Budoucnost ve jménu biotechnologie FARMAKO 2007 25.04.2007 Jiří Heřmánek General Manager South Central Europe Genzyme
Biotechnologie z pohledu farmaceutického průmyslu 1. Trochu historie na úvod 2. Vymezení pojmů 3. BioFarma vs. tradiční Farma průmysl 4. Evropa vs. US 5. Jak jsme na tom u nás? 6. Hlavní překážky na cestě ke světlým zítřkům 7. (Bio)Generika = Biosimilars
Trochu historie na úvod (upraveno dle „Budoucnost začala před třiceti lety“, Hořejší 2006) 1.
Pre-genetická éra (do konce 19. století):
2.
Genetická éra (1900-1970):
3.
1972 = první rekombinantní DNA (Berg) 1975 = sekvenování genů (Gilbert, Maxam, Sanger) = produkce monoklonálních protilátek (Milstein, Kohler, Jerne) 1976 = Genentech = první biotechnologická společnost 1978 = Biogen = první evropská biotechnologická společnost
Komercionalizace biotechnologií (1980-1990):
5.
1910 = objev chromosomů (Morgan) 1919 = termín biotechnologie (Karl Ereky) 1941 = gen protein (Beadle & Tatum) 1953 = objev struktury DNA (Watson & Crick) 1967 = mechanismus genové exprese genetický kód (Khorana, Holley, Nirenberg)
Počátky moderních biotechnologií (1970-1980):
4.
od 6000 př.n.l. = kvasné výroby starověku 1663 = objev buňky (Hooke) 1865 = formulování zákonů dědičnosti (Mendel) 1869 = objev nukleových kyselin v jádře buňky (Miescher)
1982 = Humulin = první rDNA lék 1986 = Recombivax = první rDNA vakcína = Orthoclone OKT3 = první terapeutická McAb = Intron, Roferon A = první rDNA interferon 1989 = erythropoeitin = první rDNA blockbuster (>1bil.$)
Éra genomiky (1990-):
1990 = ADA = první užití genové terapie u člověka 1996 = Dolly = první klonovaný savec = kompletní sekvence genomu E.coli 2003 = kompletní sekvence lidského genomu
Biotechnologie z pohledu farmaceutického průmyslu
2. Vymezení pojmů
Biotechnologie – vymezení pojmů Všeobecně řečeno = jakékoli využití biologických procesů pro výrobu (např. kvasné výroby) V užším slova smyslu = technologie založené na využití geneticky modifikovaných buněk a organismů (převážně rDNA) Biotechnologie: – „zelené“ = zemědělství, potravinářství (např. geneticky modifikované rostliny) – „bílé“ či „šedé“ = výroba a zpracování chemických látek (např. enzymy) – „červené“ = výroba léků biotechno(farmako)logický průmysl
Biotechnologie z pohledu farmaceutického průmyslu
3. BioFarma vs. tradiční Farma průmysl
BioFarma vs. tradiční Farma PRODUKT Velikost molekuly Chemická struktura Mechanismy účinku Obtížnost a nákladnost výroby
Kopírování
FIRMA Historie Velikost (počet zaměstnanců) Velikost (roční obrat) Velikost (roční zisk) Portfolio Počty pacientů Náklady na výzkum a vývoj
Standardní Farma Desítky-stovky D Jednoduchá Přesně definovaná Relativně jednoduché 5-15 surovin <500 hodin práce <3 týdny /šarže > 100 šarží / rok Jednoduché (bioekvivalence)
Biotechnologická Farma Tisíce-miliony D Velmi složitá (proteiny) Obtížně definovatelná Složité interakce 50-100 surovin 7-15,000 hodin práce 25-50 týdnů /šarže 5-10 šarží / rok Obtížné - Nemožné
Standardní Farma Desítky-stovky let Desítky-stovky tisíc Desítky miliard $ Miliardy $ Desítky-stovky léků Desítky-stovky milionů 10-20% obratu
Biotechnologická Farma Měsíce-desítky let Tisíce Miliony-miliardy $ Záporný-miliony $ Jednotlivé-desítky léků Stovky-tisíce ("orphan") >30% obratu
Složitost výroby Tablety:
In-process – – –
ERT:
In-process – – –
Homogeneity Friability and Hardness Weight
–
Release – – – – – – –
ID (IR) Melting range Loss on Drying Residue on ignition Chloride and Sulfate Heavy Metals Assay
– – – –
Endotoxin Bioburden Protein (BCA, A280 and ELISA) Contaminating proteins Conductivity and pH Adventitious viruses Mycoplasma Activity
Release – – – – – – – – –
Appearance Reconstitution Time Moisture Headspace Oxygen Particulates pH Mannitol Phosphate Sodium
Release (continued) – – – – – – – – – – – – – – – – – –
Residual DNA Residual Zinc Ethylene Glycol Propylene Glycol Aggregation Endotoxin Protein impurity ELISA’s Purity by HPLC Purity by SDS PAGE CHO cell proteins Activity Concentration Peptide Map Specific Activity Sialic Acid Free Thiols Oligosaccharides Sterility
