x
ABSTRAK LIPOARABINOMANNAN URIN SEBAGAI ALAT DIAGNOSTIK TUBERKULOSIS PARU PADA PASIEN HUMAN IMMUNODEFICIENCY VIRUS Infeksi Human Immunodeficiency Virus (HIV) merupakan penyakit infeksi yang menjadi masalah kesehatan saat ini. Risiko Tuberkulosis (TB) pada penderita HIV dua puluh kali lebih besar dibanding penderita yang tidak terinfeksi HIV. Semakin rendah kadar Cluster of Differentiation 4 (CD4) pada penderita HIV semakin sulit untuk menegakkan diagnosis TB paru. Pemeriksaan sputum basil tahan asam (BTA) dan Xpert Mtb/Rif merupakan pemeriksaan yang rutin dilakukan untuk mendiagnosis TB paru, tetapi permasalah yang sering muncul adalah sulitnya mengeluarkan sputum walaupun telah dilakukan induksi. Lipoarabinomannan (LAM) merupakan lapisan lipid yang terdapat pada dinding sel Mycobacterium. LAM yang mengalami destruksi dapat berdedar ke seluruh tubuh, termasuk ke saluran kemih, sehingga LAM dapat dideteksi melalui urin. Pemeriksaan melalui media urin diharapkan dapat digunakan untuk membantu menegakkan diagnosis koinfeksi TB-HIV terutama pada penderita dengan kadar CD4 yang rendah. Penelitian ini merupakan uji diagnostik, studi potong lintang, dilaksanakan di RSUP Sanglah dari April hingga Agustus 2015 dengan menggunakan 66 pasien HIV dengan suspek TB paru sebagai sampel. Kriteria inklusi mencakup penderita HIV berusia 18 tahun ke atas dengan kadar CD ≤ 200 sel/µL. Pemeriksaan yang digunakan untuk menegakkan TB adalah kultur sputum Mycobacterium tuberculosis (standar baku) dengan menggunakan media Lowenstein-Jensen (LJ), identifikasi Mtb dengan Niasin dan Mycobacterium tuberculosis protein-64 (MPT64). Lipoarabinomannan (LAM) urin merupakan uji baru, menggunakan metode lateral flow (Alere Determine TB LAM Ag), dengan cut point +2. Uji diagnostik dengan menggunakan analisa 2x2. Kadar CD4 rata-rata adalah 36,42 sel/µL, dengan CD4 terendah 21 sel/µL dan tertinggi 197 sel/µL . Sensitivitas LAM urin didapatkan 0,72 dan spesifisitas 0,92. Rasio kemungkinan positif sebesar 9 dan rasio kemungkinan negatif 0,3. Pemeriksaan LAM urin dapat digunakan sebagai alternatif diagnostik pada penderita HIV suspek TB dengan kadar CD4 di bawah 100 sel/µL yang tidak dapat mengeluarkan sputum. Kata kunci: HIV, TB paru, LAM urin
xi
ABSTRACT URINE-LIPOARABINOMANAN AS A DIAGNOSTIC TOOL FOR LUNG TUBERCULOSIS IN HUMAN IMMUNE DEFICIENCY PATIENTS. Nowadays Human Immune Deficiency Virus (HIV) infection is a serious health problem. Patients with HIV infection prone twenty times to get tuberculosis infection compare to non HIV patients. Moreover, patients with lower Cluster of Differentiation4 (CD4) considered more difficult to diagnose their tuberculosis infection. Sputum Acid-fast examination and Xpert Mtb/Rif are routinely conducted to diagnose lung tuberculosis, but the problem in HIV patients is the difficulty to produce sputum although induction was done. Therefore, it is important to find another method to diagnose lung tuberculosis in HIV patients. Lipoarabinomanan (LAM) is a destructed Mycobacterium cell wall which is circulated throughout the body including the urogenital system; therefore it could be detected in urine and at the same time could be used to diagnose lung tuberculosis in TB-HIV co-infection patients with lower CD4. In order to find the sensitivity and specificity of lipoarabinomanan-urin (LAM-urine) test, a study was conducted. A diagnostic test cross sectional study was carried out in Sanglah Hospital from April to August 2015 to follow 66 HIV patients. The patients age above 18 years old with suspected of lung tuberculosis and CD4 below 200 cells/µL were included in the study. All of the samples were examined their sputum in Lowenstein-Jensen (LJ) culture, Niacin and Protein-64 (MPT-64) test used to identify Mtb. Those tests were considered as gold standard in this study. In addition, lateral flow (Alere Determine TB LAM Ag), with cut point +2 was used to identify the LAM in urine. The average of CD4 was 36.42 cells/µL (21cells/ µL – 197 cells/ µL). Compare to the Lowenstein-Jensen (LJ) culture, Niacin and Protein-64 (MPT-64) test as a gold standard, the sensitivity of LAM-urine test was 0.72 and its specificity was 0.92. The positive and negative likelihood ratio was 9 and 0.3 respectively. The results show that the LAM-urine test is reliable enough to diagnose lung tuberculosis in HIV patients who are difficult to produce sputum and with CD4 below 200 cells/ µL. Keywords: HIV, Lung tuberculosis, LAM-urine
