1 4.2
KARCINOM MOČOVÉHO MĚCHÝŘE
EPIDEMIOLOGIE Onemocnění se popisuje spíše ve vyšších věkových kategoriích (medián věku 65 let), převážně u mužů. Zhoubné nádory močového měchýře – Incidence a mortalita v České republice (2005) ZN močového měchýře C67
incidence mortalita
MUŽI abs. na 100 000 1838 36,74 558 11,15
ŽENY abs. na 100 000 654 12,46 195 3,72
CELKEM abs. na 100 000 2492 24,31 753 7,35
ETIOLOGIE •
•
• • • •
Kouření je nejdůležitějším rizikovým faktorem, podílí se 25-60% na vzniku nádorů močového měchýře (kuřáci 2-4x větší riziko), černý tabák škodlivější než světlý. Kouření přispívá ke změnám urotelu - atypie u nekuřáků pouze u 4%, kuřáci v 50%, vyšší riziko se projeví již u kuřáků nejméně 10 cigaret denně, po přerušení kouření klesá zvýšené riziko až po 10 letech. Polycyklické aromatické aminy (2-naftylamin, 4-aminobifenyl, benzidin, benzen - při výrobě barev, zpracovávání gumy, výrobě pneumatik, v textilním průmyslu, zpracovávání ropy) – zvyšují proliferační aktivitu výstelky močového měchýře. Jednoznačný průkaz kancerogenů je komplikován dlouhou dobou latence 5-40 let od expozice a také skutečností, že osoby přicházejí do styku s více druhy chemicky příbuzných látek. Dietetické faktory – zvýšené riziko u konzumentů smaženého masa a tuků , u kofeinu, umělých sladidel a tryptofanu nebyl patogenetický vliv jednoznačně prokázán. Léky - fenacetin, cyklofosfamid – v souvislosti s uroteliálním karcinomem horních močových cest. Chronické infekce - zejména u paraplegiků, zavedený močový katetr, kameny v močovém měchýři - skvamózní ca, schistostomiáza – obě histologické formy- skvamózní , i z přechodného epitelu Genetické vlivy – až 10%, familiární výskyt v souvislosti se syndromem LYNCH II i jako samostatné jednotky s autosomálně dominantním způsobem přenosu – geneticky podmíněná větší vnímavost na některé kancerogeny, např. geneticky daný polymorfismus v aktivitě Nacetyltransferázy (pomalé a rychlé acetylátory).
HISTOLOGIE karcinom z přechodného epitelu (urotelu) spinocelulární karcinom adenokarcinom
90% 6% - 8% 2%
2
STANOVENÍ DIAGNÓZY – VYŠETŘOVACÍ METODY • • • • • • • • • • •
Anamnéza, fyzikální vyšetření, PS, Vyšetření močového sedimentu eventuálně cytologie, výplachová cytologie, DNA analýza, flowcytometrie Stratifikovaná endoresekce + random. biopsie močového měchýře (spodina, hrdlo, boční stěny) Bimanuální palpace v relaxaci při celkové anestezii (při TUR) ascendentní pyelografie či iv urografie UZ transrektální nebo intravesikální - nezpřesňují informace z TUR (nízká senzitivita, specifita) CT malé pánve MRI – dynamická s kontrastní.látkou Gd-DTPA – přesnost určení stadia 85% proti 58% u konvenční MRI a 55% u CT. UZ jater RTG plic Scintigrafie skeletu
Rozdělení do stadií (TNM klasifikace, 5.vydání) Stadium 0a Stadium 0is Stadium I Stadium II Stadium III
Stadium IV
Ta Tis T1 T2a T2b T3a T3b T4a T4b jakékoliv T
N0 N0 N0 N0 N0 N0 N0 N0 N0 N1, N2, N3
M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0
jakékoliv T
jakékoliv N
M1
3
Z terapeutického hlediska rozdělujeme CA močového měchýře na: 1. superficiální - Tis, Ta, T1 2. infiltrující - T2, T3 3. pokročilé a diseminované - T4 nebo N1-3 nebo M1 PROGNOSTICKÉ FAKTORY ZVYŠUJÍCÍ RIZIKO RECIDIVY • Grade • mnohočetný nález v době stanovení diagnózy • velikost původního tumoru • přítomnost CIS nebo dysplazie v okolním urotelu • pozitivní výsledek cytologického vyšetření moči po operaci • vaskulární a lymfatická invaze • frekvence dalších recidiv TERAPIE Superficiální tumory (Tis, Ta,T1) TUR je nejčastější konzervativní formou léčby. a. u Ta G1, G2
wait and see
