Chronische lymfatische leukemie
Mark-David Levin Afd. Interne geneeskunde Albert Schweitzer ziekenhuis Dordrecht
Chronische lymfatische leukemie 1.
Wat is CLL?
2.
Biologie – nieuwe inzichten
3.
Prognostische factoren
4.
Behandeling – –
Jongere vs oudere patiënt Eerste behandeling
5.
Nieuwe behandelingen
6.
Nieuwe HOVON studies
1. Wat is CLL?
wat is CLL?
beenmerg plaatjes
witte bloedcellen
rode bloedcellen
antistof producerende cel milt en lymfekier (oksel, liezen, hals, etc)
geheugen cel
CLL
CLL: epidemiologie • CLL is de meest voorkomende vorm van leukemie in de westerse wereld – geen bekende risicofactoren – soms voorkomend in families (niet overerfbaar) • Nederland: 600-700 nieuwe patiënten per jaar • voornamelijk op oudere leeftijd
CLL: klinische verschijnselen • geen symptomen: 30-40 % !! • vergrote lymfeklieren (meestal pijnloos) • vergrote milt (lever) • moe, transpireren, gewichtsverlies
wel te behandelen; moeilijk te genezen
diagnose CLL CLL: diagnose CD20 CD19
1. morfologie
CD23 CD5
2. immunofenotypering
3. vergrote lymfklieren, lever en milt
CLL: complicaties Onafhankelijk stadium ziekte: • Auto-immuunfenomenen, mn afbraak rode bloedcellen en/of plaatjes bloedarmoede en/of bloedingen • Verlaagde weerstand; vatbaarder voor infecties
Afhankelijk stadium ziekte • Verdringing normale bloedaanmaak beenmerg – Tekort rode bloedcellen bloedarmoede – Verlaagd aantal bloedplaatjes bloedingsneiging – Afname normale witte bloedcellen mn bacteriële infecties
2. Nieuwe inzichten in biologie • Afwijkingen in de CLL cellen • CLL en de omgeving Onderzoek wereldwijd o.a. AMC / ASZ / ErasmusMC
normaal
MBL
CLL
Biologische imago van CLL drastisch veranderd in 5 jaar
Autonoom groeiende cel Bijna geen deling Ziekte vooral actief in bloed Zonder support lang in leven
Groei sterk afhankelijk andere cellen Deling vindt plaats in klieren en milt Relatief kort leven in bloed
Signalering in de cel
Verandering in stimuli - Immuunmodulatie Lenalidomide Receptor blokkade - Antistoffen Rituximab Obinutuzumab Signaal remming - Kinase remmers Dasatinib Idelalisib Ibrutinib
Stimulus
receptor
Signalen in de cel
Celdood remmende eiwitten
Celdood eiwit remming - Small molecules ABT199
Al deze middelen nog in test fase of net geregistreerd
3. prognostische factoren
wat is CLL?
CLL: beloop Klinische beloop zeer wisselend:
30% zeer langdurig ziektevrij
5 – 10 jaar rustig beloop Daarna toenemende ziekte activiteit
15 % agressieve ziekte
Binet
Rai 0 I II III IV
lymfocytose lymfadenopathie spleno- en /of hepatomegalie anemie trombocytopenie (Blood 1975)
A
≤ 2 stations
B
≥ 3 stations
C
anemie/ trombocytopenie
(Cancer 1981)
Nieuwere prognostische factoren
1. IgVH mutatie status • •
CD38 expressie Zap70 expressie
2. Cytogenetica / chromosoom afwijkingen
CD38
BCR ongemuteerd
snellere progressie lagere levensverwachting
BCR gemuteerd
tragere progressie hogere levensverwachting
Zijn prognostische factoren van belang? • In grote studies (>500 patiënten) progressie van CLL significant verschillend • NIET te vertalen naar de individuele patiënt • Tot op heden geen aanwijzing verschillend beleid bij beide groepen
buiten studieverband GEEN meerwaarde prognostische factoren
Uitzondering: chromosoom 11 en 17 Chemotherapie
p53
celdood Cel blijft in leven
•
afwijkingen komen in 5% voor bij diagnose maar loopt snel op bij opeenvolgende behandelingen
•
geen verschil in beleid chromosoom afwijkingen bij stellen diagnose
•
meest chemotherapie niet werkzaam als afwijking chromosoom 11 chromosoom 17
•
Chemo minder effectief; nieuwe middelen effectiever (nieuwe HOVON richtlijn)
Chromosoomonderzoek wenselijk voor start 1ste behandeling Noodzakelijk voor vervolgbehandelingen
4. behandeling
wat is CLL?