BioFarma vs. tradiční Farma Do konce roku 2005 schváleno a uvedeno na trh 254 léků pro 384 indikací Prodeje biotechnologických léků: – 30bln. v r. 2002 – 60bln. v r. 2005 – 90bln. v r. 2010
Téměř 20% všech „blockbusters“ jsou biotechnologické preparáty 50% léků ve fázi II a III klinického zkoušení jsou biotechnologické preparáty
Biotechnologie z pohledu farmaceutického průmyslu
4. Evropa vs. US
V rozvoji biotechnologií Evropa jednoznačně zaostává za USA
BioPharmaceuticals in 2005: Number of Public Companies Number of Private Companies Number of Employees Revenues (mil.EUR) R&D Expenditures (mil.EUR) R&D Expenditures (% of Reveneue) Net Loss (mil.EUR) Upraveno dle EFPI Report
US
Europe 329 122 1 086 1 491 137 400 33 340 38 413 7 862 12 844 2 630 33% 33% 1 711 1 562
Hlavní důvody zaostávání Evropy za USA Srovnatelná velikost populace i síla ekonomiky vs.:
Celkové výdaje na zdravotnictví (>11% GDP v USA vs. 7,5% v EU) celková velikost farmaceutického trhu Významně větší výdaje na výzkum a vývoj léků v USA Právní a tržní prostředí: – Velikost a dostupnost „venture capital“ a jeho ochota investovat do biotechnologií – Investiční bonusy a pobídky (např. 7letá exkluzivita pro léky na orphan diseases v USA vs. biosimilars v EU)
Hlavní důvody zaostávání Evropy za USA Pharmaceutical R&D Expenditure 1990-2005 US
Europe
Japan
30 000
25 000
mil.EUR
20 000
15 000
10 000
5 000
0
1990
1995
2000
2004
2005
Hlavní důvody zaostávání Evropy za USA Pharmaceutical R&D Expenditure in 2005 US
Europe
30 000
25 000
25 277 20 000
mil.EUR
21 700 15 000
12 844
10 000
51% 5 000
2 630 12% 0
Total Pharma
BioPharma
Biotechnologie z pohledu farmaceutického průmyslu
5. Jak jsme na tom u nás?
Jak jsme na tom u nás? Relativně bohatá země s poměrně rozvinutou vědou Silná akademická základna – –
Akademie věd + univerzity Nová generace vědců: • Zahraniční zkušenosti • Bio(High)Tech obory
Velmi nízká úroveň investic do vědy a výzkumu (<1% HDP) Nízké společenské postavení a ekonomické ohodnocení vědecké práce Nedostatek místního „venture capital“ a jeho neochota investovat do dlouhodobého rozvoje vědy Právní prostředí (zakládání nových firem, etc.) Chybí silná firma podporující původní výzkum
Jak dál v biotechnologiích u nás? Výuka biotechnologií (např. 1.LF UK) Propojení akademického výzkumu se silnými obchodními partnery (prof. Holý a firma Gilead) „Inkubátory“ velkých zahraničních firem v Čechách (Barr/Pliva v Chorvatsku) BioTech „start-up“ firmy (Maďarsko)
Biotechnologie z pohledu farmaceutického průmyslu
6. Hlavní překážky na cestě ke světlým zítřkům
Překážky na cestě vpřed Nejasné účinky dlouhodobého používání biotechnologických preparátů (protilátky apod.) Genová terapie = velká neznámá? Kdo to všechno zaplatí? – Ústavou zaručené rovné právo na léčbu všech pacientů – Rostoucí počet pacientů se vzácnými chorobami vyžadující velmi nákladnou léčbu – Nesmyslné plýtvání zdrojů • Min. 10% (a možná až 25%) předepsaných léků není vůbec použito („léky jsou zadarmo“) • Min. 10% léků je předepsáno „zbytečně“ (např. místo diety) • Záchrana lidského života za jakoukoli cenu (nedonošené děti, terminální fáze rakoviny, atd.) až 20% všech prostředků ve zdravotnictví je vynaloženo během posledního měsíce života člověka
Překážky na cestě vpřed Kdo to všechno zaplatí – příklad LSD v Čechách: – Teoreticky 1 postižený na 5-100,000 obyvatel, tj. min. 100 pacientů v Čechách – Současné počty Komerční léčba: Diagnostikováno: • Gaucherova choroba 25 25 • Fabryho choroba 18 102 • MPS 1 0 0 • MPS 2 0 0 • MPS 6 0 0 • Pompeho choroba 1 3 44 130 – Koho už / ještě léčit? • Čím dříve tím lépe prevence poškození tkání / orgánů • Léčba ireverzibilního poškození • Regrese vs. zastavení / zpomalení progrese
Co si můžeme dovolit? $6 000
$5 000
$4 000
$3 000 Other HC Rx $2 000
$1 000
B ra zi l
M ex ic o
S pa in
Ja pa n
Ita ly
U K
Fr an ce
C an ad a
G er m an y
U S
$0
Co si můžeme dovolit?