b. u Ta G3, T1, Tis upřednostňuje se intravesikální aplikace BCG vakcíny, dle zvážení možná i intravesikální aplikace chemoterapie – mitomycin C, epirubicin, doxorubicin c. multiplicitní - endoresekce + intravesikální aplikace BCG vakcíny či chemoterapie radikální cystektomie (nelze-li pro rozsah provést kompletní odstranění tumoru transuretrální resekcí) Intravesikální terapie je podávána s cílem zajistit adjuvantní léčbu či eradikovat reziduální onemocnění, které nemohlo být při TUR kompletně odstraněno. Bez adjuvantní intravesikální terapie možno ponechat Ta G 1,2 – solitární a Ta G 1,2 –při nečetných rekurencích. Adjuvantní intravesikální terapie je indikována:–
high risk CIS T1 Ta G3 pozitivní postresekční cytologie
4 Schema terapie povrchových nádorů močového měchýře po provedeném TUR: Papilární nebo solidní TU: Ta, G1,2
žádná terapie či jedna dávka intravesikální chemoterapie do 24 hod od provedení TUR intravesikální chemoterapie je indikována při četných rekurencích
Ta, G3
intravesikální aplikace BCG
Jakýkoliv CIS/TIS, abnormální mukóza: intravesikální aplikace BCG po 6 týdnů, následuje 6 týdnů přestávka, po té se provádí re-TUR v týdnu 12 T1 onemocnění dle rozhodnutí o následné léčbě dělíme na tzv.: low risk onemocnění (T1, G1, G2, solitární leze) Terapie: kompletní endoskopická resekce (TUR) re-TUR v týdnu 6-12 od iniciální dg. k vyloučení invazivního onemocnění (T2) a rezidálního onemocnění potvrdí-li re-TUR invazivní onemocnění, doporučuje se radikální cystektomie je-li re-TUR negativní, doporučuje se intravezikální aplikace BCG high risk onemocnění (T1, G3, multifokální léze, vaskulární invaze, recidivy po BCG) Terapie: zahájena léčba intravesikální terapií BCG nebo možno vzhledem k vyššímu riziku zvážit přímo cystektomii
5
Sledování: Cystoskopie a cytologie močového sedimentu každé tři měsíce po dobu 2 let, pak každých 6 měsíců po dobu dalších dvou let a následně 1x ročně po dobu dvou let. IV. urografie nebo ascendentní urografie po 1 až 2 letech. Je-li při přešetření stanovena rekurence onemocnění: pozitivní cystoskopie
TUR
cytologie pozit. zobraz. metody negat. cystoskopie negat.
random biopsie
adjuvantní terapie dle T a G
negat
sledování a 3 měs.
sledování a 3 měs. nebo BCG
pozit.
odpověď: maintenance BCG možná CIS rekurence či persistence
2. cyklus BCG bez odpovědi
T1, G3 persistující onemocnění v 6 měs.
2. cyklus BCG nebo cystektomie
cystektomie nebo intravesikální CHT (MitoC či interferon alfa)
bez odpovědi cystektomie invaze do svaloviny
popis viz níže
6
Infiltrující tumory do svaloviny (II. a III. klin. st.) T2 N0
a. operace:endoresekce-malý TU, G1,2 při histologicky negativní spodině sledovat, při progresi opakované endoresekce, eventuálně radikální cystektomie. S cílem provést záchovnou operaci na močovém měchýři možno aplikovat neoadjuvantně: • chemoterapii • konkomitantní chemoradioterapii • pouze radioterapii • pouze TUR, pokud byl zachycen pouze jeden fragment infiltrované svaloviny Radikální cystektomie+lymfadenektomie (fakultativně, při peroperačním nálezu) u multiplicitního nádoru, nízce diferencovaného- G3,4. Rozsah radikální cystektomie: odstranění močového měchýře, prostaty, semenných váčků eventuálně dělohy, vaječníků, přední stěny poševní, uretry. b.kurativní radioterapie (RT): pouze při KI chirurgického zákroku vzhledem k relativní radiorezistenci a pozdním efektům (svraštělý močový měchýř, ztráta elasticity, striktura ureterů). RT může zhoršit komfort života. Před rozhodnutím o kurativní RT ještě urologické vyjádření k definitivnímu vyloučení kurativního chirurgického zákroku.
