De strijd tegen kanker

De strijd tegen kanker TOPONDERZOEK IN NEDERLAND

Een uitgave van Kennislink.nl en Lijn43

Lees en be leef dit boe k in interac vorm, down tieve load het gr a tis bij Apple https://itun : .es/nl/5cwC 5.l

Inleiding

i

IN L EID I N G

De frontlinie tegen kanker  René Bernards 

Sinds 2007 is kanker doodsoorzaak nummer één in ons land. Maar liefst een derde van alle Nederlandse sterfgevallen wordt veroorzaakt door kanker, en dat aantal wordt alleen maar groter. Wetenschappers wereldwijd zoeken manieren om kanker te bestrijden, zodat de diagnose van kanker niet langer een doodsvonnis betekent.

M

Ook in Nederlandse academische ziekenhuizen en instituten werken wetenschappers aan het onderzoek naar een geneesmiddel. Dit doen ze allemaal op hun eigen manier. Kanker is immers zo’n ingewikkelde ziekte dat er talloze punten zijn waarop de onderzoekers een tumor kunnen aanvallen.

VAN KANKER ALS EEN SCHAAKSPEL.”

Jan Molenaar 

M

In dit boek komen tien wetenschappers aan het woord die vertellen op welke manieren zij kanker willen bestrijden. Klik op de foto van de wetenschapper om naar het interview te gaan. Lees eerst het inleidend artikel over kanker: De ene kanker is de andere niet.

M

“IK ZIE DE BEHANDELING

“VOOR ZIEKE KINDEREN  

VAN DRIE À VIER JAAR IS DE PROGNOSE VAAK SLECHT.”

Geert Kops 

Jan Paul Medema 

“EEN KANKERCEL LOOPT

“ALS JE DE MOTOR ZOU

M

VOORTDUREND OVER DE RAND VAN DE AFGROND.”

ii

KUNNEN OPBLAZEN,   ZOU JE HET PROBLEEM ECHT OPLOSSEN.”

IN L EID I N G

M M M

Jacqueline Jacobs 

Karin de Visser 

“HOUDEN WE HET  

“MET NIEUWE MEDICIJNEN

M

GENOOM STABIEL, DAN KUNNEN WE KANKER REMMEN OF VOORKOMEN.”

PAKKEN WE ZOWEL DE KANKERCEL AAN ALS ZIJN OMGEVING.”

Carl Figdor 

Bé Wieringa 

“HOE LUKT HET DIE

“WE WILLEN PRECIES  

M

VERDRAAIDE TUMOR   SOMS TOCH WEER OM HET IMMUUNSYSTEEM TE OMZEILEN.”

WETEN WAARIN EEN KANKERCEL VERSCHILT   VAN EEN GEZONDE CEL.”

Liesbeth de Vries 

Zsolt Sebestyen 

“WAT GEBEURT ER IN  

“JE HAALT IEMANDS EIGEN

M

ONS LICHAAM ALS WE DE GROEI VAN BLOEDVATEN NAAR DE TUMOR REMMEN MET MEDICIJNEN?” iii

AFWEERCELLEN UIT ZIJN LICHAAM, HERACTIVEERT ZE EN GEEFT ZE TERUG. DAT IS DE ULTIEME THERAPIE.”

Kenmerken van kanker

iv

KENMERKEN VAN KANKER

In dit boek staan de wetenschappers centraal. Maar zij zijn

namelijk tien karakteristieke kenmerken die de tumor laten

niet zomaar geselecteerd. Elk van hen doet onderzoek naar

overleven. Raak de onderstaande afbeelding aan voor meer

een ander kenmerk van kanker. Elke vorm van kanker vertoont

informatie over de kenmerken van kanker.

v

De ene kanker is de andere niet

vi

DE E N E KA N K E R I S D E A N D ERE NI ET

Ieder jaar krijgen ruim 100.000 Nederlanders de

In ons lichaam liggen tientallen organen. Grote systemen,

diagnose kanker. De vooruitzichten en behandelingen

zoals de bloedvaten en de huid horen daarbij. Maar ook het hart, de lever, de maag en ondersteunende structuren zoals

verschillen per persoon. Kanker is dan ook niet één

de bijnier. Elk orgaan is opgebouwd uit verschillende lagen

ziekte, maar een verzamelnaam voor meer dan

met ieder hun eigen, specifieke celtypen. Kanker kan ontstaan

honderd verschillende ziekten. Ook voor het onderzoek

uit bijna elke cel in het lichaam. Niet verwonderlijk dus, dat er

aan kanker is het van belang om te weten dat niet alle

zoveel verschillende soorten kanker zijn.

tumoren zich hetzelfde gedragen. Wetenschappers

Afbeelding 2 Het voorkomen van kanker bij mannen (links) en vrouwen (rechts), geordend op orgaan waarin de tumor is ontstaan.

proberen zich te richten op kenmerken die wel bij veel tumorcellen hetzelfde zijn, de zogenoemde hallmarks. Afbeelding 1 Tien hallmarks van kanker: kenmerken bij veel tumorcellen hetzelfde zijn.

vii


Goedaardig gezwel 

Huid en slijmvliezen 

Wanneer noemen we een ziekte kanker? Er zijn drie

Omdat er zoveel verschillende soorten kanker zijn, is het

belangrijke kenmerken waaraan elke vorm van kanker voldoet

handig de ziekten te ordenen. Dat kan op verschillende

en waar de hallmarks onder te scharen zijn. Er zijn cellen die

manieren. Veel mensen ordenen kanker op basis van het

zich onbeheerst vermenigvuldigen, bijvoorbeeld door

orgaan waarin het is ontstaan. De categorieën die je dan krijgt,

aanhoudend groeisignalen te produceren of door celdood te

zijn onder andere huidkanker, darmkanker, borstkanker,

weerstaan. De cellen verplaatsen zich naar omliggend

longkanker en hersentumoren. Die indeling is prettig, omdat

weefsel, bijvoorbeeld door de aanmaak van nieuwe

hij begrijpelijk is en iedereen zich er iets bij kan voorstellen.

bloedvaten, en richten daar schade aan. En de cellen zijn in

Maar voor onderzoek en behandeling is deze ordening

staat om via het bloed of de lymfe uit te zaaien naar andere

onvoldoende.

plaatsen in het lichaam, bijvoorbeeld door vernietiging door het afweersysteem te ontwijken (wat niet wil zeggen dat dit ook altijd gebeurt). Een lokale tumor die maar langzaam groeit en zich verder niet verspreidt, noemen we officieel dus geen kanker. Dit noemen we een goedaardig (of benigne) gezwel. Zo’n gezwel kan meestal zonder problemen verwijderd worden, maar is soms ook gevaarlijk. Als de tumor zo groot wordt dat het belangrijke organen zoals de hersenen, het hart of de longen gaat verdrukken, kan het zelfs dodelijk zijn.

viii


Door kanker te ordenen op basis van het soort cel van waaruit

carcinomen. Waarschijnlijk heeft dat te maken met het feit dat

de ziekte is ontstaan, wordt meer duidelijk over het gedrag

de huid en de slijmvliezen in contact staan met de

van de tumor. Binnen deze ordening zijn er een aantal

buitenwereld. De cellen in deze weefsels raken dus makkelijk

belangrijke categorieën. De eerste, en meeste voorkomende

beschadigd door omgevingsinvloeden zoals UV-straling of

vorm, is het carcinoom. Carcinoom is een kanker die zich

tabaksrook.

ontwikkeld vanuit epitheelcellen, cellen die dienen als Afbeelding 3 De huid en slijmvliezen staan in contact met de buitenwereld en raken dus makkelijk beschadigd, bijvoorbeeld door de schadelijke stoffen uit tabaksrook. Vandaar dat carcinomen veel vaker voorkomen dan andere vormen van kanker.

afdekking van weefsel. Je vindt epitheelcellen bijvoorbeeld in de huid, maar ook in de slijmvliezen van je darmen, maag en longen. Bekende carcinomen zijn het basaalcelcarcinoom (een vorm van huidkanker)en het plaveiselcelcarcinoom (een vorm van longkanker). Een belangrijke subgroep van het carcinoom is het adenocarcinoom. Dat is een vorm van kanker die zijn oorsprong heeft in klierweefsel. In organen waarin veel klieren liggen, zoals de darm of de borst, is adenocarcinoom bijna altijd de oorzaak van kanker.

Door het hele lichaam  Naast het carcinoom onderscheiden wetenschappers het sarcoom. Deze vorm van kanker ontwikkelt zich vanuit het

Een laatste groep ‘vaste’ tumoren zijn de blastomen. Een

steunweefsel zoals bot, kraakbeen, vet, spieren of

blastoom is een vorm van kanker die ontstaat in

bloedvaten. Sarcomen komen veel minder vaak voor dan

voorlopercellen, onrijpe cellen waaruit zich nog andere cellen

ix


kunnen vormen. Bekende blastomen zijn het neuroblastoom

gezonde cellen. Op die manier wordt het mogelijk om een

(dat ontstaat vanuit zenuwweefsel), het nefroblastoom (dat

gradatie op een tumor te plakken.

ontstaat vanuit niercellen) en het glioblastoom (dat ontstaat

Het minst gevaarlijk zijn kankercellen van graad I. Die zijn

vanuit ondersteunende cellen in de hersenen).

meestal goed gedifferentieerd, wat betekent dat ze er bijna

Leukemie en lymfomen vormen een bijzondere groep kankers.

hetzelfde uit zien als gezonde cellen. Bij graad II zijn de

Een belangrijk kenmerk van deze groep is dat de kanker

kankercellen enigszins gedifferentieerd. Deze tumoren zijn

ontstaat vanuit witte bloedcellen, belangrijke cellen van het

vaak laaggraads; ze groeien niet zo snel en de kans dat ze

afweersysteem. Bij leukemie gebeurt dat in het beenmerg en

uitzaaien naar andere delen van het lichaam is niet heel groot.

komen grote groepen afwijkende bloedcellen direct terecht in

Kankercellen van graad III zijn slecht gedifferentieerd en zien

de bloedbaan. Bij lymfoom gaan witte bloedcellen

er abnormaal uit. Bij graad IV zijn de kankercellen

(lymfocyten) in de lymfeklieren, lymfevaten en milt zich

ongedifferentieerd. Soms gaat dit zo ver dat nog nauwelijks is

ongeremd delen. Zowel de bloedvaten als het lymfesysteem

te zien van welk type een cel oorspronkelijk is geweest.

lopen door het hele lichaam. Leukemie en lymfomen kunnen

Tumoren van graad III en IV zijn hooggraads; ze groeien snel

zich dus eenvoudig door het lichaam verspreiden, zonder

en zullen ook makkelijker uitzaaien naar andere delen van het

door het lamgelegde afweersysteem onderschept te worden.

lichaam dan laaggraadse tumoren.

Laaggraads of hooggraads 

Herkomst van een tumor 

Wetenschappers maken nog meer onderscheid tussen

Zowel de oorsprong als de gradatie van een tumor zijn van

verschillende tumorcellen. Zo is het stadium waarin een cel

belang voor de aanpak van kanker. Beide vertellen iets over

zich bevindt van belang. Onder de microscoop kan een arts of

het gedrag van de tumor. Stel, een arts vind kankercellen van

onderzoeker kankercellen in detail bekijken en vergelijken met

graad III in de longen. Dan kan er sprake zijn van longkanker, maar een uitgezaaide vorm van botkanker is ook een x


mogelijkheid. Vanuit onderzoek weten we dat botkanker bij voorkeur uitzaait naar de longen of naar andere botten. Waarom dat zo is, is nog niet duidelijk. Door te kijken naar de oorsprong van de cellen (botcellen zien er immers anders uit dan longcellen) kan de herkomst van de tumor worden achterhaald en kan daar de behandeling op worden ingezet. Ook voor onderzoek is het van belang om te weten met welke vorm van kanker je te maken hebt. Neem de vorming van nieuwe bloedvaten. Niet iedere tumor doet dat even sterk. Tumoren in de nieren zijn berucht, die maken vaak veel bloedvaten. Leukemie en lymfomen zitten al in de circulatie en hebben dus helemaal geen belang bij het aanmaken van nieuwe bloedvaten. Bij de zoektocht naar een nieuw medicijn tegen bloedvatvorming kan een onderzoeker zich dus beter richten op een niercarcinoom dan op een lymfoom. De hallmarks vormen goede aanknopingspunten in de strijd tegen kanker. Maar we moeten niet verwachten dat een behandeling, die bijvoorbeeld gericht is op het onderdrukken van groeisignalen, elke vorm van kanker zal kunnen aanpakken. Daarvoor zijn de ziekten toch te verschillend.

xi

KENMERK VAN KANKER 1 G E E RT KO P S , H O O G L E R A A R M O L E C U L A I R E T U M O R B I O L O G I E , U M C U T R E C H T

Kankercellen over de rand van de afgrond Cellen delen, waardoor mutaties kunnen optreden die tot kanker leiden. Het lichaam moet zo’n cel preventief vernietigen, maar een kankercel ontsnapt hieraan. Celbioloog Geert Kops onderzoekt wat er fout gaat en hoopt een therapie te vinden die kankercellen over de rand van de afgrond kan duwen.

12

HOO FD STU K 1 . K A N K E R C E LLE N OVER DE RA ND VAN DE AF GROND

Tijdens de celdeling worden alle chromosomen van de

Tenminste, dat gebeurt bij gezonde cellen. Kankercellen

moedercel eerst gekopieerd en vervolgens verdeeld over

trekken zich van een verkeerde chromosoomsplitsing niks aan

twee dochtercellen. Trekdraden (microtubuli) trekken de

en gaan gewoon door met delen. Op de volgende pagina

kopieën uit elkaar waardoor iedere cel netjes één kopie van

wordt dit verschil uitgelegd met microscoopfoto’s van delende

elk chromosoom krijgt. Als er tijdens de voorbereidingen voor

cellen. Geert Kops onderzoekt deze chromosoomsplitsing,

deze chromosoomsplitsing iets fout gaat, treden er

zowel in gezonde cellen als in kankercellen.

correctiemechanismen in werking en wordt de celdeling stopgezet. Hoe kan het dat een kankercel zich niets aantrekt van een verkeerde chromosoomsplitsing? 

Animatie 1.1 Celdeling: het delen van een cel (mitose) verloopt in meerdere fasen. Hierbij splitst het genetisch materiaal zich in tweeën en verdeelt zich over de twee dochtercellen. Bron: Bioplek

“Voor kankercellen is het een voordeel om tijdens de celdeling foutjes te maken. Dat stelt ze namelijk in staat om snel het genoom te shuffelen en daardoor kunnen ze gemakkelijk nieuwe eigenschappen oppikken. Je kunt kanker zien als evolutie op een korte tijdschaal.” “Stel: bij een eerste chemokuur gaan de meeste kankercellen dood, maar enkele hebben het juiste geshuffelde genoom waardoor zij niet gevoelig blijken te zijn voor de therapie. Deze cellen overleven en geven de resistentie door aan hun nakomelingen. Daardoor kan, soms jaren later, de kanker weer terugkeren. In agressievere vorm.”

13

H OOF D STU K 1 . K A N K E R C E LLEN OVER DE RAND VAN DE AF GRON D

Verschil tussen celdeling in gezonde cellen en kankercellen  In de celdeling kan wel eens iets fout gaan. Hieronder zie je het verschil tussen een gezonde cel (links) en een kankercel (rechts). Let in de tweede afbeelding goed op wat er met de chromosomen gebeurt. Bron: Geert Kops Galerij 1.1 Mitose in een gezonde cel

Galerij 1.2 Mitose in een kankercel

Mitose is op te delen in vier fasen: profase, metafase, anafase en telofase. Hier zie je de profase, waarin de chromosomen (grijs) spiraliseren en zichtbaar worden onder de microscoop.

