Autoimunitní procesy
Jana Švarcová, Tereza Popelková
Autoimunitní onemocnění
fyziologický jev - schopnost imunitního systému rozpoznávat antigeny vlastních tkání (homeostatické mechanizmy) autoimunitní onemocnění – autoimunitní reakce vedoucí k poškození tkání – hlavní rys autoimun. chorob ⇒ označení IMID (immune mediated inflammatory disorders)
zánět
Etiologie autoimunitních chorob
Vnitřní faktory – genetické asociace s MHC - HLA geny geny kódující cytokiny – deficit/nadbytek určitého cytokinu geny regulující apoptózu hormonální – častější u žen (dospívání × porod × těhotenství)
rozdílná citlivost regulačních T-buněk k estrogenům u žen a mužů
Vnější faktory – spouštěče infekce – různé mechanizmy; kombinace stres – aktivace neuroendokrinní osy a hormonální dysbalance léky – modifikace autoantigenů a porušení regulačních mechanizmů
Chemikálie
UV záření
Autoimunitní onemocnění Postupný vznik Fáze:
vnímavost – genetická predispozice iniciace – porucha tolerance → tvorba protilátek propagace – známky zánětlivého poškození tkání regulace – zhojení zánětu (spontánně/léčba) nezhojený zánět – progrese (jeden/více orgánů)
Konečné stádium – nevratné poškození
Autoprotilátky
Ig specificky namířeny proti vlastním tkáním Orgánově specifické a nespecifické Nález = diagnóza autoimunitní choroby Prognostický ukazatel, ukazatel aktivity či podtypu Nález je nutno posuzovat s klinickými symptomy
Klasifikace autoimunitních onemocnění Systémové autoimunitní choroby
Orgánově specifické autoimunitní choroby
často plic nebo kůže
Systémový lupus erythematodes (SLE) multiorgánové postižení (zvláště ledviny a mozek), postižení kůže, kloubů, ledvin, srdce, mozku, erytrocytů aj.
Diabetes mellitus 1.typu - postižení ostrůvků slinivky břišní Hashimotova thyreoiditida a GravesBasedowova nemoc - štítná žláza
Revmatoidní artritida - postižení kloubů, méně
Sklerodermie - pojivové tkáně (kolagenóza); chronický progredující charakter. Nejprve postihuje kůži a pohybový systém, později vnitřní orgány.
Celiakie, Crohnova nemoc, ulcerózní kolitida - zažívací ústrojí
Roztroušená skleróza, Guillain-Barrého syndrom - CNS
Goodpastureův syndrom - postižení plic a ledvin
Wegenerova granulomatóza - nekrotizující
Addisonova nemoc -nadledviny
Primární biliární cirhóza, sklerozující cholangitida, autoimunitní hepatitida – játra
Sjögrenův syndrom - postižení slinných žláz, slzných žláz, kloubů
vaskulitida, postihuje dýchacího ústrojí s tvorbou granulomů a glomerulonefritidou
Polymyalgia rheumatica - zánětlivé revmatické onemocnění; především starší populace. Bolest ramenních a pánevních pletenců a šíjových svalů, spojená s výraznou ztuhlostí
Temporální artritida/velkobuněčná artritida - postižení tepen hlavy a krku
Revmatoidní artritida (RA)
systémové onemocnění zánětlivá polyartritida (chronický zánět - synoviální hypertrofie s infiltrací zánětlivých b., destrukce kloubní chrupavky a dekalcifikace kosti)
výskyt – převážně mladí nemocní (20-40 let) a premenopauzální ženy převaha žen k mužům (2-3 : 1) přibližně 1 % populace
RA
hlavním příznakem RA – symetrický otok a bolestivost kloubů; zejména drobné klouby rukou a nohou ranní ztuhlost trvající déle než 1 hod. postupně vede k rozvoji kloubních destrukcí a deformit etiologie – příčina vzniku a rozvoje RA stále neznámá. Na vzniku se podílí více faktorů (gen. predispozice, virové a bakteriální Ag), které aktivují imunitní systém. U 80 % pacientů – přítomny revmatoidní faktory (AB proti Fc fragmentu IgG).