xii
DAFTAR ISI SAMPUL DALAM .................................................................................................. i PRASYARAT GELAR ........................................................................................... ii LEMBAR PENGESAHAN ................................................................................... iii PENETAPAN PANITIA PENGUJI ...................................................................... iv SURAT PERNYATAAN BEBAS PLAGIAT........................................................ v UCAPAN TERIMAKASIH ................................................................................... vi ABSTRAK .............................................................................................................. x ABSTRACT ........................................................................................................... xi DAFTAR ISI ......................................................................................................... xii DAFTAR GAMBAR ........................................................................................... xiv DAFTAR TABEL ................................................................................................. xv DAFTAR SINGKATAN ..................................................................................... xvi DAFTAR LAMPIRAN ...................................................................................... xviii BAB I PENDAHULUAN ...................................................................................... 1 1.1 Latar Belakang .............................................................................................. 1 1.2 Rumusan masalah .......................................................................................... 5 1.3 Tujuan penelitian ...................................................................................... 6 1.3.2 Tujuan khusus ........................................................................................ 6 1.4 Manfaat Penelitian ........................................................................................ 7 1.4.1 Manfaat akademik ............................................................................. 7 1.4.2 Manfaat praktis.................................................................................. 7 BAB II TINJAUAN PUSTAKA ............................................................................. 8 2.1 Definisi .......................................................................................................... 8 2.2 Epidemiologi ................................................................................................. 8 2.3 Patogenesis .................................................................................................. 10 2.3.1 Patogenesis HIV ................................................................................... 10 2.3.2 Patogenesis TB ..................................................................................... 12 2.4 Gambaran Klinis ......................................................................................... 14 2.4.1 Gambaran Klinis HIV .......................................................................... 14 2.4.2 Gambaran Klinis TB ............................................................................ 16 2.5.1 Pemeriksaan Bakteriologi .................................................................... 18 2.5.2. Pemeriksaan Radiologi ....................................................................... 23 2.5.3 Pemeriksaan Lipoarabinomannan ........................................................ 25 2.6 Hubungan LAM Urin dan Tuberkulosis ..................................................... 33 BAB III KERANGKA BERPIKIR DAN KONSEP ............................................ 36 3.1 Kerangka berpikir ................................................................................... 36 3.2 Konsep Penelitian........................................................................................ 37