In de profase van deze mitose is er nog niets bijzonders te zien. De chromosomen (grijs) spiraliseren en er vormen trekdraden (groen).

14


Gezonde cellen gaan dood als ze foutjes maken. Waarom

“In dat geval is er sprake van eiwit toxiciteit. Er ontstaat een

geldt dat voor kankercellen niet? 

stressreactie waardoor een gezonde cel in een soort coma

“Op de chromosomen liggen genen die coderen voor

raakt of zelfs doodgaat. Bij kankercellen blijft deze

eiwitten. Eiwitten werken vaak met elkaar samen in

stressreactie uit. Dat heeft te maken met mutaties in

complexen. Als één van de eiwitten uit zo’n complex in

bijvoorbeeld het gen p53. P53 speelt een belangrijke rol bij

overvloed wordt geproduceerd, vindt het geen

allerlei stressreacties en als dat systeem niet goed werkt,

bindingspartner en gaat het rondzweven in de cel. Die

worden foutjes in de chromosoomsplitsing makkelijker

rondzwevende eiwitten worden wel opgeruimd, maar dat is

getolereerd.”

hard werken voor de cel waardoor hij langzamer groeit en minder gezond is.” En hoe kun je daar in een therapie gebruik van maken? 

Video 1.1 Apoptose: wanneer een gezonde cel ziek wordt, krijgt deze van het lichaam een signaal om gecontroleerd dood te gaan. Dit proces heet apoptose. Kankercellen weten dit signaal te omzeilen. Bron: CancerQuest

“Voor een therapie tegen kanker kun je twee kanten op denken. Je zou de fouten kunnen repareren en ervoor zorgen dat de chromosoomsplitsing van kankercellen weer goed gaat. Maar dat corrigeren is waarschijnlijk erg ingewikkeld. Daarom willen wij dit anders aanpakken. Kankercellen maken foutjes waar ze voordeel bij hebben, maar zorgen wel dat ze niet zoveel fouten maken dat ze er aan onderdoor gaan. Anders gezegd, een kankercel loopt eigenlijk voortdurend op de rand van de afgrond.”

15


Dus is het ook mogelijk zo’n cel over de rand van de afgrond

Animatie 1.2 Celcyclus: een actieve cel gaat elke 24 uur door de celcyclus. Deze eindigt met de mitose, waarin de cel zich deelt. Tijdens de celcyclus controleren verschillende eiwitten of de cel nog wel gezond is. Zo niet, dan wordt de cyclus gestopt en zal de cel niet delen. Bron: Bioplek

te duwen?  “Dat zijn we nu aan het onderzoeken. Op bijna elk chromosoom liggen wel genen die van groot belang zijn, bijvoorbeeld voor de aanmaak van bouwstenen of voor de energieproductie. Die genen heeft een kankercel ook nodig. Ons idee is om ervoor te zorgen dat kankercellen tijdens de celdeling een hele hoop fouten gaan maken, waardoor ze doodgaan. We weten nu min of meer welke eiwitten een rol spelen bij het controleren van de celdeling. In samenwerking met het NKI (Nederlands Kanker Instituut, red.) ontwikkelen en testen we remmers voor deze eiwitten.”

Maar is zo’n behandeling niet gevaarlijk voor gezonde cellen?  “We denken van niet, omdat gezonde cellen beschikken over intacte controlemechanismen. Zij kunnen de gemaakte fouten dus herstellen en er op die manier goed mee omgaan.”

16


Hoe lang duurt het nog voordat er een therapie beschikbaar

Video 1.2 Interview: bekijk hier een interview met Geert Kops over zijn onderzoek naar fouten in de cel tijdens de chromosoomsplitsing. Bron: CancerGenomiCs.nl

is?  “Dat is heel lastig te zeggen. We hopen dat het onderzoek dat we nu doen leidt tot klinische tests bij mensen, maar we weten ook dat een heleboel ideeën die in het laboratorium goed leken te werken uiteindelijk toch afvallen op de lange weg naar een therapie voor mensen. En zelfs als het tot klinische tests komt, kan het nog makkelijk vijf jaar duren voordat patiënten er echt iets aan zouden kunnen hebben.” “Er komt steeds meer aandacht voor therapie-op-maat, iets wat de overlevingskansen van kankerpatiënten aanzienlijk zou kunnen verbeteren. Daarom wordt er op dit moment veel geld uitgegeven om te onderzoeken of het mogelijk is van elke afzonderlijke tumor de genetische afwijkingen te bepalen. Eén van de projecten, waar ik zelf ook aan meewerk, is cancergenomicsNL.” “Met behulp van cellen uit het biopt van een patiënt kun je in het laboratorium minitumoren laten groeien. Die kun je vervolgens genetisch onderzoeken of er therapieën op testen. Op dit moment zitten we nog in de testfase, maar we willen uiteindelijk naar een systeem waarbij we binnen een paar weken een minitumor van een patiënt hebben groeien en dan kunnen bepalen welke behandeling goed zal aanslaan.” 17

KENMERK VAN KANKER 2 RENÉ BE RN A R D S , H O O G L E R A AR M OL E C U L AI R E C AR CINO GENESE, NKI

Schaakspel   met de dood Kankercellen kunnen zich voortdurend blijven delen. Zo groeien ze uit tot een tumor. Medicijnen kunnen deze groei remmen. Welke medicijnen dat zijn, verschilt per persoon. Hoogleraar René Bernards zoekt naar de manier om het juiste medicijn bij de juiste persoon te krijgen.

18

HOO FD STU K 2 . S C H A A K S P E L ME T DE DO O D

Waarom gaan medicijnen die individueel afgestemd zijn het

Interactief 2.1 Signaleringsroute: groeisignalen komen eerst op het celmembraan terecht. Van daar volgen ze een signaleringsroute via verschillende eiwitten door de cel heen. In een kankercel zijn deze eiwitten gemuteerd, waardoor het groeisignaal altijd aan staat.

verschil maken?  “Iedere tumor is uniek en daarom moeten we de behandeling anders aanpakken. Medicijnen die, in tegenstelling tot chemotherapie, doelgericht de werking van één eiwit blokkeren dat ten gevolge van een mutatie te veel of verkeerd wordt gemaakt, werken goed. Maar resistentie treedt vaak

EGFR

snel op. Dat komt omdat iedere kankercel een trucje achter de hand heeft dat hij gebruikt als hij tegengewerkt wordt. Simpel uitgelegd: Ik woon in Abcoude en kan naar mijn werk de A10 of de A9 nemen. Als de A9 vaststaat, neem ik de A10 en omgekeerd. Als ze beide vol staan kom ik niet op mijn werk.

KRAS

Zo werkt het ook in de tumor. Door doelgerichte medicijnen te RAF

combineren leg je beide opties van de tumor plat.”

Hoe vinden jullie de alternatieve optie van de tumor?  “In een cel zorgen signaleringsroutes ervoor dat cellen zich aanpassen aan hun omgeving. Zo’n route kun je zien als een

“Alle signaleringsroutes worden aangestuurd door

kettingreactie: in reactie op zijn omgeving verandert een eiwit

zogenoemde eiwitkinases. Dat zijn enzymen die

op de rand van de cel, deze verandering beïnvloedt een

fosfaatgroepen aan kunnen brengen op andere eiwitten. In

tweede eiwit, dat op zijn beurt een derde aanpast, enzovoort.

totaal zijn er 518 kinases. Bij kanker zijn de genen die voor

In kanker zijn die signaleringsroutes verstoord. Hierdoor gaan

deze eiwitkinases coderen vaak gemuteerd. De doelgerichte

de cellen ongecontroleerd snel delen.” 19


therapieën richten zich daarom tegen deze kinases. Met een

medicijn. Ter vergelijking: Als je niet zou weten dat de A10 een

techniek die we RNA-interferentie noemen, inactiveren we de

goed alternatief is voor de A9, blokkeer je één voor één de

kinases één voor één in de aanwezigheid van een doelgericht

overige 517 Nederlandse wegen in combinatie met de A9 om te kijken wanneer de auto niet meer op zijn bestemming

Galerij 2.1 Ontsnappingsroutes: wanneer een medicijn een kapotte signaleringsroute in een kankercel lam legt, probeert deze een alternatieve route te vinden. Er zijn verschillende van dit soort routes die de cel het signaal geven om te blijven delen.

aankomt.” “Als je dan de ontsnappingsroute weet, moet je op zoek naar een passend medicijn dat je combineert met het bestaande middel. Zo beschreven we in 2012 in het wetenschappelijk tijdschrift Nature hoe darmtumoren met een bepaalde mutatie niet op de bijbehorende remmer reageerden, terwijl Video 2.1 RNA-interferentie: met deze techniek onderzoeken wetenschappers welke eiwitten van de signaleringsroutes in de cel kapot zijn. In dit filmpje zie je hoe RNA ervoor zorgt dat mogelijk kapotte eiwitten niet meer worden aangemaakt. Bron: Nature Video

Als de RAS-RAF-MEK-ERK signaleringsroute wordt afgesloten met medicijnen, zoekt de tumorcel een alternatieve route op.

20


maak een zet doordat ik een route afsnijd, de kankercel doet

Afbeelding 2.1 De effecten van een tumorremmer

een tegenzet door zijn alternatieve route te activeren. Wij zien dat en onze volgende zet blokkeert zijn alternatieve route. De kankercel zoekt dan een parallelle route, want ook tegen combinatietherapie zal resistentie ontstaan. Als we straks dankzij het onderzoek met RNA-interferentie van alle mutaties de bijbehorende tegenzet weten, kunnen we de ontsnappingsroutes op voorhand afsluiten. Hierdoor nemen de ziekteverschijnselen voor langere tijd af en wordt kanker chronisch. Het is niet alleen theorie: bijna alle

Een patient met tumoren in zijn lijf ontving Vemurafenib, dat het gemuteerde RAF eiwit remt. 15 weken later verdwenen de tumoren. Helaas vond de tumorcel een alternatieve route, waardoor het de remmer kon omzeilen en de tumoren terug konden keren.

ontsnappingsroutes die we in het lab vinden hebben kankercellen ook bedacht en gebruikt bij patiënten.”

huidtumoren met precies dezelfde mutatie dat wel doen. De

Bedacht? 

darmtumor bleek een ontsnappingsroute te hebben, die

“Ja, kankercellen zijn slimme donders waar wij veel van

huidtumoren (nog) niet gebruiken. Gelukkig is er voor die

kunnen leren. Het sequencen van het DNA van tumoren van

ontsnappingsroute ook al een remmer. De combinatie van die

mensen vind ik daarom een van de leukste dingen om te

twee remmers werkte fantastisch. Acht maanden later

doen. Gelukkig weten steeds meer mensen dat. Laatst kreeg

behandelden we de eerste patiënten. Vier maanden daarna

ik een telefoontje van een chirurg die een patiënt had die

was bij een van de patiënten de tumor al kleiner geworden.”

resistent was geworden op een experimenteel middel: of ik

Hoe blijven jullie de kanker een stap voor? 

materiaal wilde hebben. Om 9 uur stond hier een taxi met een

“Ik zie de behandeling van kanker als een soort schaakspel. Ik

liter bloederig longvocht voor de deur. Dat is toch schitterend?

21


Nu kan ik uitzoeken hoe de tumor aan die therapie kon ontsnappen.” Galerij 2.2 Bridge PCR: met deze techniek kunnen onderzoekers in één keer het hele DNA van een tumorcel in kaart brengen. Hoe dat werkt, zie je in deze slideshow. 

DNA sequencing wordt veel gebruikt om het DNA van een tumorcel in kaart te brengen. Met behulp van zulke plaatjes zoeken wetenschappers uit waar in het DNA de mutaties zitten die zorgen dat een gewone cel verandert in een tumorcel.

22

KENMERK VAN KANKER 3 JA N M O L EN A A R , O N D E RZ OE K E R B I J H E T AM C I N A MST ER DA M

Een nieuwe behandeling tegen kinderkanker In het AMC Amsterdam doet kinderarts Jan Molenaar onderzoek aan neuroblastoom, een zeldzame maar zeer agressieve kindertumor. Met behulp van medicijnen probeert hij de ontregelde genen in de tumorcellen te remmen. Dit doet hij onder andere door de ongeremde celgroei van de tumor een halt toe te roepen. Drie van die medicijnen zijn inmiddels klaar voor een test in de kliniek.

23

HOO FD STU K 3 . E EN N I E U WE B EHA NDELIN G TEGEN K INDERK AN KER

Neuroblastoom is een solide tumor die ontstaat vanuit het

Interactief 3.1 Neuroblastoom in het lichaam.   Bron: medischwebboek.nl

sympathische zenuwstelsel. Dit is het zenuwstelsel dat naast de wervelkolom ligt. Jaarlijks krijgen ongeveer dertig kinderen in Nederland de diagnose neuroblastoom. Daarmee

Andere locaties

is het een zeldzame maar kwaadaardige vorm van kanker. Zeventig procent van de patiënten geneest niet en sterft aan de gevolgen van neuroblastoom of aan de bijwerkingen van

Meest voorkomende locaties

de zware behandeling die wordt ingezet om de tumor te bestrijden. Afbeelding 3.1 Neuroblastoomcellen: De cellen van een neuroblastoom zijn onder de microscoop te herkennen aan hun vorm. Ze rangschikken zich in een typische rosetvorm, zoals hier duidelijk is te zien. Bron: Kennislink

1

2

Hoe worden kinderen met neuroblastoom op dit moment behandeld?  “Er zijn eigenlijk twee verschillende soorten neuroblastoom. Bij hele jonge kinderen, vaak jonger dan een jaar, kunnen hele grote tumoren voorkomen die ook uitzaaien, bijvoorbeeld naar de huid. Gek genoeg verdwijnen deze tumoren vaak voor 24


een groot gedeelte vanzelf en hoeven we deze kinderen dus

U bent op zoek naar een nieuwe behandeling tegen

niet te behandelen.”

neuroblastoom. Wat onderzoekt u daar dan aan?  “Kanker ontstaat doordat bepaalde regelgenen in de cel

“Daarnaast komt de ziekte voor bij kinderen van drie à vier

veranderen. De cel krijgt daardoor het signaal om heel snel te

jaar. Voor die patiënten is de prognose vaak slecht. Zij krijgen

gaan delen.”

een enorm zware behandeling. De eerste stap is het toedienen van een radioactief geladen neurotransmitter. De

“Wij hebben van honderd neuroblastoomtumoren het

tumorcellen nemen deze neurotransmitter op met als gevolg

complete DNA in kaart gebracht. Een hele klus, want het DNA

dat ze van binnenuit worden bestraald. Daarna volgen zes

van een losse cel bestaat uit ongeveer drie miljard

kuren met een hoge dosis chemotherapie. Wat er na deze

basenparen. We hebben het DNA van de tumorcellen

behandelingen nog over is van de tumor, wordt chirurgisch

vervolgens vergeleken met het DNA van gezonde cellen van

weggehaald en dan volgt nog eens een hele hoge dosis

de patiënten. Zo hebben we ontdekt welke afwijkingen er

chemotherapie.”

precies betrokken zijn bij het ontstaan van neuroblastoom. De ontregelde genen die we hebben gevonden willen we nu proberen te remmen met medicijnen.”