Statins $15 500
PPIs $12 500
ERT $0
$475
$4 000
$8 000 Sales, $US millions
$12 000
$16 000
Co si můžeme dovolit? Oxycontin Erectile Dysfunction
$1 300
Adult Incontinence Products
$1 100
Botox
$840
Baldness Obesity Smoking Cessation
$0
$1 900
$229 $174 $63 $500
$1 000 Sales, $US millions
$1 500
$2 000
Biotechnologie z pohledu farmaceutického průmyslu
7. (Bio)Generika = Biosimilars = Follow-on biologicals
BioSimilars (BioGenerika) USA:
Evropa:
Zákon ve stadiu záměru / První biogenerika na trhu přípravy (Waxman(HGH) od konce roku Clinton-Schumer Act) 2006 nejdříve možné schválení Očekávaná cena očekávané v r. 2008 biogenerik HGH 20-30% prováděcí směrnice FDA pod stávající cenou nejdříve v r. 2010 originálních HGH první schválený produkt v pravděpodobné (téměř r. 2012 jisté) snížení úhrad pro Stále platí 7letá všechny preparáty exkluzivita pro orphan („therapeutic class drugs referencing“)
BioSimilars (BioGenerika) Případová studie 1 = HGH: Relativně malý a jednoduchý peptid Poměrně přesně definovaná struktura (primární a sekundární) Jasný mechanismus účinku v organismu Relativně jednoduchý způsob výroby Dlouhodobá klinická zkušenost (v klinické praxi od roku 1995) relativně nízké riziko dosud neznámých závažných vedlejších účinků Poměrně levná výroba vysoká míra zisku dostatečný cenový prostor pro generické výrobce Vysoce atraktivní cíl pro generické výrobce
BioSimilars (BioGenerika) Případová studie 1 = HGH: Originální přípravky (Lilly, Pfizer, Novo, Serono): – Nepatrně až zanedbatelně odlišná chemická struktura a způsob přípravy – Stejný mechanismus účinku – Velmi srovnatelná účinnost diferenciace na úrovni klinických dat, aplikačních prostředků, doplňkových služeb, částečně i ceny (množstevní slevy) – Úplné registrační řízení (kompletní set klinických zkoušek)
Biogenerika: – Identická struktura s originálním přípravkem – Velmi srovnatelná účinnost diferenciace na úrovni ceny, doplňkových služeb – Neúplné registrační řízení (toxikologie, bio-ekvivalence)
BioSimilars (BioGenerika) Případová studie 2 = agalzidáza (alfa, beta): Fabryho choroba = vrozená deficience agalzidázy akumulace substrátu ve tkáních (i)reverzibilní poškození životně důležitých orgánů (primárně ledviny a srdce) Velmi veliký a složitý protein (glykoprotein) Velmi složitá a ne zcela přesně definovaná struktura (primární, sekundární, terciární) Velmi složitý a nákladný způsob výroby Poměrně krátká klinická zkušenost (v klinické praxi od roku 2001) relativně vysoké riziko dosud neznámých závažných vedlejších účinků
BioSimilars (BioGenerika) Případová studie 1 = agalzidáza (alfa, beta): Agalzidáza alfa (TKT - nyní Shire) vs. beta (Genzyme): – – –
–
Odlišná chemická struktura (rozdílná míra glykosylace výsledného proteinu) a způsob přípravy (lidské fibroblasty vs. CHO) Stejný mechanismus účinku = enzym Obtížně srovnatelná účinnost • rozdílné endpointy klinických studií (bolest vs. eliminace substrátu z tkání cílových orgánů) • chybí srovnávací studie Zásadní rozdíl = dávkování (0,2mg/kg vs. 1mg/kg) – za srovnatelnou cenu
USA vs. Evropa: – –
Po srovnání všech dostupných dat FDA rozhodla udělit registraci pouze agalzidáze beta s přiznáním 7leté exkluzivity na základě OD legislativy EMEA rozhodla registrovat obě formy agalzidázy bez jakékoli diferenciace plně srovnatelná dostupnost obou preparátů ve všech členských státech EU (žádné závazné klinické guidelines, srovnatelná úhrada z prostředků veřejného zdravotního pojištění)
Společný cíl…
1991 1981
2001
Děkuji za pozornost ☺