xiii
BAB IV METODE PENELITIAN ........................................................................ 38 4.1 Rancangan Penelitian .................................................................................. 38 4.2 Lokasi dan Waktu Penelitian....................................................................... 38 4.3 Ruang Lingkup Penelitian ........................................................................... 38 4.4 Penentuan Sumber Data .............................................................................. 38 4.4.1 Populasi Target................................................................................ 38 4.4.2 Populasi Terjangkau ........................................................................ 38 4.4.3 Sampel .................................................................................................. 39 4.4.4 Besar Sampel ........................................................................................ 40 4.5 Variabel Penelitian ...................................................................................... 40 4.5.1 Variabel Uji Baru ............................................................................ 40 4.5.2 Variabel Baku Emas ........................................................................... 40 4.5.3 Definisi Operasional Variabel .............................................................. 40 4.6 Bahan dan Instrumen Penelitian.................................................................. 43 4.7 Prosedur Penelitian..................................................................................... 45 4.8 Analisis Data .......................................................................................... 46 BAB V HASIL DAN PEMBAHASAN ................................................................ 47 5.1 Hasil ............................................................................................................ 47 5.2 Pembahasan ................................................................................................. 49 5.2.1 Karakteristik Subjek Penelitian ................................................................ 49 5.2.2 Hasil Pemeriksaan TB Paru ................................................................. 51 5.2.3 Uji Diagnostik Kultur Sputum Mtb dan LAM Urin ............................ 52 5.3 Keterbatasan Penelitian ............................................................................... 56 BAB VI SIMPULAN DAN SARAN .................................................................... 57 6.1 Simpulan ..................................................................................................... 57 6.2 Saran ............................................................................................................ 57 DAFTAR PUSTAKA ........................................................................................... 58 LAMPIRAN-LAMPIRAN.................................................................................... 65
xiv
DAFTAR GAMBAR Gambar 2.1 Perkiraan insiden TB rata-rata tahun 2012 ......................................... 9 Gambar 2.2 Insiden TB 10 negara terbesar ............................................................ 9 Gambar 2.3Jumlah CD4, beban virus, dan perjalanan infeksi HIV ...................... 12 Gambar 2.4 Alur Diagnosis TB Paru pada penderita HIV Rawat Jalan ............... 19 Gambar 2.5 Alur Diagnosis TB Paru pada Penderita HIV Sakit Berat ................. 20 Gambar 2.6 Diagnosis TB-HIV Berat ................................................................... 24 Gambar 2.7 Dinding sel mikobakterium .............................................................. 26 Gambar 2.8 Lipoarabinomannan pada dinding sel M tuberkulosis, M smegmatis, dan C glutamicum ..................................................................................... 27 Gambar 2.9 Reaksi LAM ...................................................................................... 29 Gambar 2.9 Tiga model pelepasan LAM ............................................................. 32 Gambar 3.1 Konsep Penelitian .............................................................................. 37 Gambar 4.1 Strip tes dan skala refrensi................................................................. 44 Gambar 4.3 Prosedur Penelitian ............................................................................ 45