Wat zijn de nadelen van deze behandeling?  “Chemotherapie is gif. Het maakt groeiende cellen - en dus kankercellen - dood, maar werkt absoluut niet specifiek. Ook

Welke genen zijn er ontregeld bij neuroblastoom? 

allerlei andere cellen, zoals bijvoorbeeld de witte bloedcellen,

“Er zijn tien genen of genroutes waarvan wij denken dat ze

gaan kapot. Daarom krijgen de kinderen na de

belangrijk zijn en waar we nu medicijnen tegen proberen te

chemotherapiebehandelingen een stamceltransplantatie om

ontwikkelen. Met drie genen zijn we inmiddels zo ver dat we

de cellen die verloren zijn gegaan weer enigszins aan te

een medicijn hebben wat we kunnen gaan testen in de kliniek.

vullen. Een tweede nadeel van de huidige behandeling is dat

Dit zijn de genen CDK2, Survivin en BCL2.”

kankercellen makkelijk resistent kunnen worden.” 25


voorkomen van celdood. Normaal gesproken maakt een cel

Galerij 3.1 Medicijnontwikkeling. Wanneer er een nieuwe chemische stof is gevonden om medicijnen van te maken, begint de ontwikkelingsfase om het geneesmiddel op de markt te krijgen. Die ontwikkeling kan soms wel tien jaar duren. 

die ongeremd gaat delen zichzelf van kant, maar bij een kankercel gebeurt dat niet. Daar zorgen deze genen voor.”

Hoe heeft u medicijnen tegen de ontregelde genen gevonden?  “Neuroblastoom komt natuurlijk maar weinig voor en daarom is het voor de farmaceutische industrie minder interessant om hier specifiek medicijnen tegen te ontwikkelen. Gelukkig is de aanpak van ontregelde genen een ontwikkeling die in het hele kankerveld zichtbaar is. Daardoor konden we landjepik spelen bij kanker bij volwassen, waar wel veel specifieke medicijnen ontwikkeld worden. Omdat het bij kanker toch vaak gaat om dezelfde soort regelgenen konden we deze medicijnen ook testen op neuroblastoom.” “Daarnaast proberen we nu ook zelf medicijnen te ontwikkelen Preklinische fase. Er is een nieuwe chemische stof ontdekt die kan dienen als basis voor een medicijn. Deze stof wordt in het laboratorium aangepast en verfijnd tot een geneesmiddel dat getest kan worden. Bron: World Bank.

tegen specifieke neuroblastoomgenen. Daarvoor werken we samen met een laboratorium in Engeland waar een bibliotheek te vinden is met 200.000 chemische stofjes. We creëren tumorcellen waarin één van de neuroblastoomgenen kapot is en kijken vervolgens welk chemisch stofje daar het beste

“CDK2 speelt een belangrijke rol bij het ontwijken van

tegen werkt.”

groeionderdrukkers, dat zijn signalen dat de cel niet verder meer mag delen. Survivin en BCL2 zijn betrokken bij het 26

KENMERK VAN KANKER 4 JA N PAU L M ED E M A , H O OG L E R A AR E X P E R I M E N T E LE O NCO LO GIE EN R A DIO BIO LO GIE BIJ H ET A MC IN A MST ER DA M

Suïcidale cellen Jan Paul Medema probeert in het AMC Amsterdam kankercellen tot zelfmoord te drijven. Gezonde cellen gaan vanzelf dood als ze ziek worden, maar kankercellen weten deze geprogrammeerde celdood te omzeilen. Deze aanpak ‘van binnenuit’ kan wel eens effectiever blijken dan de reguliere ‘celmoord’ met chemo- of radiotherapie. Maar hoe zet je de natuur weer op het rechte spoor?

27

HOO FD STU K 4 . S U Ï C I DA LE C ELLE N

“De meeste gangbare therapieën tegen kanker zijn te

allerlei belangrijke eiwitten kennen we de structuur en weten

vergelijken met het tegenhouden van een auto die plankgas

we welke functie ze vervullen. Op hoofdlijnen begrijpen we

probeert door te rijden”, zegt Jan Paul Medema. “Het werkt

goed hoe het allemaal samenhangt en welke reactiestappen

wel, maar is uiteindelijk niet erg efficiënt. Als je de motor zou

een rol spelen bij celdood. Maar om kanker gericht te

kunnen opblazen, dan zou je het probleem echt oplossen.”

behandelen moet je de details kennen. Je moet precies weten

Voor Medema is ingrijpen in celdood-mechanismen daarom

hoe kankercellen moleculair gezien functioneren en van

één van de meest kansrijke onderzoeksonderwerpen in de

normale cellen verschillen. Onderzoekers proberen

kankerbestrijding. “Het biedt - in principe - de mogelijkheid

voortdurend om de nieuw verkregen kennis snel te vertalen

om de tumor tot de laatste cel te vernietigen”.

naar nieuwe medicijnen.”

Experimenteel oncoloog Medema was één van de eerste Video 4.1 Apoptose: wanneer een gezonde cel ziek wordt, krijgt deze van het lichaam een signaal om gecontroleerd dood te gaan. Dit proces heet apoptose. Kankercellen weten dit signaal te omzeilen. Bron: CancerQuest

Nederlandse onderzoekers die de apoptose in relatie tot kanker onder de loep nam. Inmiddels is de aandacht voor celdood in het Nederlandse kankeronderzoek flink gegroeid. Medema probeert vooral zicht te krijgen op de cellulaire mechanismen van apoptose. Zijn aandacht gaat daarbij uit naar bepaalde vormen van darmkanker en de rol van zogenaamde kankerstamcellen.

Twee routes  De sleutel tot het begrip van apoptose ligt in de ‘moleculaire machinerie’. Daar is nog een wereld te winnen. Medema: “Van

28


afspeelt. Het is de reactie van de cel op toenemende

Galerij 4.1 Het verschil tussen twee vormen van celdood, necrose en apoptose. Bron: Kennislink 

‘celstress’ - de verstoring van de chemische evenwichten in de cel. Dit hangt nauw samen met andere vormen van kankertherapie: bestraling en chemotherapie zorgen immers voor een fors verhoogd stressniveau in de kankercellen. De sleutel voor deze apoptose ligt in de mitochondriën, de energiecentrales van de cel. Inmiddels is vast komen te staan dat daar een hele familie van eiwitten bij betrokken is: de Bcl-2-eiwitten. Onderzoekers zoomen steeds verder in op de

Necrose. Deze vorm van celdood kan het gevolg zijn van een acuut zuurstoftekort of zware vergiftiging. Meestal gaan cellen dan massaal ten gronde, wat ter plaatse resulteert in een flinke ontstekingsreactie.

sleutelrol die ze spelen. Bcl-2-eiwitten lijken als een soort sluiswachters te fungeren. Medema: “Het ziet er naar uit dat sommige Bcl-2-eiwitten gaten maken in het membraan van de mitochondriën.

Er zijn twee belangrijke ‘apoptoseroutes’ die

Verwante eiwitten houden dat juist tegen. En dan heb je nog

aanknopingspunten bieden voor de ontwikkeling van

een derde tak van de eiwitfamilie, waarvan de leden als

geneesmiddelen. De eerste is de van buitenaf opgelegde

stressherkenners fungeren.”

apoptose, geïnduceerd door signaalstoffen van het

Het Bcl-2-familiebedrijf reguleert zo onder andere de

immuunsysteem. Dit verloopt via zogenaamde death

uitstroom van cytochroom C uit de mitochondriën. Dat is een

receptors aan de buitenzijde van de cel. Deze receptoren

klein eiwit dat binnen de mitochondriën een sleutelrol speelt in

zetten de cellulaire apoptoseprocessen in gang.

de energiehuishouding. Maar daarbuiten, in het cytoplasma

Medema’s interesse ligt nu vooral bij het tweede

van de cel, zet het een cascade van reacties in gang die

apoptosemechanisme, dat zich volledig binnen de cel

resulteert in celdood. 29


“Het werkingsmechanisme van de Bcl-2-eiwitten biedt

kankercellen massaal het loodje leggen. Wij onderzoeken nu

aanknopingspunten voor geneesmiddelen”, vertelt Medema.

zelf of dit ook werkt bij darmkanker die ook een grote

“Er is al een bijzonder effectief middel ontwikkeld om

apoptose-resistentie kent. De hoop is dat we die weerstand

chronische lymfoïde leukemie te behandelen. Dit zet de Bcl-2-

met ditzelfde middel kunnen breken en zo de kanker kunnen

eiwitten aan tot het vormen van de gaten, waarna de

bestrijden.”

Galerij 4.2 Apoptose kan op twee manieren verlopen, via het extrinsieke pad en het intrinsieke pad. Bron: Jan Paul Medema 

Voorzichtig  Medema tekent er wel bij aan dat ingrijpen op het apoptosemechanisme ook buiten tumoren effect heeft, dus in gezonde, normale cellen. “Dat moet je dan binnen de perken houden of, beter nog, weten te vermijden. Dus je moet lang genoeg ingrijpen om de kanker tegen te gaan, maar ook kort genoeg om er voor te zorgen dat normale cellen er geen last van hebben. Of zich op zijn minst weer kunnen herstellen.” Medema’s hoop is dat de geneesmiddelen op de een of andere manier kankerspecifiek zijn te maken. “Maar dat is

Het extrinsieke pad voor apoptose wordt van buiten de cel opgelegd. Het immuunsysteem geeft signalen aan de cel dat deze dood moet gaan. Dit verloopt via zogenoemde death receptors aan de buitenzijde van de cel. Dat zijn een soort schakelaars die cellulaire apoptoseprocessen in gang zetten.

heel erg lastig. Kankercellen verschillen niet veel van gewone cellen, ze functioneren alleen anders. We zoeken naar manieren om selectief te kunnen ingrijpen op de signalen die dat disfunctioneren veroorzaken of er een sleutelrol bij spelen”.

30


kunnen ervoor zorgen dat een behandelde kanker na verloop

Afbeelding 4.1 Tumoren bevatten kankerstamcellen (in rood) en gedifferentieerde cellen (in groen). De eerste zijn in staat om een nieuwe tumor te vormen, terwijl de gedifferentieerde cellen dit niet kunnen. Laat je de stamcellen tijdens de behandeling ongemoeid, dan zal de tumor uiteindelijk gewoon weer terugkeren. Iedere tuinier weet dat onkruidbestrijding weinig zinvol is als je de wortel laat zitten. Zo is het mogelijk ook met de kankerstamcel. Bron: Jan Paul Medema

van tijd weer de kop opsteekt. Medema heeft aanwijzingen dat kankerstamcellen vooral zo weerbarstig zijn omdat ze hun celdood-procedure als het ware afgeschermd hebben. Ze kunnen dan veel meer stress weerstaan en zijn tamelijk ongevoelig voor kankerbestrijdende chemo- en radiotherapie. “We denken dat te kunnen veranderen door hun apoptoseroute weer open te leggen. Dan wordt het hopelijk mogelijk om kanker écht met wortel en al te bestrijden.” Video 4.2 Bcl-2 eiwit. Het Bcl-2 eiwit kan worden gebruikt om poriën te maken in een kankercel. Zo worden kankercellen aangespoord om zichzelf te doden. Bron: Martin Rietveld en Ammon Posey, Institute for NanoBioTechnology, Johns Hopkins University

Kankerstamcellen  Medema verwacht dat apoptose ook wel eens de achilleshiel zou kunnen zijn van de zogenaamde kankerstamcellen. Die vormen de ‘wortels’ van een kanker, maar zijn ongevoelig voor veel behandelingen en daardoor tamelijk hardnekkig. Ze

31

KENMERK VAN KANKER 5 JACQU EL I N E J AC O B S , G RO EP SL E I D E R D E PART E M E NT MO LECULA IR E O NCO LO GIE, NKI

De onsterfelijkheid van de kankercel De meeste soorten cellen kunnen maar een beperkt aantal keer delen. Dat komt omdat de uiteinden van de chromosomen, oftewel de telomeren, bij elke deling een stukje korter worden. Maar bij veel vormen van kanker zijn tumorcellen in staat om oneindig vaak te delen. Celbioloog Jacqueline Jacobs onderzoekt hoe telomeerschade kan leiden tot de ontwikkeling van kanker.

32

HOO FD STU K 5 . D E O N S T E R F ELIJ KHEID VAN DE KA NK ERC EL

Telomeren zitten als een soort kapjes aan de uiteinden van de

Video 5.2 Telomeren worden wel vergeleken met het plastic stukje aan het eind van een schoenveter: zonder dat kapje gaat de veter rafelen. Het telomeer functioneert als telraam voor het aantal celdelingen: tijdens elke celcylclus verliest het een klein stukje DNA aan de uiteinden van alle chromosomen. Een gewone lichaamscel kan daardoor tussen de vijftig en zeventig keer delen. Daarna zijn de telomeren te kort. Bron: Leo Karper

chromosomen om ze te beschermen. Telomeren voorkomen dat de cel het uiteinde van een chromosoom ziet als een gebroken DNA-eindje dat geplakt moet worden. “Want DNAreparatie wil je niet aan de chromosoomuiteinden”, zegt Jacqueline Jacobs. Video 5.1 Een tumorsuppressor is een eiwit dat onbeperkte celdeling voorkomt. Tumorsupressors zijn belangrijk in het verhinderen van het ontstaan van een tumor. Je kunt ze zien als de rem op celdeling. Bron: CancerQuest

 

breuk midden in het chromosoom. Als de eindjes van de Waarom wil je geen DNA-reparatie aan de

chromosomen gezien worden als DNA-breuk dan wordt het

chromosoomuiteinden?  

systeem om DNA te repareren actief. Met als gevolg dat de

“Zonder telomeren zou de cel geen onderscheid kunnen

cel de losse chromosomen aan elkaar plakt. Daardoor krijgen

maken tussen het eind van een chromosoom en een gewone

de dochtercellen bij de volgende celdeling niet het juiste 33


DNA. Bij elke celdeling wordt het genoom dan herverdeeld.

Galerij 5.1 DNA-reparatie. Alle cellen hebben een systeem om schade aan het DNA te repareren. Schade aan het DNA kan ontstaan door foutjes tijdens de DNA-verdubbeling maar bijvoorbeeld ook door UV-straling. Het enzym ligase is een belangrijke speler in de DNA-reparatie. 

Dat zie je veel bij kankercellen. Kanker ontstaat altijd door genetische veranderingen. Bij de ontwikkeling van kanker gaan tumorcellen dikwijls door een stadium waarbij ze telomeerbescherming verliezen. Dat geeft genoominstabiliteit waardoor het aantal genetische veranderingen toeneemt. En dat kan de tumor helpen om zich verder te ontwikkelen.”

En cellen verliezen die bescherming als de telomeren te kort worden?  “Ja. Bij elke celdeling worden de telomeren een stukje korter. Telomeren bestaan uit korte, herhaalde DNA-sequenties waaraan specifieke eiwitten zijn gebonden. Die eiwitten hebben een belangrijke rol: ze onderdrukken de reparatie van DNA aan de chromosoomuiteinden. Nadat een normale cel zo’n vijftig tot zeventig keer heeft gedeeld zijn de telomeren zo kort dat ze onvoldoende eiwitten kunnen binden. Met als gevolg dat de DNA-reparatie aan het uiteinde van het chromosoom niet meer wordt onderdrukt. Op dat moment legt een gewone cel de celdeling plat. De cel vernietigt DNA-reparatie. Bron: Courtesy of Tom Ellenberger, Washington University School of Medicine in St. Louis

zichzelf of hij raakt in een permanente groeistop.”