Účinek cytokinů na patogenezi RA
autoantigen – aktivace a proliferace T-buněk → produkce prozánětlivých cytokinů → vznik autoimunitní reakce postižené ložisko – lymfocyty, neutrofily, makrofágy klíčová úloha – T-lymfocyty, které poté aktivují B-buňky produkující Ab v postiženém kloubu zánětlivé buňky produkují ROS (původně určené pro likvidaci Ag) → nadbytek radikálů → destrukce chrupavky (chondrocyty) a kostních buněk
Diagnostika - Laboratorní nálezy I.
zánětlivé markery reaktanty akutní fáze zánětu (CRP), ↑↑ FW elektroforéza sérových bílkovin akutní/chronický stav (α2-globuliny/ γ-globuliny), ↓Alb synoviální tekutina žlutá, zakalená a má sníženou viskozitu
Diagnostika - Laboratorní nálezy II.
autoprotilátky: revmatoidní faktory (RF) – Ab reagují s Fc částí molekuly IgG 70 – 80 % pacientů s RA (tzv. séropozitivni) ∼ 20 % pacientů – test negativní (tzv. séronegativní) antinukleární protilátky (ANA) - pozitivní 33 – 52 % případů protilátky proti citrulinovanému cyklickému peptidu (ACPA) – velká specifičnost ∼ 80 % pacientů (1 % populace) antiperinukleární faktory (APF)
Diagnostika RA – III.
anamnéza se zaměřením na revmatologickou symptomatologii artrosonografie (časná stádia RA) RTG vyšetření kloubů MR
Roztroušená skleróza (RS)
chronické zánětlivé onemocnění CNS, při kterém dochází k poškození nervové tkáně odbouráváním myelinu a následně k rozpadu axonů cílovými antigeny autoimunitního útoku antigeny myelinové pochvy obalující nervová vlákna
Epidemiologie RS
vliv zeměpisné šířky (u nás nejčastější invalidizující onemocnění z neurologických příčin u mladších pacientů); výskyt onemocnění se zvyšuje se vzdáleností od rovníku, nejhojnější je v mírném pásu severní polokoule počátek onemocnění – mezi 20-40 let převaha žen k mužům, cca 2:1 prevalence v ČR cca 100/100 000 obyvatel genetická dispozice
Patogeneze RS
iniciátory nemoci –Tlymfocyty (autoagresivní) vznik mnohočetných zánětlivých ložisek (tzv. plaků) v bílé hmotě mozku a míše velikost plaků – mm - cm
Projevy nemoci RS
příznaky ložiskové i celkové neurologické příznaky - dány dráhou, v jejímž průběhu se demyelinizace a axonální ztráta odehrávají → rozmanitost příznaků – různé lokality mozku, míchy a zrakových nervů nejčastější příznaky začátku onemocnění - poruchy zraku (tzv. optická neuritida) a poruchy citlivosti, poruchy rovnováhy
∼ 30 % nemocných - poruchy učení, pozornosti, rychlosti zpracování informací a paměti
nejzávažnějšími příznaky - poruchy hybnosti (1-4 končetiny v různých kombinacích). Reverzibilita poruch hybnosti je větší na počátku onemocnění. příznaky celkové – únava, poruchy spánku, změny nálad (poruchy nálad - až 55 % pacientů; velmi často deprese)
Diagnostika RS
dg cíl - průkaz diseminace zánětlivého procesu v prostoru CNS a čase; definitivní diagnóza stanovena podle charakteru průběhu podezření na toto onemocnění – abnormální výsledky tří pomocných vyšetření:
MR, vyšetření MMM a evokované potenciály (EP)
definitivní stanovení diagnózy RS - McDonaldova kritéria; zásadní přínos těchto kritérií - začlenění MR nálezů (tzn. zahrnují klinický, laboratorní a radiologický nález)
Diagnostika - Laboratorní nálezy
vyšetření MMM - intratekální syntéza IgG kvalitativně
– přítomnost oligoklonálních IgG pásů kvantitativně – zvýšená produkce IgG v CNS
Typ 1 – v séru i v moku pouze polyklonální IgG – normální nález
Typ 2 – oligoklonální proužky pouze v moku – lokální syntéza IgG (např. RS)
Typ 3 – oligoklonální proužky v moku a další oligoklonální proužky v likvoru i v séru – lokální syntéza IgG a produkce protilátek v organizmu (např. chronická infekce CNS, RS)
Humorální imunita u RS
antigeny u RS:
cizorodé (viry – spalniček, zarděnek, herpes) vlastní – autoantigeny neuronů (myelin)
MBP - AA sekvence tohoto proteinu obdobná u většiny živočichů (Mr ∼ 18 500 Da) - lokalizace – cytoplazmatická strana myelinové vrstvy - shoda v AA sekvenci – pozice 84-101 např. se sekvencemi hemaglutininu viru chřipky, polymerázou HBV, proteiny virů spalniček a Hlavní proteiny autoimunitní EBV imunopatologické reakce:
!! k indukci onemocnění stačí shoda pouze v několika AA proteinu MBP
MBP - myelinový bazický protein PLP - proteolipidový protein MOG - myelinový oligodendrocytární glykoprotein MAG - glykoprotein asociovaný s myelinem
Autoimunitní postižení endokrinního systému Hashimotova thyreoiditida Graves-Basedowova choroba Diabetes mellitus I. typu Addisonova choroba Autoimunitní polyglandulární syndrom
Graves-Basedowova choroba
hyperfunkce thyroidu (thyreotoxikóza) projevy hyperthyroidismus thyreotoxikóza často
exoftalmus
Graves-Basedowova choroba
struma
měkká, difúzní, bohatě vaskularizovaná (víry, šelesty); u starších pacientů tvorba uzlů
hypermetabolický syndrom kůže vlhká, opocená, teplá, vypadávání vlasů, třepení nehtů úzkostnost, emoční labilita, svalová slabost a atrofie (tyreotoxická myopatie) jemný třes rukou, nespavost, neklid, tlaky v očích váhový úbytek (v krátké době i > 10 kg) často se zvýšenou chutí k jídlu výrazné kardiovaskulární příznaky – starší pac. tachykardie, poruchy rytmu (fibrilace síní)
Diagnostika
⇈ fT4, ⇊ TSH, ↑fT3 doplnění: anti-TPO_Ab, TRAK (Ab proti tyreoidálnímu receptoru) UZ – nehomogenní ŠŽ, uzlovatění a typická vysoká perfuze
Systémový lupus erythematodes (SLE)
chronické zánětlivé onemocnění, které může postihnout všechny tkáně a orgány v těle genetická dispozice – HLA DR2, HLA DR3 převážně ženy (9:1), prevalence 1:4000 imunopatogeneze – ukládání imunokomplexů ve tkáních:
glomeruly – nefritida kůže
„motýlovitý“ erytém ve tváři diskoidní lupus (horní část trupu, paže, krk, hlava) fotosenzitivita
Klinický obraz a diagnostika
celkové projevy - postižení CNS (bolesti hlavy, křeče, cévní mozková příhoda; poruchy nálad a chování, deprese, poruchy koncentrace a paměti)
artritida nebo artralgie
zánět pohrudnice / zánět osrdečníku
anémie
ledviny – lupusová glomerulonefritida – proteinurie, sediment – válce, erytrocyturie, pyurie
Diagnostika - Laboratorní nálezy
autoprotilátky proti jaderným Ag (ANA) autoprotilátky proti dsDNA (∼ 70 % nemocných) antikardiolipinové Ab – antikardiolipinový sy. KO – ↓leukocyty, ↓erytrocyty, ↓trombocyty, ↓Hb ↑ FW, CRP
KAZUISTIKY
Kazuistika I. Pacientka, 41 let
OA: běžné dětské nemoci. V dětství opakované angíny, v 18 letech tonzilektomie. RA: otec po infarktu myokardu, vysoký TK; matka léčena pro deprese a sníženou fci štítné žlázy; bratr zdráv NO: v poslední době trpí velkým stresem, rozvod před 6 měsíci. Před měsícem prodělána protahovaná viróza doprovázená bolestí svalů a kloubů. Od této doby pociťování únavy, nechutenství a v odpoledních hodinách teplota (do 37,5 °C). Před týdnem – otoky kloubů, silně bolestivé; bolestivá chůze. Ráno – ztuhlost kloubů, cca 2 hodiny. Pro kloubní obtíže znemožněn výkon zaměstnání – grafička.
Kazuistika I.
Fyzikální vyšetření: TK 100/60; P 72/min; T 37,3 °C; uzliny nehmatné, ŠŽ nezvětšena; srdeční akce pravidelná HK – symetrický otok kloubů; klouby teplé, bolestivost při stisku/pohybu, nedovření pěsti DK – kyčel – volná pohyblivost; kolenní klouby oteklé, teplé, možnost výpotku Páteř – volná pohyblivost Laboratoř: FW 75/88; KO – norma; CRP 46,3 mg/l; základní BCH – norma; Moč/sediment - norma
? Dg ?
Kazuistika II.
Pacientka, 34 let: NO: časté pocení, netolerance tepla, únava, nesoustředěnost, padání vlasů, řidší stolice, úbytek váhy (7 kg/rok), bušení srdce, zvýšená klidová srdeční frekvence (cca 120/min) OA: před 10 lety-nespecifikované onem. ŠŽ RA: bez pozoruhodností FA: HA
Kazuistika II.
Fyz.vyšetření: TK 120/55 mmHg, TF 118/min, DF 14/min, teplota 36,7 °C, opocená, řidší vlasy, exoftalmus, mírně zvětšená ŠŽ, systolický šelest nad mitrální chlopní Laboratoř: biochemie v normě, TSH (0,002 mIU/l), glykémie (20 mmol/l), fT4 (42,7 pmol/l), TRAK (25 IU/l) RTG: norma EKG: sinusová tachykardie
? Dg ?
Které onemocnění způsobilo výše popsané symptomy a nálezy? Imunopatolo. mechanismy tohoto onem.?
Jaké jiné příznaky by přicházely u pacientky v úvahu? Můžeme na základě popsaných nálezů očekávat přítomnost jiného autoimunitního onem., jestli ano, tak jakého + testy na předpokládané jiné autoim.onem.?