xv
DAFTAR TABEL Tabel 2.1 Stadium Klinis HIV (Kemenkes, 2011) ................................................ 15 Tabel 2.4 Presentasi Klinis Pasien TB-HIV (Sharma dkk, 2005) ........................ 16 Tabel 5.1 Karakteristik sampel.............................................................................. 47 Tabel 5.2 Uji Diagnostik Kultur Sputum Mtb dan LAM Urin.............................. 48 Tabel 5.3 Proporsi hasil pemeriksaan tuberkulosis ............................................... 49
xvi
DAFTAR SINGKATAN ADA AIDS ART ATS AUC BTA CD4 CFU HIV IDSA IK IL-2 IO KGB LJ LM LAM ManLAM MDGs MDR-TB MOTT MPT-64 Mtb NDN NDP NO OAT PCR PI PIMs PILAM PITC PNB PR RKN RKP RSUP ROC
: : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : :
Adenosine Deaminase Acquired Immunodeficiency Syndrome AntiretroviralTherapy American Thoracic Society Area Under the Curve Basil Tahan Asam Cluster of Differentiation 4 Colony Forming Unit Human Immunodeficiency Virus Iinfectious Disease Society of America Interval Kepercayaan Interleukin-2 Infeksi Oportunistik Kelenjar Getah Bening Lowenstein-Jensen Lipomannan Lipoarabinomannan Mannose-capped Lipoarabinomannan Millenium Development Goals Multidrug Resistant Tuberculosis Mycobacterium Other Than Tuberculous Mycobacterium tuberculosis protein-64 Mycobacterium tuberculosis Nilai Duga Negatif Nilai Duga Positif Nitrit Oxide Obat Anti Tuberkulosis Polymerase Chain Reaction Phosphatidylinositol Phosphatidylinositol Mannoside Phosphatidylinositol Lipoarabinomannan Provider-Initiated Testing and Counseling Para Nitro Benzoic Acid Prevalensi Rasio Rasio Kemungkinan Negatif Rasio Kemungkinan Positif Rumah Sakit Umum Pusat Receiver Operating Characteristic
xvii
SPS SPSS TB TNF-a VCT WHO Xpert MTB/Rif
: Sewaktu-Pagi-Sewaktu : Statistics Package for Social Science : Tuberkulosis : Tumour Necrotizing Factor-a : Voluntary Conselling and Testing : World Health Organization : Xpert Mycobacterium tuberculosis Rifampicin
xviii
DAFTAR LAMPIRAN Lampiran 1. Keterarang Kelaikan Etik ................................................................. 65 Lampiran 2. Surat Ijin Penelitian .......................................................................... 66 Lampiran 3. Amandemen Perubahan Variabel ..................................................... 67 Lampiran 4. Rincian Biaya ................................................................................... 68 Lampiran 5. Informasi Penelitian .......................................................................... 69 Lampiran 6. Formulir Persetujuan Setelah Penjelasan ......................................... 71 Lampiran 7. Formulir Penelitian ........................................................................... 72 Lampiran 8. Hasil Penelitian ................................................................................. 75
1
BAB I PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang Tuberkulosis (TB) merupakan infeksi yang disebabkan oleh Mycobacterium tuberculosis (Mtb). TB umumnya menyerang paru-paru, tetapi dapat pula menyerang organ di luar paru. TB sering muncul bersamaan dengan infeksi Human Immunodeficiency Virus (HIV). HIV merupakan penyakit infeksi yang menjadi masalah kesehatan di dunia saat ini. Semakin meningkatnya angka kesakitan HIV akan mempengaruhi tingg inya jumlah kasus TB. TB merupakan infeksi oportunistik terbanyak yang dijumpai pada penderita HIV. Koinfeksi TB-HIV dapat terjadi pada stadium berapa pun. Risiko berkembangnya TB pada penderita HIV dua puluh kali lebih besar dibanding penderita yang tidak terinfeksi HIV, meningkatnya koinfeksi ini sejalan dengan semakin memburuknya