behandeling Behandeling
• Wanneer behandelen • Hoe behandelen – onder de 65 jaar – boven de 65 jaar / niet fit
Wanneer moet je behandelen?
Is ‘wait and see’ verantwoord?
Behandeling
Resulteert afwachten in een slechtere overlevingskans? – NEE. 1976-1988: 5 studies waarin werd aangetoond dat ‘wait en see’ net zo goed is als direct starten met chloorambucil (± prednison)
WW (watchful waiting)
WW (worryful waiting)
CLL: indicaties voor behandeling • Behandeling van CLL in een vroeg stadium verbetert de overleving niet !! → “wait and see” • Alleen therapie indien: – Gevorderd stadium bij diagnose – Actieve ziekte: • snelle toename CLL in bloed (> 50 % in 2 maanden) • (snelle) toename grootte klieren, milt of lever • Tekorten normale bloedcellen – Bezwaren door klieren Ontstaan – Ziekte-gerelateerde symptomen – Auto-immuun afwijkingen van het bloed (niet reagerend op standaard behandeling)
Welke therapie?
A. Fit / <65 jaar
wat is CLL?
Combi chemotherapie in tabletvorm in combinatie met anti-CD20 (FCR)
Rituximab
100 complete remissions (%) 90
overall response (%)
80 70 60 50 40 30 20
Gemiddeld 5 jaar ziektevrij
10 0 Chlorambucil
Fludarabine
FC
FCR
CLL8: FC versus FC-R (GCLLSG) PFS
N=817 gem leeftijd 61 FC
CR 22% ORR 80% 64.9 vs 44.7%
FCR
CR 44% ORR 90%
HR 0.056
OS
87.2 vs 82.5% HR 0.064
Hallek et al Lancet 2010
Hoe recidief na FCR bij hoog risico patiënten uit te stellen? HOVON121 / GCLLSG-M1 • •
Deel van patienten kortdurend ziektevrij na FCR Te herkennen aan ‘minimaal residuale ziekte’
MRD
Lenalidomide vs placebo onderhoud na 6 x FCR
Verandering in stimuli -Imids Lenalidomide Receptor blokkade
Signaal remming
Stimulus
receptor
Signalen in de cel
Celdood remmende eiwitten Celdood eiwit remming
Welke therapie?
B. minder fit CLL? / ≥ 65 jaar wat is
Ouderen?
1960
2013
Behandeling oudere fitte patient behandeling van of deniet oudere patië Standaard behandeling: Chloorambucil / leukeran Pro Con • Makkelijk toedienen • Werking uitsluitend partieel • Weinig bijwerkingen • Ziektevrij tot 1,5 jaar • Geleidelijke daling cellen
Uitkomsten nieuwe studie: Chloorambucil + antistof • Vaker complete responsen • Verbeterde ziektevrije duur • Verbeterde overleving?
Hoe nog verder te verbeteren?
Ouderen – CLL11
Goede et al ASCO 2013, EHA 2013
Ouderen – CLL11
Goede et al ASCO 2013, EHA 2013
CLL11 – progressie vrije overleving
Goede et al ASCO 2013, EHA 2013
Hovon 109 Combinatie 3 middelen met elk geringe toxiciteit: • Tabletvorm lichte chemotherapie (CHL) • Rituximab • Tabletvorm lenalidomide
HOVON 109 • eerste deel: fase 1 • tweede deel: fase 2 • 30 centra in Nederland
5. Nieuwe behandelingen
wat is CLL?