T3, T4a, N0
1. radikální cystektomie 2. parciální / totální cystektomie v klinických trialech v kombinaci s neoadjuvantní chemoterapií +/- radioterapií. Neoadjuvancí můžeme dosáhnout down stage a tím i záchovné operace. Zvláště u skupiny pacientů s T3 onemocněním byl prokázán benefit v přežití po aplikaci dvou cyklů neoadjuvantní chemoterapie M-VAC. 3. konkomitantní chemo - radioterapie, při odmítnutí cystektomie
Pooperační radioterapie nepřináší žádný benefit. Adjuvantní chemoterapie po radikální cystektomii: je indikována pouze u vysoce rizikových pacientů – s pozitivními uzlinami po provedené radikální cystektomii transmurální tumor s high grade zachycení vaskulární invaze
7
Pokročilé (T4b) a diseminované onemocnění (IV. klin. st.) Terapeutické modality: a. neoadjuvantní chemoterapie b. chemoterapie + radioterapie c. paliativní chemoterapie d. paliativní radioterapie e. salvage cystektomie Schéma léčby u T4b
negat. N
chemoterapie chemoradioterapie chirurugie
CT vyš. pozit. N >2 cm
2-3 cykly chemoterapie
biopsie uzlin+
chemoterapie CHT/RT
cystoskopie CT vyš.
bez odpovědi:
RT nebo změna CHT
odpověď:
2 cykly konsolidační CHT chirurgie či RT
8
Chemoterapeutické režimy : Kombinace M-VAC u nepředléčených pacientů s pokročilým onemocněním dosahuje až 60%-70% RR. Avšak není dosud důkazů, že by neoadjuvantní chemoterapie zlepšila přežití léčených pacientů. U stádia IV je chemoterapie samotná nebo přidaná k lokálním léčebným metodám (CHIR, RT) standardem. Totéž platí u recidivujícího onemocnění. Základní režim M-VAC zlepšuje dosažené odpovědi i přežití u léčených pacientů. Terapie je však spojena s vysokým procentem toxicity, febrilní neutropenie v 25%, mukositida G 2/3 v 50%, 3% mortalita. Proto je snaha zařadit do terapie nové aktivní látky jako gemcitabin nebo paclitaxel. Při zachovaném spektru účinnosti je výrazně snížena toxicita léčba. Paclitaxel v kombinaci s DDP dosáhl ve fázi II klinické studie až 50% RR. Gemcitabin s DDP se má srovnatelnou účinnost s M-VAC chemoterapií dle výsledků randomisované studie III. fáze. Při kontraindikaci na DDP je možná náhrada karboplatinou v kombinacích s gemcitabinem či paclitaxelem. 30 mg/m2 3 mg/m2 30 mg/m2 70 mg/m2
M-VAC:
metotrexát vinblastin doxorubicin cisplatina
CISCA:
cisplatina cyklofosfamid ADM
60 mg/m2 400 mg/m2 40 mg/m2
D 1, 15, 22 D 1, 15, 22 D2 D2 int. 28 dnů D2 D1 D1 int. 21 dnů
CMV:
cisplatina vinblastin metotrexat leukovorin
Intravesikálně: BCG
70-100 mg/m2 D2 4 mg/m2 D 1, 8 30 mg/m2 D 1, 8 15 mg, 4xD, p.o. či i.v., D 2, 9 (24 hod po podání MTX) int 21 dnů
81 mg /50 ml/týdně , celkem 6x, maintenance: 81 mg následně, 1x měsíčně, po dobu 1 roku
mitomycin C 30 - 40 mg/50 ml/týdně, 6-8x epirubicin 50 - 80 mg/50 ml/týdně, 8x doxorubicin 50 – 80 mg/50 ml/týdně, 8x, maintenance u CHT není přínosná.