sistem kekebalan tubuh. Semakin rendah kadar Cluster of Differentiation 4 (CD4), risiko untuk tertular TB menjadi semakin besar, semakin meningkat pula angka kematian yang terjadi (Padmapriyadarsini, 2013). Berdasarkan data World Health Organization (WHO) terdapat 8,6 juta kasus TB baru di tahun 2012 dan 1,1 juta (13%) adalah penderita dengan HIV. Indonesia termasuk dalam sepuluh negara terbesar di dunia dengan angka insiden TB 0,4 - 0,5 juta. Prevalensi kasus koinfeksi TB-HIV terbanyak ditemukan di Afrika yaitu 75% (World Health Organization, 2013a). Infeksi oportunistik (IO) sering menyertai penderita HIV. Semakin rendah kadar CD4, semakin banyak IO yang muncul. Sebuah penelitian yang dilakukan
2
oleh Damtie dkk (2013) menyebutkan TB paru (85,71%) merupakan IO yang terbanyak ditemukan di daerah Etiopia dan berturut-turut berikutnya kandidiasis oral (5%), dan diare (3,3%). Data pola IO di Rumah Sakit Cipto Mangunkusumo tahun 2008-2009, persentase IO terbanyak adalah kandidiasis oral
(50%)
berikutnya TB paru (37%), dan pneumonia (16,5%) (Karjadi T, 2009). Lubis, Z (2012) melaporkan di Rumah Sakit Penyakit Infeksi Sulianti Saroso TB (67,4%) merupakan IO tersering dijumpai dan berturut-turut setelahnya toxoplasmosis (22,8%) dan kandidiasis (5,4%). Data di Denpasar sendiri, yang diperoleh dari Voluntary Counseling and Testing (VCT) Rumah Sakit Umum Pusat (RSUP) Sanglah Denpasar tahun 2013 IO yang tersering adalah kandidiasis oral (25%) dan yang kedua adalah tuberkulosis (18%) pada penderita yang baru pertama kali terdiganosis HIV. Pada umumya modalitas yang dimiliki fasilitas kesehatan untuk menegakkan TB paru adalah melalui pemeriksaan foto thoraks dan sputum basil tahan asam (BTA). Semakin rendahnya kadar CD4 penderita koinfeksi TB-HIV, gambaran radiologis dan hasil pemeriksaan sputum tidak lagi dapat menjadi acuan untuk mendiagnosis TB. Gambaran radiologis TB pada penderita koinfeksi TBHIV tidak khas seperti pada penderita TB tanpa infeksi HIV. Begitu pula dengan pemeriksaan sputum, sangat dipengaruhi oleh derajat imunodefisiensi. Mtb yang masuk ke paru membentuk granuloma sehingga pada pemeriksaan BTA memberikan hasil positif. Semakin rendah sistem imun pembentukan granuloma semakin minimal atau bahkan tidak terbentuk sama sekali sehingga pada pemeriksaan sputum BTA akan memberikan hasil negatif. Pemeriksaan standar baku untuk menegakkan diagaosis TB pada pasien HIV adalah dengan
3
pemeriksaan kultur sputum. Pemeriksaan kultur tidak hanya dapat menentukan Mycobacterium, tetapi dapat pula mengidentifikasi dan menentukan resistensi obat, tetapi hasil pemeriksaan kultur sputum membutuhkan waktu hingga 28 - 42 hari karena Mycobacterium merupakan organisme yang tumbuhnya lambat (Kemenkes, 2012; WHO, 2006). Pada tahun 2010 WHO menyarankan pemeriksaan sputum Gen Xpert Mycobacterium tuberculosis/Rifampicin (Xpert MTB/Rif) untuk mendiagnosis multidrug resistant tuberculosis (MDR-TB). Tes ini direkomendasikan pula sebagai pemeriksaan koinfeksi TB-HIV. Pemeriksaan ini memiliki sensitivitas dan spesifisitas yang sama tingginya bila dibandingkan dengan pemeriksaan kultur sputum (O'Grady, 2012). Keunggulan lain dari pemeriksaan Xpert MTB/Rif adalah kecepatannya dalam mendiagnosis TB dan dapat mendeteksi TB pada penderita HIV lebih baik dibandingkan dengan pemeriksaan sputum BTA (WHO, 2014). Kekerungan dari pemeriksaan ini adalah membutuhkan biaya yang cukup besar. Beberapa negara dengan angka TB yang tinggi masih mendapatkan donasi, tetapi tidak untuk negara-negara atau daerah yang angka TB tidak terlalu tinggi (Lawn, 2013). Modalitas pemeriksaan Mtb lainnya yang masih membutuhkan pengkajian lebih Ianjut adalah breathalyzer electronic nose (Lawn, 2013). Masalah yang banyak dihadapi pada penderita koinfeksi TB-HIV adalah tidak semua penderita dapat mengeluarkan sputum dengan adekuat walaupun dengan menggunakan induksi sputum. Oleh karena itu dibutuhkan modalitas lain untuk menegakkan diagnosis TB paru pada penderita koinfeksi TB-HIV, seperti contohnya dengan menggunakan cairan tubuh. Cairan tubuh yang dapat dilakukan pemeriksaan seperti cairan pleura, cairan serebrospinal, dan urin.