Modulatie stimuli - o.a. lenalidomide Receptoren - antistoffen Remming signalering - kinase remmers Blokkade effectoren - small molecules
Stimulus
receptoren
Signaal transductie
Effector paden
Rationale for kinase inhibitors
BCR
TNF-R / TLR LYN
PI3-K idelalisib
BTK ACP196
Ibrutinib
NF-κB/mTOR
APOPTOSIS SURVIVAL
Byrd, NEJM 2013
Woyach JA, NEJM 2014
RESONATE trial: Ibrutinib vs Ofatumumab in R/R CLL Progression-free and Overall Survival.
Byrd .NEJM 2014
Furman. NEJM 2014
Cycle 9
Cycle 8
Cycle 9
Cycle 8
-100
Cycle 11
Cycle 10
Cycles
Cycle 7
-10
Cycle 6
Cycle 5
-100
Cycle 4
200
Cycle 3
300
Cycle 2
ALC – R/R single agent ALC – TN single agent
Cycle 1
500
Screen
Cycle 11
Cycle 10
Cycles Cycle 7
Cycle 6
Cycle 5
Cycle 4
Cycle 3
Cycle 2
Cycle 1
Screen
Median Percent Change From Baseline
Ibrutinib / (Idelalisib) 0
SPD – R/R single agent SPD – TN single agent
400 -20
-30
-40
-50
-60
100 -70
0 -80
-90
Courtesy S O’Brien
>40% relapse
PFS per prognostic subgroup
21 months
Modulatie stimuli - o.a. lenalidomide Receptoren - antistoffen Remming signalering - kinase remmers Blokkade effectoren - small molecules
Stimulus
receptoren
Signaal transductie
Effector paden
NOVEL AGENTS: targeting specific pathways in CLL Chemo RT stress
ATM/p53 BCR
TNF-R / TLR LYN
Bh3-only
PI3-K Idelalisib
BTK Ibrutinib
NF-κB/mTOR
BCL2 GDC-0199
Caspases
APOPTOSIS SURVIVAL
GDC-0199: Preliminary data: activity in R/R CLL; severe TLS Souers, Nature Med 2013
Phase 1/2 study in R/R lymphoma’s and CLL
Seymour; Courtesy Genentech
LN size
Novel HOVON study: B+R vs GDC0199+R in relapsed CLL
5. Nieuw HOVON studies
wat is CLL?
Nieuwe HOVON studie •
• • • • •
Samen met – Deutsche studiengruppe – Nordic R-FC R-Venetoclax (ABT-199) G-Venetoclax G-Venetoclax-Ibrutinib > 1000 patiënten
Modulatie stimuli
Receptoren - Antistoffen Obinutuzumab Remming signalering - Kinase remmers Ibrutinib Blokkade effectoren - Small molecules ABT199
Stimulus
receptoren
Signaal transductie
Effector paden
Nieuwe HOVON studie • • • • • • •
Non-fit patients Gerandomiseerde fase 2 studie 25 centra in NL Risico Venetoclax: tumorlysis Debulking: 2 x Oblinutuzumab Inductiebehandeling: 12 x G-Venetoclax Randomisatie: – 12 x Venetoclax onderhoud – 12 x MRD-gestuurd Venetoclax onderhoud
Modulatie stimuli
Receptoren - Antistoffen Obinutuzumab Remming signalering
Blokkade effectoren - Small molecules ABT199
Stimulus
receptoren
Signaal transductie
Effector paden
Nieuwe HOVON associated relapse studie • • •
•
ACE-CL-006 studie ACP-196 vs Ibrutinib Patiënten met recidief CLL en slechte prognostische markers: – 17p-deletie – 11q-deletie ACP-196 specifieker dan Ibrutinib: – Goed of slecht?
Modulatie stimuli
Receptoren
Remming signalering - Kinase remmers Ibrutinib ACP-196 Blokkade effectoren
Stimulus
receptoren
Signaal transductie
Effector paden
Dank • • •
HOVON CLL-werkgroep Stichting ORAS Arnon Kater