9
Kombinace s novými cytostatiky: paklitataxel/cisplatina: paclitaxel 175 mg/m2 den 1 cisplatina 75 mg/m2 den 1 interval 21 dnů paklitaxel/karboplatina: paclitaxel 175 mg/m2 den 1 ve 3-hodinové infuzi karboplatina AUC 5-6 den 1 int. 21 dnů Paklitaxel nesplňuje k datu 1.2.2009 indikační kriteria VZP v této indikaci.
gemcitabin/DDP: gemcitabin 1 000 mg/m2 D 1, 8, 15 cisplatina 70 mg/m2 D 2 int. 28 dnů gemcitabin/karboplatina: gemcitabin 1000 mg/m2 D 1, 8 karboplatina AUC 5-6 za 4 hod po aplikaci gemcitabinu interval 21 dnů Příklady konkomitantních režimů: a) cisplatina +RT
100 mg/m2/den i.v. D1., 22. (5x2 Gy/týden, 40 Gy - při CR boost do 24 Gy s 3. dávkou DDP, při PR cystektomie)
b) cisplatina +RT
20mg/m2/den i.v. D1.-5. 5x2Gy/týden, 44-46 Gy - při CR boost do 65 Gy, při PR cystektomie
c) 5-FU mitomycinC +RT
25mg/m2/den i.v. kont., D1.-5., týden 1.,4.,7. 10mg/m2/den i.v. D1. 5x2 Gy/týden, 44-46 Gy - při CR boost do 65 Gy, při PR cystektomie
Sledování: V případě lokálně pokročilého onemocnění chirurgicky ošetřeného parciálně, sledování urologem na lokální recidivu cystoskopicky a moč na cytologii a 3 měsíce v prvním roce, nebo pomocí zobrazovacích metod (CT břicha pánve, rtg plic a 6 měsíců) v případě radikálního chirurgického zákroku. V případě paliativního zákroku sledování dle symptomů onemocnění. Literatura: 1. Murphy WM. Classification of urothelial neoplasms; one, two, three, around we go. Urol Oncol 2001;6:69-71 2. Herr H, Sogni PC. Does early cystectomy improve survival of patients with high-risk superficial bladder tumors? J Urol 2001;166:1296-1299. 3. Winquist E, Kirchner TS, Segal R et al. Neoadjuvant chemotherapy for transitional cell carcinoma of the bladder: a systematic review and meta-analysis. J Urol 2004;171:561-569.
10 4. Kata EJ, Herr H. The role of transurethral resection for muscle invasive bladder carcinoma (abstract). J Urol 1993;149:316A. 5. Tester W, Porter A, Heaney J et al. Neoadjuvant combined modality therapy with possible organ preservation for invasive bladder cancer. J Clin Oncol 1996;14:119-126. 6. Lorusso V, Manzione L, de Vita F et al. Gemcitabine plus cisplatin for advanced transitional cell carcinoma of the urinary tract: A Phase II multicenter trial. J Urol 2000;164:53-56. 7. von der Maase H, Hansen SW, Roberts JT et al. Gemcitabine and cisplatin versus methotrexat, vinblastin, doxorubicin, and cisplatin in advanced or metastatic bladder cancer: Results of a large, randomized, multinational, multicenter, phase III study. J Clin Oncol 2000;17:3068-3077. 8. Bassi P, Ferrante GD, Piazza N et al. Prognostic factors of outcome after radical cystectomy for bladder cancer: A retrospective study of a homogeneous patient cohort. J Urol 1999;161:1494-1497. 9. Ali-el-Dein B, el-Baz M, Aly AN, et al. Intravesical epirubicin versus doxorubicin for superficial bladder tumors (stages pTa and pT1): a randomized prospective study. J Urol (United States), Jul 1997, 158(1) p68-73; discussion 73-4 10. Shelley MD, Court JB, Kynaston H, et al. Intravesical bacillus Calmette-Guerin versus mitomycin C for Ta and T1 bladder cancer. Cochrane Database Syst Rev (England), 2003, (3) pCD003231 11. Ashish M. Kamat, MD, Donald L. Lamm, MD, West Virginia University School of Medicine, Morgantown, W. Va. Intravesical Therapy for Superficial Bladder Cancer Infect Urol 12(2):3755, 1999. 12. NCCN Practice Guidelines in Onclogy-v.1.2009 (online) Dostupný z WWW: http:/www.nccn.org
Autor aktualizace MUDr. Igor Kiss 30.3.2009