4
Lipoarabinomannan (LAM) merupakan komponen lipopolisakarida yang terdapat pada dinding sel genus Mycobacterium. Pemeriksaan ini mendeteksi antigen Mtb yang mengalami destruksi dan dapat berdedar ke seluruh tubuh hingga ke saluran kemih. LAM merupakan pemeriksaan yang telah lama diketahui dan diharapkan dapat digunakan sebagai pilihan untuk mendignosis TB karena tidak dipengaruhi oleh sistem imun pejamu. Bahan pemeriksaan LAM menggunakan cairan tubuh, salah satunya adalah dengan menggunakan urin. Pemeriksaan melalui urin merupakan pemeriksaan diagnostik TB yang memiliki beberapa keuntungan seperti, sampel mudah didapat, aman pengerjaan laboratoriumnya, tidak membutuhkan tenaga ahli dalam pengerjaannya, dan memiliki kontaminasi bakterial yang minimal. Bahan pemeriksaan LAM lain dapat diperoleh melalui sputum, cairan pleura, dan cairan serebrospinal, tetapi memiliki spesifisitas yang rendah. Pada pemeriksaan sputum sensitivitasnya 86% dan spesifistasnya 15%, sedangkan pada cairan serebrospinal sensitivitasnya 64% dan spesifisitas 69%. Pada cairan pleura LAM dianggap tidak lebih baik dibandingkan pemeriksaan adenosine deaminase (ADA), sedangkan pada urin LAM memberikan sensitivitas 66,7% dan spesifisitas 98,6% (Patel dkk, 2009; Dheda dkk, 2010). Hasil pemeriksaan LAM urin memiliki sensitivitas dan spesifisitas yang berbeda-beda dari beberapa studi. Beberapa penelitian menyebutkan sensitivitas dan spesifisitas LAM urin lebih baik dibandingkan sputum BTA, tetapi tidak lebih baik dibandingkan Xpert Mtb/Rif, tetapi apabila pemeriksaan sputum BTA digabungkan dengan LAM urin sensitivitas dan spesifisitasnya hampir sama dengan Xpert Mtb. LAM urin memiliki sensitivitas dan spesifisitas yang baik
5
pada penderita HIV dengan CD4 yang rendah. Pada beberapa penelitian lain menyebutkan sensitivitas dan spesifisitas LAM urin tidak lebih baik dibandingkan sputum BTA dan Xpert Mtb/Rif, sehingga tidak dapat digunakan dalam mendiagnosis penderita HIV dengan kecurigaan TB. (Gaunder dkk, 2011; Lawn dkk, 2012a) Pada hasil kultur Mtb in vitro, LAM ditemukan dalam jumlah banyak (15 mg per gram bakteri). LAM secara aktif disekresikan melalui makrofag alveolar yang terinfeksi. Konsentrasi LAM yang tinggi memudahkan antigen masuk ke sirkulasi sistemik sehingga LAM dapat terdeteksi pada penderita TB paru. Konsentrasi LAM juga dapat dijumpai pada Mtb diseminata dalam aliran darah, terutama pada infeksi HIV. Antigen ini terlepas dari metabolik aktif Mycobacterium, dan karena ukuran LAM mirip dengan mioglobin maka dapat masuk melalui sikrulasi darah dan terfiltrasi melalui tubulus renal sehingga dapat terdeteksi pada urin penderita TB aktif (Dheda dkk, 2013). Penelitian ini dilakukan untuk mengetahui apakah pemeriksaan LAM urin dapat digunakan untuk mendiagnosis penderita dengan koinfeksi TB-HIV dengan kadar CD4 < 200 sel/µL dan sebanding dengan pemeriksaan kultur sputum Mtb yang merupakan pemeriksaan standar baku. Penelitian ini diharapkan dapat menjadi parameter atau acuan pemeriksaan TB-HIV untuk mendiagnosis TB-HIV disamping pemeriksaan-pemeriksaan yang telah ada. 1.2 Rumusan masalah Berdasarkan uraian dan latar belakang tersebut di atas, maka rumusan masalah penelitian ini adalah: Apakah LAM urin dapat digunakan untuk mendiagnosis TB paru pada
6
penderita HIV di Rumah Sakit Umum Pusat Sanglah Denpasar, dengan parameter yang digunakan adalah: a. Apakah LAM urin dapat memberikan sensitivitas lebih baik bandingkan kultur sputum Mtb b. Apakah LAM urin dapat memberikan spesifistas lebih baik bandingkan kultur sputum Mtb c. Apakah LAM urin dapat memberikan nilai duga positif lebih baik bandingkan kultur sputum Mtb d. Apakah LAM urin dapat memberikan nilai duga negatif lebih baik bandingkan kultur sputum Mtb e. Apakah LAM urin dapat memberikan rasio kemungkinan positif lebih baik bandingkan kultur sputum Mtb f. Apakah LAM urin dapat memberikan rasio kemungkinan negatif lebih baik bandingkan kultur sputum Mtb 1.3 Tujuan
penelitian
1.3.1 Tujuan umum Untuk mengetahui nilai diagnostik uji LAM urin pada penderita koinfeksi TB-HIV 1.3.2 Tujuan khusus 1.
Untuk mengetahui sensitivitas dan spesifisitas LAM urin dalam mendiagnosis koinfeksi TB-HIV dibandingkan dengan kultur sputum Mtb
2.