34


beschermende werking van de telomeren. En op dat moment

Galerij 5.2 Telomeren onder de microscoop 

wordt de DNA-reparatie een probleem. Want dan gaan beginnende kankercellen delen met aan elkaar geplakte chromosomen. Maar naast het feit dat ontwikkelende kankercellen tumorsuppressors verliezen, kan 85 tot 90% van de kankercellen oneindig blijven delen doordat ze het enzym telomerase aanzetten. Dat enzym verlengt de telomeren. Gewone cellen kunnen dat niet, omdat ze te weinig telomerase hebben.”

Zijn er aangrijpingspunten in dit proces voor een toekomstige therapie?  Menselijke cellen tijdens de celdeling. De chromosomen zijn verdubbeld (rood) en de telomeren zijn te zien als groene puntjes. Bron: Claus Azzalin, ISREC

“In principe wel. In ons onderzoek proberen we genen en eiwitten te vinden die heel belangrijk zijn op het moment dat de telomeren hun functie verliezen. Dan zou je zo’n eiwit kunnen remmen zodat de chromosomen niet fuseren. Dan

Maar kankercellen blijven delen. Hoe ontsnappen zij aan die

wordt het genoom niet instabiel en kunnen we misschien

permanente groeistop of apoptose?  

kanker remmen of voorkomen. Maar DNA-reparatie is heel

“In normale cellen is de tumorsupressor p53 actief. Dit eiwit

ingewikkeld. Je wilt niet dat remming van zo’n eiwit overal de

vertelt de cel te stoppen met delen als de telomeren te kort

DNA-reparatie gaat platleggen. Dan krijg je problemen langs

zijn geworden. Maar in beginnende kankercellen zijn genen

een andere weg. Daarom is het belangrijk om de factoren die

voor tumorsuppressors door mutaties vaak defect of verloren

wij vinden goed te karakteriseren zodat we precies weten hoe

gegaan. Zulke cellen blijven delen, ook zonder de

ze op DNA-reparatie aangrijpen.” 35

KENMERK VAN KANKER 6 C ARL FIGDOR, HOOGLERAAR IMMUNOLOGIE AAN DE RADBOUD UNIVERSITEIT NIJMEGEN

Schud het immuunsysteem wakker Tumoren roepen vaak uit zichzelf ontstekingsreacties op om verder te kunnen groeien. Maar hoe profiteren tumorcellen daarvan zonder dat de aangesnelde afweercellen hen vernietigen? En kan dit proces zo gemanipuleerd worden dat de ontsteking de tumor niet langer helpt, maar uitschakelt? Professor Carl Figdor en zijn onderzoeksgroep aan de Radboud Universiteit Nijmegen voeden afweercellen opnieuw op om de tumor alsnog te lijf te gaan.

36

HOO FD STU K 6 . S C H U D H E T IM MU U N S YS TEEM WA KK ER

Afbeelding 6.1 Ontstoken oog. Klassieke ontstekingsreacties gaan gepaard met zwelling, roodheid, warmte en pijn. Bron: Flickr.com

Al in 1863 legde de Duitse arts en grondlegger van de cellulaire pathologie Rudolf Virchow een verband tussen tumorgroei en ontstekingen, nadat hij ontstekingscellen in tumorweefsels aantrof. De tumor heeft er baat bij om deze ontstekingen te veroorzaken.

Hoe kunnen tumoren ontstekingsreacties oproepen?  “Bij de klassieke ontstekingsreactie, bijvoorbeeld in het geval van een geïnfecteerd wondje, activeren bacteriën cellen van het immuunsysteem. Ze scheiden stofjes uit waar de receptoren van immuuncellen aan binden. Dat is op zich positief, want zo kan je lichaam de ongewenste binnendringers een kopje kleiner maken.” Hoe helpt zo’n ontstekingsreactie de tumor vervolgens?  “Maar ook een tumor kan zo’n reactie bewerkstelligen. Hij fopt

“Als samengeklonterde tumorcellen een bepaalde grootte

het lichaam door ook ontstekingsachtige stofjes af te gaan

hebben bereikt, hebben ze meer zuurstof en voeding nodig

scheiden. Dit proces begint zodra de tumor necrotisch wordt:

om te overleven. Een ontstekingsreactie helpt de tumor hierbij

als cellen doodgaan en zich in het midden van de tumor een

doordat afweercellen die zich in de tumor nestelen cytokines

prutje dode cellen begint op te stapelen.”

gaan afgeven: moleculen die het gedrag van cellen, ook verderop gelegen in het lichaam, kunnen beïnvloeden.”

37


stofjes te produceren die de tussencelstof afbreken,

Afbeelding 6.2 Ontstekingsreactie bij darmtumor. Dankzij ontstekingsreacties kunnen tumorcellen (bruin) zich losmaken van de hoofdtumor (links in plaatje) en zich verder in het lichaam verspreiden via nabijgelegen, nog niet aangetast weefsel. Bron: LMU Münich

waardoor de kankercellen makkelijker loskomen van hun omgeving. Soms gebruiken tumorcellen zelfs hetzelfde pad dat de afweercellen gebruiken om zo elders in het lichaam uit te zaaien.”

Waarom vernietigen de afweercellen de tumor niet?   “De afweercellen die de tumor aanvankelijk met de ontstekingssimulatie lokt zijn vooral granulocyten of macrofagen: witte bloedcellen die weliswaar snel ter plaatse kunnen zijn en kapotte tumorcellen kunnen opruimen, maar die niet specifiek tumorantigenen kunnen herkennen.” “Dat het immuunsysteem zich ook niet in een later stadium tegen de tumor keert, komt doordat de tumor vervolgens een slim trucje toepast: hij herprogrammeert de aanwezige afweercellen om de rest van het immuunsysteem te “De cytokines zorgen onder andere voor bloedvatverwijding

onderdrukken in plaats van te activeren. De

en -vergroting (angiogenese, zie interview met Liesbeth de

hergeprogrammeerde afweercellen zeggen als het ware tegen

Vries), waardoor de kankercellen alsnog voldoende zuurstof

de rest van het immuunsysteem: “Niks aan de hand hier,

kunnen krijgen en er nog meer afweercellen kunnen

hoor”, waardoor het immuunsysteem in slaap sukkelt.”

toevloeien. Afweercellen vergemakkelijken ook uitzaaien door

38


Kunnen we al voorkomen dat kankercellen een ontsteking

beladen dendritische afweercellen injecteren we dan weer

veinzen? 

terug in het lichaam van de kankerpatiënt. De opgepepte

“Nee, nog niet voldoende. Daarom richten onderzoekers zich

afweercellen stimuleren de antigeenspecifieke T-cellen die de

ook op het opheffen van de slaapstand waarin de tumor het

tumor echt kunnen herkennen en die vervolgens de tumor

immuunsysteem heeft gezet. Dit heet met een duur woord

opzoeken en aanvallen.”

immunotherapie. Er zijn verschillende vormen van Afbeelding 6.3 Artistieke weergave van een dendritische cel. De uitlopers van de cel zoeken naar dingen die niet in het lichaam thuishoren. Komt de cel iets tegen, dan slokt deze de indringer op en laat dit aan het immuunsysteem zien. Bron: immusystems.de

immunotherapie. Wij onderzoeken of dit met vaccinatie kan.”

Wat houdt dat precies in?  “Wij vaccineren patiënten met lichaamseigen dendritische afweercellen. Dendritische cellen zijn een soort vertakte voelsprieten van het afweersysteem die ons lichaam afspeuren op zoek naar alles wat daar niet thuishoort. Komen ze bijvoorbeeld een virus tegen, dan slokken ze dat op en laten het zien aan de T-cellen, de opruimers van ons lichaam.” “We halen die dendritische afweercellen uit het bloed, geven ze als het ware les hoe ze het immuunsysteem moeten laten reageren op tumorcellen. Dat doen we door de dendritische cellen te activeren met immuunstimulerende stoffen en te beladen met kleine synthetische eiwitten die tumor-antigenen representeren. Deze geactiveerde en met tumor-antigeen 39


en hoe het die verdraaide tumor soms toch weer lukt het

Afbeelding 6.4 Door een patiënt te vaccineren met dendritische afweercellen komt het immuunsysteem uit de door de tumor opgelegde ‘slaapstand’. De killer T-cellen van het immuunsysteem vallen dan de tumor aan. Bron: TV Spinoza

immuunsysteem te omzeilen.”

“Cruciaal voor deze behandeling is dan ook te weten welke antigenen specifiek zijn voor de tumor.”

Hoe succesvol is de behandeling nu al?  “Bij sommige patiënten slaat dit geweldig aan, bij anderen nog helemaal niet. Daarom proberen we nog meer te weten te komen over de interactie tussen afweersysteem en tumoren, 40

KENMERK VAN KANKER 7 L I E S B E T H D E V R I E S , H O O G L E R A A R M E D I S C H E O N C O L O G I E , R I J K S U N I V E R S I T E I T G RO N I N G E N

Stik er toch in! Liesbeth de Vries, de eerste vrouwelijke hoogleraar Medische Oncologie in Nederland, en haar onderzoeksgroep onderzoeken hoe angiogeneseremmers de ontwikkeling van tumoren kunnen beïnvloeden. Zo hopen ze de toevoer van zuurstof en voedingsstoffen naar de tumor te kunnen tegenhouden.

41

HOO FD STU K 7 . S T I K E R TO C H IN!

Waarom is angiogenese bij tumorgroei een probleem? Ons

afvoeren, zelfs al zijn ze klein en niet kwaadaardig. Voor aan- en

lichaam maakt tenslotte wel vaker nieuwe bloedvaten aan,

afvoer van stoffen zijn bloedvaten nodig.”

bijvoorbeeld om een wondje te dichten of om een embryo van

“Maar dat is niet het enige probleem. Meer bloedvaten maken

zuurstof en voeding te voorzien. 

het voor de tumorcellen ook makkelijker om binnen te dringen

“Het maken van bloedvaten is inderdaad een belangrijk proces

in de bloedbaan, waardoor ze zich kunnen uitzaaien naar

in ons lichaam. Angiogenese wordt pas een probleem als het

andere plekken in het lichaam.”

een tumor in leven gaat houden. Tumoren hebben al snel extra voeding en zuurstof nodig en moeten hun afvalstoffen kunnen

Hoe kunnen (kanker)cellen überhaupt nieuwe bloedvaten

Afbeelding 7.1 Bij angiogenese worden nieuwe bloedvaatjes aangelegd uit bestaande bloedvaten. Bron: HoezoRadio

creëren?   “Het hele proces is vrij complex. Een belangrijke stap daarin is dat de tumor zelf - heel slim - een groeifactor afgeeft: Afbeelding 7.2 De uitstoot van VEGF zorgt ervoor dat er nieuw bloedvaten naar de tumor gecreëerd worden. Bron: Kennislink

42


VEGF-A, wat weer is afgeleid van de Engelse term Vascular

Kunnen we angiogenese door tumoren al stoppen?  

Endothelial Growth Factor-A. Die groeifactor bindt aan de

“Nee, nog niet. Er zijn wel medicijnen die angiogenese

VEGF- A receptoren op de endotheelcellen in de vaatwand.

remmen, zoals sunitinib, sorafenib, pazopanib en

Dit heeft een soort sleutel-in-het-slot effect, wat de

bevacizumab. Deze zijn vooral nuttig bij behandelingen die

endotheelcellen het signaal geeft om te delen en nieuwe

niet op genezen gericht zijn, maar op het remmen van verdere

bloedvaten te vormen.”

groei van de tumor of op verlichting van klachten bij bepaalde tumortypen. Soms worden tumoren ook resistent tegen de

Video 7.1 Bekijk waarom het eiwit VEGF zo’n belangrijke rol speelt in angiogenese.

angiogeneseremmer en benutten een andere route om de bloedvatgroei te stimuleren.” Afbeelding 7.3 Een ander medicijn dat angiogenese kan tegengaan is endostatine. In deze muis laat het de grote huidtumor links slinken tot de omvang van het cirkeltje rechts. Bron: Wetenschap 24

Is angiogenese bij alle tumoren een even groot probleem?  “Nee, de ene tumor maakt meer bloedvaten dan de andere. Een tumor in de nieren heeft bijvoorbeeld vaak heel veel bloedvaten.” 43


Hoe draagt jouw onderzoek precies bij aan dit

zulke medicijnen er wel over een jaar of tien. Maar hoewel er

onderzoeksveld? 

hard aan gewerkt wordt, durf ik daarover geen harde

“Als internist-medisch oncoloog behandel ik kankerpatiënten

uitspraken te doen. Er is namelijk nog flink werk aan de winkel

met medicijnen. Wij willen graag weten hoeveel van een

voor onderzoekers. Judah Folkmans ontdekking dat

medicijn in de tumor komt en of het daar ook effect heeft. Ik

kankercellen zich in leven houden door angiogenese was één

kijk vooral naar wat er in ons lichaam gebeurt als we

ding; sindsdien zijn we er helaas ook achter gekomen hoe

angiogenese in tumoren proberen te remmen met

slim tumoren kunnen zijn, hoe complex het proces van

medicijnen.”

angiogenese is en hoe makkelijk ze tegentrucs kunnen ontwikkelen.”

“Momenteel brengt mijn onderzoeksteam de effecten van bevacizumab in kaart. Bevacizumab is een antilichaam dat de groeifactor VEGF-A bindt, zodat VEGF-A zich niet meer kan binden aan de VEFG-A receptoren en het de angiogenese remt. Daartoe labelen we dat antilichaam radioactief, om zo te zien hoeveel ervan naar de tumor toegaat of naar welke – als er meerdere zijn. Zo vonden we dat het medicijn bevacizumab de opname van andere medicijnen door de tumor kan beïnvloeden.”

Wanneer kunnen we de eerste effectieve angiogeneseremmers verwachten?  “Idealiter zou je met deze medicijnen een forse bijdrage leveren aan de genezingskans van patiënten. Misschien zijn 44

KENMERK VAN KANKER 8 KARIN DE VISSER, GROEPSLEIDER AFDELING IMMUNOLOGIE, NKI

Rondzwervende kankercellen tackelen Kankercellen uit de oorspronkelijke tumor ondergaan verschillende stappen om uit te kunnen groeien in een vreemd orgaan. We snappen nog niet goed hoe een rondzwervende kankercel verderop in het lichaam een nieuwe tumor kan vormen. Tumorimmunoloog Karin de Visser onderzoekt de processen die ten grondslag liggen aan het uitzaaien van borstkanker.

45

HOO FD STU K 8 . RO N D ZW E RVEN DE KA NK ERC ELLEN TAC KELEN

Het vermogen van een kankercel om naar andere delen van

Galerij 8.1 De interactie van kankercellen met het micromilieu, de cellulaire omgeving waarin ze zich bevinden, speelt een belangrijke rol bij de uitzaaiing naar andere organen. Een kankercel moet in de goede omgeving terechtkomen, of deze voor zichzelf creëren, om alle stappen die gepaard gaan met metastase succesvol te doorlopen. Waaruit bestaat het micromilieu? 

het lichaam te verhuizen komt gedeeltelijk door veranderingen in zijn eigen machinerie. Door een bepaalde mutatie in het DNA kan hij bijvoorbeeld losraken van de oorspronkelijke tumor. “Maar we weten inmiddels dat de genetische eigenschappen van een tumorcel niet voldoende zijn om uit te zaaien”, zegt Karin de Visser.