Untuk mengetahui nilai duga positif dan nilai duga negatif uji LAM urin dibandingkan dengan kultur sputum Mtb
3.
Untuk mengetahui rasio kemungkinan positif dan rasio kemungkinan
7
negatif pada uji LAM urin dibandingkan dengan kultur sputum Mtb 1.4 Manfaat Penelitian 1.4.1
Manfaat akademik Sebagai masukan bagi pengembangan ilmu bahwa uji LAM urin dapat
digunakan untuk mendiagnosis pasien dengan TB-HIV. 1.4.2
Manfaat praktis Uji LAM urin dapat digunakan sebagai uji alternatif untuk menegakkan
diagnosis TB pada penderita HIV, karena memiliki kelebihan antara lain: a). Pemeriksaan cara ini tidak menggunakan bahan sputum yang seringkali sulit diperoleh pada kasus-kasus tertentu (misalnya pada anak-anak, penderita koinfeksi TB-HIV), b). Hasil pemeriksaan dapat diperoleh dalam waktu singkat dan c). Harganya yang relatif murah dibandingkan dengan cara pemeriksaan TB lainnya.
8
BAB II TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Definisi Tuberkulosis adalah penyakit menular yang sudah lama diketahui dan merupakan penyebab kematian tertinggi di dunia. Penyebab dari TB adalah Mycobacterium tuberculosis complex. Sebagian kuman TB akan menyerang paru, tetapi dapat juga menyerang organ tubuh lainnya (Smith, 2003). Berdasarkan letak anatomi, TB diklasifikasikan menjadi 1). TB paru yaitu kasus TB yang melibatkan parenkim paru atau trakeobronkial. TB miliar diklasifikasikan sebagai TB paru karena terdapat lesi di paru. 2). TB ekstraparu adalah kasus TB yang melibatkan organ di luar parenkim paru, seperti pleura, kelenjar getah bening, abdomen, saluran genitourinaria, kulit, sendi dan tulang, selaput otak. TB limfadenopati intrathorakal atau TB efusi pleura tanpa adanya kelainan pada paru termasuk dalam kasus TB ekstraparu (WHO, 2013c). HIV adalah virus RNA yang termasuk family Retroviridae, subfamili Lentiviridae, genus Lentivirus yang menyebabkan penurunan imunitas tubuh pejamu. HIV akan menginfeksi tubuh dan memiliki masa inkubasi yang lama dan pada akhirnya menimbulkan tanda dan gejala Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS) (Xhilaga & Oelrichs, 2007). 2.2 Epidemiologi TB merupakan masalah kesehatan utama di seluruh dunia karena menyebabkan anacaman kematian yang serius, sehingga pada tahun 1992 WHO mencanangkan TB sebagai Global Emergency. Pada tahun 2012 diperkirakan 8,6 juta penduduk menderita TB dan 1,3 juta meninggal akibat TB (1 juta pada
9
penderita dengan HIV negatif dan 0,3 juta pada penderita HIV). Kebanyakan kasus TB terjadi pada laki-laki, tetapi merupakan penyebab kematian ketiga pada wanita di seluruh dunia. Kasus terbanyak koinfeksi TB-HIV adalah di wilayah Afrika, yaitu sebesar 75%. (WHO, 2013a).
Gambar 2.1 Perkiraan insiden TB rata-rata tahun 2012 (WHO, 2013a) Berdasarkan data dari WHO, Indonesia menduduki peringkat keempat insiden TB di dunia pada tahun 2012 ( 0,4 - 0,5 juta) setelah India, Cina, dan Afrika Selatan. Pada tahun 2012, WHO membuat suatu estimasi prevalensi koinfeksi TB-HIV, yaitu sebesar 0,3%. (WHO, 2013a).