Wat heeft een kankercel nog meer nodig dan?   “De wisselwerking met zijn omgeving is minstens zo belangrijk. Als de kankercel in zijn eentje door het lichaam zwerft komt hij continu andere cellen tegen, waaronder afweercellen die getraind zijn om abnormale cellen op te ruimen. Maar we weten dat bepaalde afweercellen juist bijdragen aan de uitzaaiing. Deze, als het ware slechte, afweercellen produceren groeistoffen die de kankercel helpen uit te groeien tot een uitzaaiing.”

Bindweefselcellen genaamd fibroblasten maken collageen: een voornaam bestandsdeel van de extracellulaire matrix. Kankercellen kunnen bepaalde enzymen uitscheiden die ervoor zorgen dat collageen oplost waardoor ze makkelijker kunnen uitzaaien. Hier zie je een kankercel van een muis ingekapseld in de extracellulaire matrix. Bron: ISREC / EPFL

Groeit elke losgeraakte kankercel uit tot een nieuwe tumor?   “Nee, slechts een klein percentage van de circulerende kankercellen slaagt daarin. Metastase is geen efficiënt

46


90% van de borstkankerpatiënten die overlijden zijn

Video 8.1 Neutrofielen aan het werk. Neutrofielen zijn afweercellen die zich voornamelijk in de bloedstroom bevinden. Ze helpen bij wondheling en bestrijden ontstekingen, bijvoorbeeld veroorzaakt door een bacteriële infectie, door de ziekteverwekker als het ware op te eten. Op de video zie je een neutrofiel gistcellen (groen), die een schimmelinfectie veroorzaken, uit de weg ruimen.

uitzaaiingen in bijvoorbeeld de lever, lymfe, longen, botten en hersenen de oorzaak.”

Hoe weet u eigenlijk dat er afweercellen zijn die kankercellen helpen uitzaaien?  “Dat is ten eerste gebaseerd op wat we in patiënten hebben gezien. We zien in chirurgisch verwijderde tumoren vaak cellen uit het afweersysteem zitten. Patiënten met veel Tcellen in hun tumor - afweercellen die kankercellen herkennen en doodmaken - hebben een goede prognose. Maar veel macrofagen en neutrofielen in een tumor afweercellen betrokken bij wondheling - hangt samen met een slechte prognose. Ten tweede weten we nu door

Bron: PLoS Pathogens. Auteurs: Judith Behnsen, Priyanka Narang, Mike Hasenberg, Frank Gunzer, Ursula Bilitewski, Nina Klippel, Manfred Rohde, Matthias Brock, Axel A. Brakhage, Matthias Gunzer

wetenschappelijk onderzoek dat in een ontwikkelende tumor een soort wondhelingproces actief is: macrofagen en neutrofielen produceren groeistoffen omdat ze het weefsel

proces: het kan op alle stappen misgaan. Bij borstkanker

willen helen. Daar maakt de tumor misbruik van. In muizen is

zitten de losgeraakte kankercellen vaak slapend ergens in het

nu aangetoond dat remming van deze afweercellen de

lichaam verstopt. Door onbekende reden, en we denken dat

tumorgroei of uitzaaiing kan verhinderen.”

het afweersysteem een rol speelt, kunnen die kankercellen zelfs nog na tien jaar ineens uitzaaiingen vormen. Bij meer dan

47


Hoe wordt uitgezaaide borstkanker bestreden?  

chemotherapie en hormoontherapie. Maar heeft een

“Op dit moment zijn voor de oorspronkelijke borsttumor veel

borstkankerpatiënt eenmaal uitzaaiingen, dan is genezing niet

therapieën beschikbaar, zoals chirurgie, bestraling,

meer mogelijk. Waarschijnlijk omdat de uitzaaiingen in de organen minder gevoelig zijn voor de bestaande therapieën.

Galerij 8.2 Metastase, het proces waarbij kankercellen naar andere delen van het lichaam verhuizen en daar weefsels binnendringen om nieuwe tumoren te vormen, gebeurt stapsgewijs. 

Wij onderzoeken nu in muizen - waarin het uitzaaiingproces in de mens nauwkeurig wordt nagebootst - hoe zowel de borsttumor als de uitzaaiingen reageren op nieuwe middelen die op dit moment door de farmaceutische industrie worden ontwikkeld.”

Wat doen die nieuwe middelen dan anders dan chemotherapie?  “Met chemotherapie probeer je de kankercel zelf aan te pakken. Maar met de nieuwe middelen, die chronische ontstekingsreacties remmen, pak je kankercellen indirect aan via de afweercellen uit hun omgeving. De nieuwe middelen kan je het beste combineren met chemotherapie: dan pak je zowel de kankercel zelf aan als zijn omgeving.” De oorspronkelijke tumor (rood) zit eerst nog netjes ingekapseld in het borstweefsel. Bron: ESRF-LMU/Emmanuel Brun

48


Maar krijgen patiënten niet allerlei nare infecties als zo’n

muizen veel minder uitzaaiingen ontwikkelen. Wat de precieze

therapie het afweersysteem aanpakt?  

rol is van neutrofielen hopen we in verder onderzoek te

“Bij voorkeur remmen we alleen de slechte afweercellen. En

vinden. Als ze belangrijk blijken om nieuwe tumoren in stand

liever nog alleen het voor kankercellen bevorderende molecuul

te houden, dan kunnen we in de toekomst bijdragen aan een

dat ze produceren. We hebben ontdekt dat neutrofielen

therapie voor patiënten die al uitzaaiingen hebben. Zij zijn

belangrijk zijn voor de uitzaaiing van borstkanker in muizen.

degenen met de slechtste prognose.”

Bij remming van de neutrofielen zien we dat de oorspronkelijke tumor even snel blijft groeien, maar dat de

Afbeelding 8.2 Een longmetastase van borstkanker van een muis. In bruin zijn de neutrofielen te zien. De grote blauwe cellen zijn de kankercellen. Rechtsonder is nog een stukje normaal longweefsel te zien, met daarin veel neutrofielen die bij de rand van de uitzaaiing ophopen. Bron: Karin de Visser

Afbeelding 8.1 Een neutrofiel die een miltvuurbacterie aanpakt. Bron: PLoS Pathogens, Volker Brinkman

49

KENMERK VAN KANKER 9 B É WI ERI N G A , H O O G LE R AA R C E L B I OL OG I E R A D B OUD INST IT UUT VO O R MO LECULA IR E LEVENSWETENSCHAPPEN

Veranderende stofwisseling De observatie is al bijna een eeuw oud: kankercellen veranderen hun metabolisme - hun stofwisseling. Vooral de afgelopen tien jaar is daar veel onderzoek naar gedaan. Het kan medicijnen opleveren die andere kankerbestrijdende middelen ondersteunen. Hoogleraar celbiologie Bé Wieringa denkt dat dit medicijnen kan opleveren die andere kankerbestrijdende middelen ondersteunen.

50

HOO FD STU K 9 . V ER A N D E R EN DE S TO F WIS S ELIN G

Verzuring. Het gebeurt in oververmoeide spieren bij

Afbeelding 9.1 Otto Warburg was was één van de eerste onderzoekers op het gebied van het celmetabolisme, het complexe samenspel van de duizenden biochemische reacties dat cellen en organismen doet functioneren. Hij kreeg in 1931 de Nobelprijs voor de Geneeskunde.

onvoldoende zuurstofaanvoer. De cellen zetten suikers niet meer om in CO2, maar in melkzuur. Schaatsers, wielrenners en andere sporters weten er alles van. En kankeronderzoekers ook. Kankercellen houden er namelijk een vergelijkbare stofwisseling op na. Ook zij produceren relatief veel melkzuur. Opmerkelijk verschil is dat kankercellen de ‘verzuringsroute’ kiezen, óók kiezen als er voldoende zuurstof is. De Duitse biochemicus en Nobelprijswinnaar Otto Warburg publiceerde dat al in 1924. Daarom heet dit ook wel het Warburgeffect. De afgelopen tien jaar heeft dit onderwerp veel aandacht gekregen. Met nieuwe technologie kunnen wetenschappers tot in detail inzoomen op kankercellen. Naast de grote moleculen zoals DNA, enzymen en eiwitten zijn nu ook de allerkleinste moleculen te detecteren. Celbioloog Bé Wieringa van het Radboud Institute for Molecular Life Sciences spreekt van een “explosie” aan onderzoek op dit gebied. “Er zijn meer dan tienduizend kleine

Biomassa 

moleculen die een rol spelen in het celmetabolisme. We willen

De veranderde stofwisseling is niet de oorzaak van de kanker,

precies weten waarin een kankercel verschilt van een gezonde

zegt Wieringa. “Warburg dacht van wel, maar we zien het nu

cel.”

meer als een belangrijk ondersteunend mechanisme. Het is zonneklaar dat het vanuit het perspectief van de kankercel 51

H OOF D STU K 9 . V E R A N D E R END E S TO F WIS S ELING

Interactief 9.1 Het Warburgeffect. Schematische weergave van de verschillen tussen oxidatieve fosforylering, anaerobe glycolyse en aerobe glycolyse.

Oxidatieve fosforylering

Anaerobe glycolyse

Aerobe glycolyse

1

2

3

HOO FD STU K 9 . V ER A N D E R EN DE S TO F WIS S ELIN G

nuttig is. Met name omdat het voorziet in de behoefte aan

soort ‘sporen’ door de hersenen en zijn niet operatief te

‘biomassa’ die snelle vermeerdering mogelijk maakt. Er

verwijderen. Wieringa: “In ons lab hebben we laten zien dat je

moeten bouwstenen komen voor de aanmaak van de nieuwe

het kruip- en uitzaaigedrag van dit type kankercellen kunt

cellen: het membraan, de eiwitten, RNA, de chromosomen.

verminderen door in te grijpen op het NAD+- metabolisme.

De metabole route via melkzuur - de glycolyse - biedt de

Dat is op zijn beurt weer van invloed op de glycolyse.”

kankercel hiervoor de mogelijkheden.” “Het geneeskundig benutten van de metabole voorkeur van de kankercellen blijkt niet eenvoudig”, zegt Wieringa: “Het is op zich geen gek idee dat je de kanker kunt bestrijden door de glycolyseroute te verstoren. Dan maak je de celvermeerdering in tumoren een stuk lastiger. Maar je moet er wel voorzichtig mee zijn. De route is namelijk ook van belang in gewone cellen. Met name in weefsel dat groeit, of zich vernieuwt.” Een gouden greep zal het dus niet zijn. “Maar er zijn zeker kansen als adjuvante therapie, dat wil zeggen ondersteunend bij chemotherapie. Of als follow-up na chirurgische verwijdering van tumoren.” Wieringa ziet ook perspectief bij de aanpak van gliomen, een speciaal soort tumoren die in de hersenen en soms in het ruggenmerg voorkomen. Het zijn tamelijk atypische, niet duidelijk gelokaliseerde tumoren. Ze verspreiden zich als een 53

KENMERK VAN KANKER 10 Z SOLT S EBE ST Y E N , PO ST D OC E X P E R I M E N T E L E H E MATO LO GIE EN IMMUUNT H ER A P IE, UMC UT R ECH T

Tem de tumor Een tumor kent vele trucjes om het immuunsysteem om de tuin te leiden. Zsolt Sebestyen onderzoekt met collega’s binnen het Universitair Medisch Centrum Utrecht een compleet nieuwe manier om kanker aan te pakken: ze richten zich niet op de tumor zelf, maar versterken het immuunsysteem.

54

HOO FD STU K 1 0 . T E M D E T UM OR

Welk tumortrucje proberen jullie ongedaan te maken en hoe

Afbeelding 10.1 Een foto van een menselijke T-cel, gemaakt met een scanning elektronen microscoop. De meeste T-cellen zijn zogenoemde αβ T-cellen waarvoor een kankercel zichzelf onzichtbaar kan maken. De γδ T-cellen hebben een speciale receptor op het celoppervlak die de zieke cellen wel herkent.   Bron: Flickr.com

doen jullie dat?  “Kankercellen zijn erg slim. Het afweersysteem herkent lichaamscellen aan eiwitten op hun celoppervlak. Kankercellen kunnen ervoor zorgen dat deze herkenningseiwitten niet meer op het celoppervlak terecht komen, waardoor de kankercellen als het ware onzichtbaar worden voor het immuunsysteem. Zo ontsnappen ze aan onze afweer. Wij bekijken hoe we T-cellen van het immuunsysteem kunnen inzetten bij kankerbehandeling. De meeste T-cellen zoeken naar eiwitten op het celoppervlak, maar er zijn ook een speciaal soort T-cellen – de γδ (gamma delta) T-cellen - die een zieke cel op een andere manier herkennen. Het trucje dat de kankercellen gebruiken werkt dus niet tegen deze T-cellen. Bij kankerpatiënten ontbreken vooral de anti-tumor γδ Tcellen, er zijn er te weinig om de tumor aan te pakken of de

kankercellen hebben de T-cellen geïnactiveerd. Wij willen dat defect in hun afweersysteem repareren.”

55

H OOF D STU K 1 0 . T E M D E T UMO R

Interactief 10.1 T-cel gentherapie

2 Anti-tumor T-cel

1 Tumor

3 DNA

4 Coderend DNA

5 Gentherapie

1

2

3

56

4

5


Hoe werkt dat, het afweersysteem repareren? 

Video 10.1 T-cellen vinden en doden tumorcellen dankzij een speciale receptor die de tumorcel herkent. Bron: University of Texas, Alex’s Lemonade Stand Foundation

“Dat kan op verschillende manieren. Als de patiënt zelf nog actieve anti-tumor γδ T-cellen heeft, halen we deze uit het lichaam, vermeerderen we ze in het lab en geven we ze vervolgens terug aan de patiënt. Als de cellen inactief zijn, activeren we de cellen in het lab, vermeerderen we ze, en geven we ze terug.”

En wat als de patiënt helemaal geen anti-tumor γδ T-cellen heeft?  “Het belangrijkste wapen van een γδ T-cel is zijn receptor. Hiermee herkent hij de kankercel. We halen het dna dat voor die receptor codeert uit de T-cellen van een gezonde persoon

gebeuren. Op andere plekken ter wereld, waaronder in

en plaatsen dit in het lab in cellen van de patiënt. Die cellen

Nederland in het Antoni van Leeuwenhoekziekenhuis worden

spuit je dan weer terug in het lichaam. Zo geef je met

al huidkankerpatiënten met andere T-cellen behandeld, de

gentherapie een eigenschap aan de cellen van de patiënt

zogenaamde αβ (alfa-bèta)T-cellen. De αβ T-cellen hebben

terug die ze waren verloren.”

een aantal beperkingen. Zo hebben ze herkenningseiwitten nodig om kankercellen te herkennen. De receptoren op de Tcellen herkennen bovendien één bepaald type eiwit, dat persoonsgebonden is. Het is net als met bloed, dat kun je ook

Hoe ver is de ontwikkeling van deze behandeling? 

niet zomaar aan ieder ander geven. Als je dat wel doet, ruimen

“We hebben net goedkeuring gekregen om de behandeling bij

de T-cellen ook gezonde cellen op.”

een aantal leukemiepatiënten te testen. Dat zal in 2015

57


“Wij denken dat we die beperkingen kunnen voorkomen door γδ T-cellen te gebruiken.”

Mocht dit gaan werken, wat biedt het voor voordelen boven bestaande therapieën?  “T-cel immunotherapie kan een veel bredere groep patiënt behandelen dan de traditionele methodes. Kankerbehandeling gaat steeds meer richting een individuele behandeling. Dit type behandeling is daar een klassiek voorbeeld van. Je haalt iemands eigen cellen uit zijn lichaam, verandert ze genetisch of heractiveert ze, en geeft ze terug. Volgens mij is dat het ultieme beeld van een individuele therapie. Door een biopt te nemen van de tumor van de patiënt kun je bovendien van te voren testen of de T-cellen de tumorcellen gaan herkennen. Daarnaast is het een gerichte therapie. Chemo doodt alle snelgroeiende cellen. Er zijn altijd cellen die eraan ontsnappen. Ook zijn er andere snel delende cellen zoals huidcellen en slijmvliescellen in je mond, die voor niets gedood worden. Dat voorkom je met deze behandeling. Een doelgerichtere behandeling bestaat niet.”

58

CHAPTER 11

Colofon

59

Deze uitgave kwam tot stand door een samenwerking van NEMO wetenschapscommunicatie, Kennislink.nl en Lijn 43 binnen het innovatieprogramma Uitgeverij van de Toekomst.

Disclaimer De samenstellers van deze uitgave hebben hun uiterste best gedaan om alle rechthebbenden van het gebuikte materiaal te achterhalen en vooraf toestemming voor gebruik te verkrijgen. Indien u onverhoopt meent dat toch zonder toestemming inbreuk is gemaakt op uw auteursrecht, verzoeken wij u zo spoedig mogelijk contact op te nemen met science center NEMO. Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een geautomatiseerd gegevensbestand, of openbaar gemaakt, in enige vorm of op enigerlei wijze, hetzij elektronisch, mechanisch, zonder schriftelijke toestemming vooraf van science center NEMO. Ondanks de zorg die de auteurs en opstellers hebben besteed aan de samenstelling van dit boek kunnen onvolkomenheden ontstaan. Aan de inhoud van dit boek kunnen op geen enkele wijze rechten worden ontleend of aanspraken worden gemaakt.

60

Aan deze uitgave werkten mee: AllesoverDNA.nl, Stichting Biowetenschappen & maatschappij en De Praktijk.

Speciale dank gaat uit naar de betrokken onderzoekers voor hun bijdragen. Deze uitgave werd mede mogelijk gemaakt door de bijdragen van de volgende partijen:  CancerQuest, The Winship Cancer Institute of Emory University, website  CancerGenomics.nl, website  Bioplek, website  Nederlands Kanker Instituut, website  Nature Video, website  Institute for NanoBioTechnology, John Hopkins University, website  MD Anderson Cancer Center, University of Texas, website

61

Redactie 

Fotocredits

Sven de Jong (NEMO wetenschapscommunicatie) 

• Inhoudsopgave: 

Giovanni Stijnen (NEMO wetenschapscommunicatie) 

Inleiding: Flickr.com 

Marjolein Schrauwen (AllesoverDNA.nl) 

Kenmerken van kanker: M. Vassey 

Andrea Jessen (De Praktijk) 

Hoofdstuk 1: Geert Kops 

Chantal de Ruijter (De Praktijk) 

Hoofdstuk 3: Kennislink 

Marloes van Amerom, contact 

Hoofdstuk 4: David Plotzky 

Harm Ikink, website, contact 

Hoofdstuk 5: Tom Ellenberger 

Anne van Kessel, website, contact 

Hoofdstuk 6: LMU Münich 

Elles Lalieu, contact 

Hoofdstuk 7: Wellcome Images 

Mariska van Sprundel, website, contact 

Hoofdstuk 8: Volker Brinkman 

Maarten Muns (Kennislink.nl)

Hoofdstuk 9: Stephen Cheng  Hoofdstuk 10: Flickr.com 

Vormgeving 

Colofon: Flickr.com

mariëtte jongen vormgeving, website

• Inleiding, pagina i: Wellcome Images

Eindredactie & redactiechef  Sven de Jong Projectcoördinator  Giovanni Stijnen, LinkedIn, contact

62

Angiogenese Angiogenese is de vorming van nieuwe bloedvaten vanuit bestaande bloedvaten. Dit proces vindt onder andere plaats tijdens de embryonale ontwikkeling maar ook bij wondherstel en tijdens veel verschillende ziekteprocessen zoals kanker.

Gekoppelde termen in woordenlijst Sleep verwante termen hierheen

Index

Zoek term

Chapter 7 - Hoofdstuk 7. Stik er toch in!

Antigeen Een antigeen is een molecuul dat een afweerreactie oproept in het lichaam. Na de ‘ontdekking’ van een antigeen door cellen van het immuunsysteem, worden antistoffen geproduceerd die specifiek met dat antigeen binden. Dit zet een specifieke afweerreactie tegen de indringer in gang.

Lichaamsvreemd of lichaamseigen Antigenen zijn eiwitten op de celmembraan waar cellen elkaar aan herkennen. Zo kunnen ze onderscheid maken tussen lichaamseigen cellen en lichaamsvreemde cellen, zoals ziekteverwekkende bacteriën. Normaal gesproken roepen alleen lichaamsvreemde antigenen een afweerreactie op. Soms gebeurt dat ook met lichaamseigen antigenen, waardoor een auto-immuunziekte ontstaat. ©AllesoverDNA.nl


Index

Zoek term

Chapter 6 - Hoofdstuk 6. Schud het immuunsysteem wakker

Antilichaam Antilichamen, ook wel antistoffen genoemd, zijn eiwitten die in het lichaam binden aan lichaamsvreemde stoffen, zodat deze onschadelijk kunnen worden gemaakt. Ze vormen een belangrijk onderdeel van het menselijk immuunsysteem.

Opeten en lekprikken De binding van antilichamen aan een lichaamsvreemde stof kan op verschillende manieren zorgen dat de indringer onschadelijk wordt gemaakt. Bij virussen of gifstoffen is de binding zelf voldoende, de indringer kan dan niet meer aan lichaamscellen binden en dus geen kwaad doen. Bij grotere indringers, zoals bacterien, geeft de binding van het antilichaam aan de bacterie andere cellen van het immuunsysteem het signaal dat er een indringer is. De bacterie wordt dan ‘opgegeten’ door het immuunsysteem. Nog grotere indringers, zoals vreemde lichaamscellen, worden na binding met het antilichaam ‘lekgeprikt’, waarna ze sterven. ©AllesoverDNA.nl


Index

Zoek term

Chapter 7 - Hoofdstuk 7. Stik er toch in!

Apoptose Apoptose is het proces waarin een cel zichzelf doodt. Apoptose wordt ook wel ‘geprogrammeerde celdood’ genoemd. Cellen zetten dit gecontroleerde zelfmoordprogramma in werking na groeiarrest, als ze beschadigd of te oud zijn.

Bescherming Tijdens apoptose wordt het DNA in stukken geknipt, en worden de organellen en het cytoskelet uit elkaar gehaald door speciale eiwitten. De cel krimpt, zakt ineen, en de restjes worden verpakt in blaasjes. Die blaasjes worden opgenomen door andere, hiervoor gespecialiseerde cellen. Apoptose beschermt buurcellen tegen de verteringsenzymen die een stervende cel zou gaan lekken. ©AllesoverDNA.nl

Gekoppelde termen in woordenlijst Groeiarrest

Index

Zoek term

Chapter 1 - Hoofdstuk 1. Kankercellen over de rand van de afgrond Chapter 4 - Hoofdstuk 4. Suïcidale cellen Chapter 5 - Hoofdstuk 5. De onsterfelijkheid van de kankercel

Basenparing DNA en RNA bestaan uit vier verschillende basen die specifiek aan elkaar kunnen binden. De basen C en G vormen een specifiek paar, en de basen A en T (in DNA) of U (in RNA). Een DNA-molecuul bestaat uit twee strengen waarin nucleotiden met vier verschillende stikstofbasen voorkomen: adenine, thymine, cytosine en guanine. Deze stikstofbasen vormen vaste paren: guanine in de ene streng gaat altijd gepaard met cytosine in de andere streng. Adenine gaat in DNA altijd gepaard met thymine. RNAmoleculen bevatten in plaats van thymine de stikstofbase uracil, die dan ook paart met adenine. De ene streng vult dus de andere aan; we noemen twee basenvolgordes die zo aan elkaar (kunnen) zitten complementair. Dankzij deze vaste basenparing kan DNA worden gekopieerd, zonodig gerepareerd, worden omgeschreven in mRNA in de transcriptie, en kan mRNA worden vertaald in eiwit tijdens de translatie.

Waterstofbrug De basenparen tussen twee DNA-strengen worden bij elkaar gehouden door waterstofbruggen. Adenine is steeds met thymine of uracil verbonden door twee waterstofbruggen, cytosine en guanine zijn telkens met elkaar verbonden door drie waterstofbruggen. Deze verbindingen houden de twee DNA-strengen van de dubbele helix bij elkaar. ©AllesoverDNA.nl

Gekoppelde termen in woordenlijst DNA-replicatie

Index

Zoek term

Chapter 3 - Hoofdstuk 3. Een nieuwe behandeling tegen kinderkanker

Biopt Een biopt is een stukje weefsel dat uit het lichaam gehaald wordt om onderzocht te worden. De cellen van het weefsel worden onder de microscoop bekeken. Een biopt kan helpen bij het stellen van een diagnose. Bij een infectie kan de aanwezigheid van bacteriën met een biopt aangetoond worden. Bij kanker kan het biopt uitsluitsel geven of de tumor goed- of kwaadaardig is. De handeling waarbij een biopt wordt verkregen heet een biopsie. ©AllesoverDNA.nl


Index

Zoek term

Chapter 1 - Hoofdstuk 1. Kankercellen over de rand van de afgrond Chapter 10 - Hoofdstuk 10. Tem de tumor

Cel Een cel is de bouwsteen waaruit alle organismen bestaan. De cel is daarmee de kleinste eenheid van leven. Sommige organismen bestaan uit één cel, andere organismen zijn meercellig.

Opbouw van een cel Alle cellen delen een aantal kenmerken. Zo is elke cel omgeven door een celmembraan, en bestaat de inhoud van de cel uit cytoplasma waarin de organellen liggen. Ook heeft elke cel een cytoskelet dat een rol speelt bij de celdeling. Van elke levende cel bestaat het erfelijk materiaal uit DNA. Cellen van schimmels, planten en bacteriën hebben ook nog een celwand, die bij dierlijke cellen ontbreekt. Grofweg zijn cellen in te delen in de eenvoudige prokaryote cellen, en de complexere eukaryote cellen, die in anatomie van elkaar verschillen.

Weefsels Cellen in meercellige organismen zijn vaak georganiseerd in weefsels. Een weefsel is een groep cellen met een gezamenlijke functie. Cellen in een weefsel kunnen met elkaar in contact staan via kleine kanaaltjes, bestaande uit eiwitten. ©AllesoverDNA.nl


Index

Zoek term

Chapter 3 - Hoofdstuk 3. Een nieuwe behandeling tegen kinderkanker Chapter 5 - Hoofdstuk 5. De onsterfelijkheid van de kankercel Chapter 6 - Hoofdstuk 6. Schud het immuunsysteem wakker Chapter 10 - Hoofdstuk 10. Tem de tumor

Chromosoom Een chromosoom is een DNA-molecuul. Chromosomen bevatten alle erfelijke informatie van een individu. Alle lichaamscellen van een individu bevatten dezelfde chromosomen.

44+2 Elke menselijke lichaamscel bevat 23 paren homologe chromosomen, 46 chromosomen in totaal. Een van die paren zijn de zogenaamde geslachtschromosomen: die bepalen het geslacht van een individu. De andere chromosomen worden automosomen genoemd.

Structuur Chromosomen bestaan uit chromatine: een structuur van DNA-strengen die meer of minder opgevouwen zitten met een aantal eiwitten, die we histonen noemen. Als DNA afgelezen wordt voor transcriptie of DNA-replicatie, is het chromatine vrij los van structuur. Tijdens de mitose en meiose is het chromatine zeer strak opgevouwen, oftewel gespiraliseerd, waardoor je de chromosomen onder een microscoop kunt zien. ©AllesoverDNA.nl


Index

Zoek term

Chapter 1 - Hoofdstuk 1. Kankercellen over de rand van de afgrond Chapter 5 - Hoofdstuk 5. De onsterfelijkheid van de kankercel Chapter 9 - Hoofdstuk 9. Veranderende stofwisseling

Correctiemechanismen De celcyclus heeft verschillende controlepunten, waarop eiwitten de celcyclus even stilleggen. In die tijd wordt schade aan het DNA gerepareerd, of wordt gecontroleerd of de chromosomen tijdens de mitose op de juiste manier uit elkaar gaan. Als DNA-schade wordt gevonden die te groot is om te repareren, of als chromosomen onjuist verdeeld blijken, vindt groeiarrest plaats. De cel gaat vervolgens over tot apoptose. Op die manier wordt voorkomen dat cellen met een genetische afwijking ontstaan en zich voortplanten.

Kanker Als de eiwitten waaruit een controlepunt bestaat niet meer werken, worden fouten in het DNA en in de celdeling niet opgemerkt. De cel zal dan ook bij ernstige schade niet in apoptose gaan. Doordat zo’n beschadigde cel kan blijven delen, kunnen tumoren, kanker, ontstaan. ©AllesoverDNA.nl


Index

Zoek term

Chapter 1 - Hoofdstuk 1. Kankercellen over de rand van de afgrond

DNA DNA is het materiaal waarin de erfelijke informatie van een organisme is vastgelegd. DNA is een afkorting van deoxyribonucleid acid, in het Nederlands desoxyribonucleinezuur. DNA bestaat uit twee strengen van nucleotiden die in de vorm van een dubbele helix om elkaar heen zijn gedraaid. De erfelijke informatie ligt besloten in de volgorde, oftewel sequentie, van de nucleotiden. De nucleotidenvolgorde van DNA kan worden gekopieerd in een ander materiaal, RNA. Dat wordt vervolgens vertaald in eiwitten, die allerlei biologische functies vervullen. Een stukje DNA dat op die manier afgelezen en vertaald kan worden in een eiwit, noemen we een gen. Een enkel DNA-molecuul, dat kan bestaan uit een keten van miljoenen nucleotiden, heet een chromosoom. De verzameling van alle chromosomen samen heet het genoom. Elke lichaamscel van een individu bevat het hele genoom. Telkens als een cel zich gaat vermenigvuldigen, wordt al dat DNA gekopieerd. ©AllesoverDNA.nl


Index

Zoek term

Chapter 3 - Hoofdstuk 3. Een nieuwe behandeling tegen kinderkanker Chapter 8 - Hoofdstuk 8. Rondzwervende kankercellen tackelen Chapter 9 - Hoofdstuk 9. Veranderende stofwisseling Chapter 10 - Hoofdstuk 10. Tem de tumor

DNA-reparatie Alle cellen hebben een systeem om schade aan het DNA te repareren. Schade aan het DNA kan ontstaan door foutjes tijdens de DNA-replicatie, maar ook bijvoorbeeld door de invloed van mutagene stoffen.

Wegknippen en opvullen Onjuist ingebouwde of kapotte nucleotiden in een DNA-streng worden tijdens de DNA-replicatie opgemerkt door het enzym DNA-polymerase. Die nucleotiden worden uit de DNA-streng geknipt door het enzym nuclease. Het gat dat ontstaat, wordt door DNA-polymerase weer aangevuld met de juiste nucleotiden. De complementaire DNA-streng dient hierbij als voorbeeld. Het vrije einde van het nieuwe stukje DNA wordt vervolgens door het enzym ligase vastgeplakt aan het oude DNA. De DNA-streng is dan weer compleet. ©AllesoverDNA.nl


Index

Zoek term

Chapter 5 - Hoofdstuk 5. De onsterfelijkheid van de kankercel

DNA-replicatie DNA-replicatie is het proces waarbij een DNA-molecuul wordt gekopieerd. Als alle DNA is gekopieerd, kan celdeling plaatsvinden.

Complementaire Basenparing In de eerste stap van DNA-replicatie breekt het enzym helicase de waterstofbruggen tussen de twee strengen van de dubbele helix, zodat de strengen elkaar loslaten. Elke enkele streng vormt nu een sjabloon voor een nieuw te maken streng, doordat elke base alleen met de complementaire base kan paren.

Primer & DNA-polymerase Dan hecht aan de sjabloonstreng, op de plek waar de replicatie moet beginnen, een klein stukje DNA dat we primer noemen. De nieuwe strengen worden vervolgens samengesteld door het enzym DNA-polymerase. DNA-polymerase beweegt vanaf de primer langs de sjabloonstreng, van de 3’-kant richting de 5’-kant van die streng, en koppelt nucleotiden aan elkaar tot een nieuwe streng. DNA-polymerase voegt dus telkens nieuwe nucleotiden toe aan de 3’-kant van de nieuwe streng. © AllesoverDNA.nl

Gekoppelde termen in woordenlijst Basenparing

Index

Zoek term


DNA-sequencen DNA-sequencen is het bepalen van de nucleotidenvolgorde van een stuk DNA.

Sequence-PCR Volgens de klassieke sequencing-methoden wordt de basenvolgorde bepaald door af te lezen welke basen er tijdens een speciale PCR-reactie worden ingebouwd. Tijdens een sequence-PCR worden naast gewone deoxynucleotiden ook dideoxynucleotiden aan de reactie toegevoegd. Omdat een dideoxynucleotide een OH-groep mist – de plek voor het hechten van een nieuw nucleotide – stopt de DNAsynthese zodra een dideoxyribonucleotiden wordt ingebouwd. Door de replicatie te blijven herhalen, wordt uiteindelijk op elke plek in de DNA-sequentie een keer een dideoxynucleotide ingebouwd. Hierdoor ontstaan heel veel DNA-fragmenten, die elk 1 nucleotide in lengte verschillen. Door gelelektroforese worden de fragmenten gescheiden op lengte. En nu de truc: aan de dideoxynucleotiden is een stof gebonden die in een bepaalde kleur fluoresceert. Elke stikstofbase heeft een eigen kleur. Dat betekent dat elk DNAfragment de kleur heeft van de laatst ingebouwde nucleotide. Een detector leest vervolgens op volgorde alle kleuren af.

Next-generation-sequencing De nieuwe generatie sequencing-technologieën, de zogenaamde ‘next-generationsequencing technieken, zijn goedkoper en sneller dan de PCR-methode. Ze zijn in staat grotere stukken DNA tegelijkertijd te sequencen en dus geschikter voor het ontrafelen van hele genomen. Hierdoor kan binnen korte tijd een enorme hoeveelheid DNA-sequentie worden geproduceerd. © AllesoverDNA.nl


Index

Zoek term

Chapter 2 - Hoofdstuk 2. Schaakspel met de dood

Eiwit Eiwitten vervullen allerlei biologische functies binnen en buiten de cel, zoals het versnellen van stofwisselingsprocessen, transport van stoffen, en communicatie tussen cellen. Welke functie een eiwit heeft, hangt af van de eiwitstructuur.

Eiwitstructuur De primaire structuur van een eiwit is de unieke volgorde waarin de verschillende aminozuren aan elkaar gekoppeld zijn. De secundaire structuur, windingen en vouwen, wordt bepaald door de hoek die aminozuren maken ten opzichte van elkaar, en komt tot stand door waterstofbruggen tussen peptidebindingen. De tertiaire structuur, vouwingen van het eiwit, wordt bepaald doordat de restgroepen van sommige aminozuren andere restgroepen aantrekken of afstoten. Sommige eiwitten hebben ook nog een quaternaire structuur: de manier waarop meerdere polypeptiden samen één eiwit vormen. ©AllesoverDNA.nl

Gekoppelde termen in woordenlijst Enzym, Groeisignaal

Index

Zoek term

Chapter 1 - Hoofdstuk 1. Kankercellen over de rand van de afgrond Chapter 2 - Hoofdstuk 2. Schaakspel met de dood Chapter 4 - Hoofdstuk 4. Suïcidale cellen Chapter 5 - Hoofdstuk 5. De onsterfelijkheid van de kankercel Chapter 9 - Hoofdstuk 9. Veranderende stofwisseling Chapter 10 - Hoofdstuk 10. Tem de tumor

Enzym Een enzym is een eiwit met een katalytische functie: het kan een chemische reactie in en buiten cellen versnellen zonder daarbij zelf verbruikt te worden. Daardoor kan een enzym zijn functie steeds opnieuw vervullen en kunnen celprocessen constant blijven draaien.

Stofwisseling in de cel Een enzym kan een molecuul omzetten in andere moleculen. Zo’n molecuul dat door een enzym wordt omgezet heet een substraat. Elk enzym is specifiek voor één of meerdere substraten. De verzameling enzymen die voorkomen in een cel, bepaalt welke stofwisselingsprocessen in de cel plaatsvinden. Bijna alle chemische reacties in ons lichaam hebben enzymen nodig om snel genoeg, of überhaupt, te verlopen. ©AllesoverDNA.nl

Gekoppelde termen in woordenlijst Eiwit

Index

Zoek term

Chapter 2 - Hoofdstuk 2. Schaakspel met de dood Chapter 5 - Hoofdstuk 5. De onsterfelijkheid van de kankercel Chapter 9 - Hoofdstuk 9. Veranderende stofwisseling

Gen Een gen is een afgebakend stuk DNA op een chromosoom, dat in de volgorde van nucleotiden de informatie bevat voor één of meerdere specifieke eiwitten. Je kunt ook zeggen dat het gen codeert voor het eiwit. Een eiwit kan een erfelijke eigenschap tot uiting brengen, zoals bloedgroep of bloemkleur. Elk gen heeft een vaste plaats, een zogenaamd locus, op een chromosoom. Op die plaats kunnen van hetzelfde gen verschillende varianten voorkomen, die we allelen noemen. In tegenstelling tot wat je misschien zou verwachten, bestaat slechts een klein deel van alle DNA in een cel uit genen. De rest is DNA dat niet codeert voor eiwitten, in het Engels non-coding DNA (ncDNA). ©AllesoverDNA.nl


Index

Zoek term

Chapter 1 - Hoofdstuk 1. Kankercellen over de rand van de afgrond Chapter 2 - Hoofdstuk 2. Schaakspel met de dood Chapter 5 - Hoofdstuk 5. De onsterfelijkheid van de kankercel

Genoom Het genoom is de complete verzameling erfelijk materiaal van een cel of een virus. Het genoom van eukaryote cellen bestaat meestal uit meerdere DNA-moleculen die elk verpakt zijn in een chromosoom. ©AllesoverDNA.nl


Index

Zoek term

Chapter 1 - Hoofdstuk 1. Kankercellen over de rand van de afgrond Chapter 5 - Hoofdstuk 5. De onsterfelijkheid van de kankercel

Gentherapie Gentherapie is een behandeling voor ziektes die veroorzaakt worden door een mutatie in het genoom, zoals erfelijke ziektes en kanker. Bij gentherapie wordt ‘gezond’ DNA of RNA in de defecte cellen van een ziek persoon gebracht. Hierdoor kunnen deze cellen het eiwit dat niet goed functioneerde of ontbrak weer produceren.

Meereizen met een virus Om het genetisch materiaal op de juiste plek in het lichaam in de cellen te krijgen, wordt gebruik gemaakt van een virus. De virussen worden hiervoor zo aangepast dat ze geen ziekte meer veroorzaken en alleen de typen cellen die ziek zijn herkennen en infecteren.

Nog niet dé oplossing De eerste experimenten met gentherapie bij mensen brachten verschillende problemen aan het licht. Zo kregen sommige proefpersonen kanker, een enkeling overleed. Wetenschappers zijn nog steeds bezig met het vinden van de beste manier om het gezonde DNA in de juiste cellen te krijgen zonder bijwerkingen. ©AllesoverDNA.nl


Index

Zoek term

Chapter 10 - Hoofdstuk 10. Tem de tumor

Glycolyse Glycolyse is het proces in de cel waarbij glucose in tien stappen wordt omgezet in pyrodruivenzuur. Het is de eerste stap in de verbranding van grote moleculen in cellen om energie te produceren. Glycolyse vindt plaats in het cytoplasma van de cel.

Met of zonder zuurstof Als de cel voldoende zuurstof heeft, wordt het pyrodruivenzuur verder verbrand in de mitochondriën door achtereenvolgens de citroenzuurcyclus en de oxidatieve fosforylering. Dit proces levert in totaal 38 ATP-moleculen op, die energie leveren voor processen in de cel. Als er niet voldoende zuurstof is, wordt het pyrodruivenzuur omgezet in melkzuur. Dit levert maar 2 ATP-moleculen op. ©AllesoverDNA.nl


Index

Zoek term

Chapter 9 - Hoofdstuk 9. Veranderende stofwisseling

Groeiarrest Groeiarrest is de gebeurtenis waarbij een cel de celcyclus staakt en niet overgaat tot celdeling.

Controlepunten in de celcyclus De celcylcus heeft verschillende controlepunten, waar gecontroleerd wordt of de cyclus juist verloopt. Bij fouten vindt groeiarrest plaats: de celcylcus wordt gestopt en de cel kan zelfs doodgaan. ©AllesoverDNA.nl

Gekoppelde termen in woordenlijst Apoptose

Index

Zoek term


Groeisignaal Een groeisignaal, ook wel groeifactor genoemd, is een eiwit dat een cel aanzet tot celdeling.

Kettingreactie Het eiwit geeft het signaal aan de cel door aan een receptor op de buitenkant van de cel te binden. Vervolgens ontstaat er aan de binnenkant van de cel een keten van reacties van eiwitten die elkaar inschakelen. Uiteindelijk bereikt dit signaal de celkern, waarna de celdeling gestart wordt. Groeisignalen zijn meestal afkomstig van naburige cellen. ©AllesoverDNA.nl

Gekoppelde termen in woordenlijst Eiwit

Index

Zoek term

Macrofaag Een macrofaag is een afweercel die een rol heeft in de niet-specifieke afweer. Macrofagen bewegen zich door weefsels en ruimen indringers of dode cellen op. Dit doen ze door fagocytose: ze omsluiten de indringer met een uitstulping van het celmembraan, nemen hem op en breken hem af.

Antigenen presenteren Als macrofagen een indringer hebben gefagocyteerd, kunnen ze een antigeenpresenterende cel worden. Ze plaatsen de antigenen van de indringer op hun celmembraan en presenteren deze aan T-cellen. Dit zet een specifieke afweerreactie tegen de indringer in gang. ©AllesoverDNA.nl


Index

Zoek term

Chapter 6 - Hoofdstuk 6. Schud het immuunsysteem wakker Chapter 8 - Hoofdstuk 8. Rondzwervende kankercellen tackelen

Metabolisme Metabolisme, ook wel stofwisseling genoemd, is het geheel van chemische reacties in de cel waarbij moleculen worden afgebroken en opgebouwd. Hierbij komt respectievelijk energie vrij of wordt energie opgeslagen.

Taken van het metabolisme De processen van het metabolisme zijn te verdelen over de volgende taken:  - Opnemen van stoffen, bijvoorbeeld uit voedsel  - Vastleggen van energie door het maken van reservestoffen, zoals vetten.   - Vrijmaken van energie uit de opgenomen stoffen of uit reservestoffen (verbranding)  - Gebruiken van bouwstoffen en energie voor groei en herstel van cellen  - Verwerken van afvalstoffen, bijvoorbeeld CO2 na verbranding  - Afbreken van een teveel aan bouwstoffen Met al deze processen regelt het metabolisme de voorraad van moleculen en energie in de cel. ©AllesoverDNA.nl


Index

Zoek term


Metastase Metastase is een ander woord voor uitzaaiing. Tumoren zaaien uit (metastaseren) als cellen van de tumor loskomen en via bloed of lymfe op een andere plek in het lichaam terechtkomen en daar verder groeien. Uitzaaiingen zijn een hoofdkenmerk van kwaadaardige tumoren.

Primair of secundair Als een tumor is uitgezaaid, spreekt men van primaire en secundaire tumoren. De primaire tumor is de tumor die het eerst ontstond en is uitgezaaid. De uitzaaiingen in andere weefsels worden secundaire tumoren genoemd. ©AllesoverDNA.nl


Index

Zoek term

Chapter 3 - Hoofdstuk 3. Een nieuwe behandeling tegen kinderkanker Chapter 6 - Hoofdstuk 6. Schud het immuunsysteem wakker Chapter 8 - Hoofdstuk 8. Rondzwervende kankercellen tackelen

Microtubuli Microtubuli zijn holle eiwitbuisjes die tijdens de mitose en meiose trekdraden vormen om de chromosomen uit elkaar te trekken. In dierlijke cellen worden microtubuli gevormd in een celgebied dat centrosoom heet. In het centrosoom bevinden zich ook twee zogenaamde centriolen, die betrokken zijn bij de vorming van trekdraden.

Cytoskelet Microtubuli zijn een onderdeel van het cytoskelet. Naast zijn rol bij de celdeling, zorgt het cytoskelet er ook voor dat de cel zijn vorm behoudt en speelt het een rol bij het transport van stoffen. ©AllesoverDNA.nl


Index

Zoek term


Mitochondrium Het mitochondrium is een organel dat de cel energie levert. Mitochondriën zijn omgeven door twee membranen en hebben hun eigen DNA. Alleen eukaryote cellen hebben mitochondriën.

Verbranding Mitochondriën kunnen chemische energie uit suikers, vetten en eiwitten omzetten in een voor de cel bruikbare vorm van energie. Dat doen ze door deze stoffen met behulp van enzymen te laten reageren met zuurstof – met andere woorden, te ‘verbranden’. De energie die bij de verbranding vrijkomt wordt vastgelegd in ATPmoleculen. ATP is een afkorting van het Engelse adenosine triphosphate. Hoe meer adenosinetrifostaat beschikbaar is, des te meer energie een cel kan gebruiken. Cellen die veel energie nodig hebben, zoals spiercellen, hebben daarom veel mitochondriën.

Eigen DNA Mitochondriën bevatten een kleine hoeveelheid ribosomen en eigen mitochondriaal DNA. Ze kunnen daarmee zelf, onafhankelijk van de celkern, enkele eiwitten maken. Het mtDNA bevat onder meer de informatie om de enzymen te maken die betrokken zijn bij de verbranding. ©AllesoverDNA.nl


Index

Zoek term

Chapter 4 - Hoofdstuk 4. Suïcidale cellen

Mitose De mitose is het deel van de celcylcus waarin de celkern en de cel zich delen. De interfase beslaat de rest van de celcyclus. Mitose is een centraal proces in de groei van weefsels en organisme. Aan het eind van de mitose splitst de hele cel zich in twee dochtercellen, die een genetisch identieke kopie zijn van de oudercel. Doordat de chromosomen voor de mitose verdubbelen, krijgen de dochtercellen ieder een volledige set chromosomen mee. De mitose is op te delen in vier fasen: profase, metafase, anafase en telofase.

Profase Tijdens de profase wordt het DNA heel strak opgevouwen, oftewel gespiraliseerd. Daardoor komen de afzonderlijke chromosomen los van elkaar te liggen en worden ze zichtbaar onder de microscoop. Van elk chromosoom zijn nu twee kopieën aanwezig, die aan elkaar vast zitten op een plek die centromeer heet. Zolang ze aan elkaar vast zitten, noemen we de twee kopieën chromatiden.Tijdens de profase ontwikkelt zich ook een spoelfiguur van lange eiwitbuisjes die de chromatiden later uit elkaar gaan trekken.

Metafase Tussen profase en metafase verdwijnt het kernmembraan. In de metafase liggen de chromosomen in een vlak in het midden van de cel, en zogenaamde trekdraden (de bovengenoemde eiwitbuisjes) zijn verbonden aan de centromeren.

Anafase In de anafase laten de twee chromatiden los van elkaar en worden door de trekdraden uit elkaar getrokken naar tegenoverliggende kanten van de cel. Aan het eind van de anafase bevindt zich een complete set chromosomen aan elke kant van de cel.

Telofase In de telofase verdwijnen de draden en ontstaat een membraan om elke set chromosomen heen, waardoor in de cel twee celkernen ontstaan. Tegelijkertijd deelt de cel zelf. Het cytoplasma en de organellen worden daarbij verdeeld over de dochtercellen. ©AllesoverDNA.nl


Index

Zoek term


Mutatie Een mutatie is een verandering in de nucleotidenvolgorde van het DNA van een organisme. Als een mutatie ontstaat in een gen, kan hij invloed hebben op de aminozuurvolgorde van een eiwit, afhankelijk van de precieze plaats en aard van de mutatie. Het eiwit werkt dan mogelijk niet of minder goed.

Puntmutatie Een puntmutatie is een verandering in één nucleotidenpaar. Een puntmutatie kan een substitutie zijn, waarbij een nucleotidenpaar wordt vervangen door een ander nucleotidenpaar. Het kan ook een insertie zijn, het tussenvoegen van een nucleotidenpaar, of een deletie, het verdwijnen van een nucleotidenpaar. Als puntmutaties zich ophopen, bijvoorbeeld door invloed van mutagene stoffen, en/ of doordat cellen met gemuteerd DNA niet in apoptose gaan, kan een tumor ontstaan.

Chromosoommutatie Een chromosoommutatie is een verandering in het aantal chromosomen of in de structuur van een chromosoom. Veranderingen in chromosoomaantal en -structuur hebben meestal zeer ernstige effecten. ©AllesoverDNA.nl


Index

Zoek term

Chapter 1 - Hoofdstuk 1. Kankercellen over de rand van de afgrond Chapter 5 - Hoofdstuk 5. De onsterfelijkheid van de kankercel Chapter 8 - Hoofdstuk 8. Rondzwervende kankercellen tackelen

Neurotransmitter Een neurotransmitter is een signaalstof die zenuwimpulsen overdraagt tussen zenuwcellen (neuronen) in het zenuwstelsel. Neurotransmitters kunnen ook impulsen overdragen van motorische zenuwcellen op spiercellen, of van zenuwreceptoren op sensorische zenuwcellen.


Index

Zoek term


P53 P53 is een tumor-suppressorgen. Een tumor-suppressorgen is een gen dat een eiwit produceert dat de celcyclus stillegt als DNA in een cel beschadigd is. Zo kan eerst de schade worden hersteld voordat de cel zich deelt, en wordt het beschadigde DNA niet verspreid naar de twee dochtercellen. Daarnaast zorgt een suppressorgen ervoor dat een cel met te veel of onherstelbare DNA-schade overgaat tot automatische celdood, oftewel apoptose.

Celcylus zonder rem Ontstaat er in het suppressorgen een mutatie die het gen stukmaakt, dan is er geen rem meer op de celcyclus. Schade aan het DNA kan dan niet meer worden hersteld voor de cel zich deelt, en de dochtercellen zullen dezelfde DNA-schade hebben. Bovendien kunnen heel erg beschadigde cellen niet meer overgaan tot apoptose. Er komen zo steeds meer cellen met DNA-schade bij, en bovendien zal het DNA steeds verder beschadigd raken. Op deze manier kan kanker ontstaan. Voor suppressorgenen geldt echter wel dat er een stukmakende mutatie in beide allelen nodig is om het systeem te ontregelen. Zolang een van de allelen goed functioneert, blijft het systeem in stand. Vergelijk het met een auto: het ene allel is de voetrem, het andere allel de handrem. Alleen als je beide remmen loslaat, kan de auto gaan rijden. ©AllesoverDNA.nl


Index

Zoek term


Receptor Een receptor is een eiwit waaraan een specifiek molecuul kan binden. Deze binding zorgt ervoor dat signalen van binnen of buiten de cel kunnen worden doorgegeven. Door het binden van de signaalstof aan de receptor verandert de receptor van vorm, waardoor hij in de ‘aan’-stand gaat. Hierdoor start de receptor een signaleringsroute in de cel. Receptoren zitten voornamelijk op de celmembraan, maar komen ook voor in het cytoplasma en op de celkern. Net als bij enzymen kan aan receptoren maar één stof binden. Voor elke signaalstof is er dus een specifieke receptor. ©AllesoverDNA.nl


Index

Zoek term

Chapter 4 - Hoofdstuk 4. Suïcidale cellen Chapter 6 - Hoofdstuk 6. Schud het immuunsysteem wakker Chapter 7 - Hoofdstuk 7. Stik er toch in! Chapter 10 - Hoofdstuk 10. Tem de tumor

Regulatorgen Regulatorgenen zijn genen die coderen voor stoffen die ervoor zorgen dat andere genen meer of minder tot expressie komen. De genen die door transcriptiefactoren beïnvloed worden, kunnen betrokken zijn bij haar- of oogkleur - maar het kunnen ook zelf weer regulatorgenen zijn. De producten van sommige regulatorgenen zullen de expressie van weer andere regulatorgenen reguleren, waarvan de producten weer een volgend regulatorgen beinvloeden. Op die manier kan in cellen een zeer grote en ingewikkelde waterval van regulatie ontstaan. ©AllesoverDNA.nl


Index

Zoek term


Resistentie Een resistente kankercel sterft niet meer van het gif dat wordt gebruikt in de chemokuur. Dat gebeurt door een toevallige mutatie in het DNA van de kankercel.


Index

Zoek term

Chapter 2 - Hoofdstuk 2. Schaakspel met de dood Chapter 3 - Hoofdstuk 3. Een nieuwe behandeling tegen kinderkanker Chapter 4 - Hoofdstuk 4. Suïcidale cellen

RNA RNA is een molecuul dat, net als DNA, bestaat uit aan elkaar gekoppelde bouwstenen (de nucleotiden). In de cel hebben RNA-moleculen verschillende functies die te maken hebben met de bouw van nieuwe eiwitten.

Verschillen in opbouw met DNA RNA (een afkorting van ribonucleïnezuur, in het Engels ribonucleic acid) lijkt op DNA, maar er zijn verschillen. Ten eerste bevatten de nucleotiden in RNA een ribosesuikergroep, in tegenstelling tot de deoxyribose-suikergroep in DNA. Daarnaast bevat RNA wel de nucleotiden A, C en G, maar geen thymine. In plaats daarvan vind je in RNA uracil (U). Verder is RNA meestal enkelstrengs, in tegenstelling tot DNA, dat dubbelstrengs is. Tot slot bevat een cel een vaste hoeveelheid DNA (de chromosomen), maar wordt er doorlopend nieuw RNA gemaakt en weer afgebroken.

Typen RNA In cellen vind je verschillende typen RNA, met verschillende functies: mRNA, tRNA en rRNA. Al deze typen RNA hebben een rol in de productie van eiwitten op basis van informatie uit het DNA. ©AllesoverDNA.nl


Index

Zoek term


RNA-interferentie RNA-interferentie, oftewel RNAi, is een proces dat genexpressie remt, door het afbreken of blokkeren van mRNA-moleculen voordat translatie kan plaatsvinden.

Proces Korte stukjes enkelstrengs RNA, microRNA’s (miRNA) of de iets andere small interfering RNAs (siRNA), binden aan stukken mRNA met een complementaire nucleotidenvolgorde. Dit zorgt ervoor dat geen translatie kan plaatsvinden, of zelfs dat enzymen in de cel dit mRNA afbreken. Hoewel dit proces waarschijnlijk heel belangrijk is in cellen, weten we pas zo’n 20 jaar van het bestaan af.

Gebruik als techniek De cel maakt en kopieert miRNA en siRNA uit stukken dubbelstrengs RNA. Die kennis gebruiken wetenschappers om RNAi als techniek in het lab in te zetten. Door een specifiek dubbelstrengs RNA-molecuul in de cel te brengen, kunnen onderzoekers tegenwoordig heel precies de expressie van een gen uitschakelen. ©AllesoverDNA.nl


Index

Zoek term


Signaleringsroute Een signaleringsroute is een keten van reacties in de cel, die uiteindelijk leidt tot een gebeurtenis, zoals celdeling of het aanpassen van de expressie van een gen.

Alternatieve routes De signaleringsroute volgt een ‘pad’ van eiwitten die telkens een volgend eiwit activeren. Als één van deze eiwitten niet beschikbaar is, is het vaak mogelijk om de kettingreactie met een ander eiwit voort te zetten. Pas als alle alternatieve ‘paden’ niet beschikbaar zijn, stopt de reactie en wordt de gebeurtenis niet in gang gezet. ©AllesoverDNA.nl


Index

Zoek term


Stamcel Een stamcel is een niet-gespecialiseerde cel die zich nog kan ontwikkelen tot één of meerdere typen cellen. Zowel planten als dieren hebben stamcellen. Stamcellen maken tijdens het leven van een plant constant nieuwe organen, zoals bloemen. Zoogdieren hebben grofweg twee typen stamcellen: embryonale en volwassen stamcellen.

Volwassen en embryonale stamcellen Embryonale stamcellen zijn alleen in embryo’s te vinden. Embryonale stamcellen zijn pluripotent: ze zijn in staat te specialiseren tot elk celtype van het lichaam. Embryonale stamcellen zijn de voorlopercellen van alle cellen waaruit een dier of mens is opgebouwd. Volwassen stamcellen ontstaan uit embryonale stamcellen, en komen voor in het lichaam van volwassen dieren en mensen. Ze kunnen zich meestal tot één gespecialiseerd celtype ontwikkelen. Op die manier vervangen ze afgestorven cellen in het orgaan waarin ze zich bevinden. ©AllesoverDNA.nl


Index

Zoek term

Chapter 3 - Hoofdstuk 3. Een nieuwe behandeling tegen kinderkanker Chapter 4 - Hoofdstuk 4. Suïcidale cellen

Sympathische zenuwstelsel Het sympathische zenuwstelsel is het deel van het autonome zenuwstelsel dat de organen zodanig beïnvloedt dat het lichaam arbeid kan verrichten. Hiervoor is energie nodig. Het sympathische zenuwstelsel bevordert dan ook het vrijkomen van energie.


Index

Zoek term


T-cellen T-cellen zijn een type witte bloedcellen en dus onderdeel van het immuunsysteem. Ze hebben receptoren op hun celmembraan die binden aan lichaamsvreemde stoffen, ook wel antigenen genoemd. T-cellen herkennen antigenen pas als deze een cel geïnfecteerd hebben. De geïnfecteerde cel plaatst stukjes van zijn indringer op zijn celmembraan, in combinatie met een specifiek eiwit. De geïnfecteerde cel wordt hierdoor een antigeenpresenterende cel, die herkend wordt door T-cellen. Het binden van de T-cellen aan antigeen-presenterende cellen is een signaal voor andere cellen van het afweersysteem om een afweerreactie in gang te zetten. ©AllesoverDNA.nl


Index

Zoek term

Chapter 6 - Hoofdstuk 6. Schud het immuunsysteem wakker Chapter 8 - Hoofdstuk 8. Rondzwervende kankercellen tackelen Chapter 10 - Hoofdstuk 10. Tem de tumor

Telomeer Een telomeer is een zich herhalend stuk DNA aan het uiteinde van elk chromosoom. Telomeren beschermen de genen die aan het eind van het chromosoom liggen tegen beschadigingen.

Elke deling iets korter Elke keer dat DNA-replicatie plaatsvindt voor de celdeling, worden de nieuwe chromosomen een stukje korter. Dit komt doordat DNA-polymerase alleen nucleotiden aan de 3’-kant van een DNA-molecuul kan aanbouwen. Na afloop van de DNA-replicatie verdwijnen de primers waarmee de replicatie is begonnen. Er blijft dan aan een van de strengen een stukje DNA over waar geen kopie van kan worden gemaakt, doordat daar geen nieuwe nucleotiden meer kunnen worden aangezet. De nieuw gemaakte streng is daarom korter dan de streng die gekopieerd is. Doordat er een telomeer aan het krimpende uiteinde zit, worden telkens wel alle genen gekopieerd. In plaats van genen, wordt het telomeer steeds korter. Zo kan een cel vaak (maar niet oneindig!) delen zonder dat er genen beschadigd raken. Bij mensen bestaat een telomeer uit een serie van zo’n 1000 herhalingen van het ‘woord’ TTAGGG. ©AllesoverDNA.nl


Index

Zoek term

Chapter 5 - Hoofdstuk 5. De onsterfelijkheid van de kankercel

Tumor Een tumor is een stuk weefsel met cellen die voortdurend blijven delen. Hierdoor drukken ze op omliggende weefsels of organen of beschadigen deze zelfs. De cellen delen ongeremd door mutaties in hun DNA. Er zijn meerdere mutaties nodig voordat een cel kan uitgroeien tot een tumor.

Goed of kwaad Een tumor kan zowel goedaardig als kwaadaardig zijn. Een tumor is kwaadaardig als hij in andere weefsels binnendringt of uitzaait naar andere delen van het lichaam. Pas bij een kwaadaardige tumor spreken we van kanker. Desondanks kan een goedaardige tumor ook ernstige klachten veroorzaken en soms dodelijk zijn. ©AllesoverDNA.nl


Index

Zoek term

Chapter 1 - Hoofdstuk 1. Kankercellen over de rand van de afgrond Chapter 2 - Hoofdstuk 2. Schaakspel met de dood Chapter 3 - Hoofdstuk 3. Een nieuwe behandeling tegen kinderkanker Chapter 4 - Hoofdstuk 4. Suïcidale cellen Chapter 5 - Hoofdstuk 5. De onsterfelijkheid van de kankercel Chapter 7 - Hoofdstuk 7. Stik er toch in! Chapter 8 - Hoofdstuk 8. Rondzwervende kankercellen tackelen

Tussencelstof Tussencelstof is het materiaal tussen cellen. De tussencelstof bestaat uit eiwitten en suikers die door cellen worden gemaakt en uitgescheiden.

Weefsels Weefsels bestaan niet alleen uit cellen. Een groot gedeelte bestaat uit tussencelstof die de cellen in een weefsel bij elkaar houdt. Het meest voorkomende eiwit in de tussencelstof van dierlijke cellen is collageen. Collageen vormt buiten de cellen sterke vezels en geeft een weefsel daarmee stevigheid. Collageen komt vooral veel voor in bindweefsel en in botten. ©AllesoverDNA.nl


Index

Zoek term

Chapter 6 - Hoofdstuk 6. Schud het immuunsysteem wakker

De strijd tegen kanker

Recommend Documents