Gambar 2.2. Insiden TB 10 negara terbesar (WHO, 2013a)
10
Indonesia termasuk daerah epidemi HIV. Menurut data dari Kementerian Kesehatan RI, hingga akhir Desember 2013 dilaporkan jumlah kasus HIV sebanyak 29.037 dan AIDS sebanyak 5.608 dengan infeksi penyerta terbanyak adalah kandidiasis, yaitu sebesar 1052 kasus dan TB merupakan infeksi penyerta terbanyak kedua, yaitu sebesar 989 kasus di tahun 2013. Bali sendiri, kasus HIV/AIDS pada Desember 2013 didapatkan 8.059 kasus. Case Rate AIDS di Bali secara nasional pada tahun 2013 termasuk tertinggi kedua setelah Papua yaitu 93,4 per 100.000 penduduk. Hingga saat ini belum ada angka nasional yang menunjukkan gambaran koinfeksi TB-HIV. Survei prevalensi HIV diantara pasien TB baru di beberapa propinsi menunjukkan 2% di Yogyakarta (2006) dan 0,8% di Jawa Timur, 2,8% di Bali (2008) dan 14% di Papua (2008). Pravalensi koinfeksi TB-HIV di VCT RSUP Sanglah pada tahun 2014 sebesar 22% (Kemenkes, 2013; VCT Sanglah, 2014). 2.3 Patogenesis 2.3.1 Patogenesis HIV Human Immunodeficiency Virus merupakan virus sitopatik yang diklasifikasikan dalam famili Retroviridae, subfamili Lentiviridae, genus Lentivirus. HIV menyerang sistem kekebalan tubuh manusia dan dapat menimbulkan AIDS. HIV cenderung menyerang Iimfosit T yang memiliki reseptor CD4 pada permukaannya. Transmisi HIV masuk ke dalam tubuh manusia melalui tiga cara, yaitu: (1) Vertikal dari ibu yang terinfeksi HIV ke anak (selama mengandung, persalinan, dan menyusui), (2) Transeksual (homoseksual maupun heteroseksual), (3) Horizontal yaitu kontak antar darah atau produk darah yang terinfeksi (Xhilaga, 2007; Calles, 2010).
11
Berdasarkan perjalanan infeksi HIV, jumlah Iimfosit T-CD4, jumlah virus dan gejala klinis dibagi menjadi 4 stadium: (Calles, 2010; Bartlett, 2013) 1. Asimptomatik (Stadium 1) Setelah HIV menginfeksi sel target, terjadi proses replikasi yang menghasilkan virus-virus baru (virion) yang jumlahnya berjuta-juta. Viremia dari virion-virion ini akan memicu munculnya sindroma infeksi akut dengan gejala seperti flu. Sebanyak 50 - 70% orang yang terinfeksi HiV mengalami sindroma infeksi akut ini selama 3 - 6 minggu dengan gejala umum seperti demam, faringitis, limfadenopati, artralgia, mialgia, letargi, malaise, nyeri kepala, mual-muntah, diare, anoreksia, penurunan berat badan. Pada fase akut terjadi penurunan Iimfosit T dan kemudian terjadi kenaikan kembali karena terjadi respon imun. Jumlah Iimfosit T pada fase ini masih diatas 500 sel/µL. Fase ini dapat berlangsung 8 - 10 tahun. Pada pemeriksaan Western blot atau immunofluorescence memberikan hasil positif 2. Gejala dan tanda ringan pada HIV (Stadium 2) Mulai timbul gejala dan tanda ringan akibat infeksi HIV. Gejala yang dapat muncul berupa kandidiasis, limfadenopati, moluskum kontagiosum, herpes zooster. Kadar viral load meningkat, kadar CD4 turun antara 350 - 499 sel/µL. 3. Gejala dan tanda lanjut pada HIV (stadium 3) Sistem imun pada penderita HIV semakin menurun dan muncul berbagai infeksi sekunder seperti kandidiasis persisten, pneumonia berulang, demam yang berkepanjangan, penurunan berat badan. Kadar CD4 antara 200 - 349 sel/µL
12
4. Stadium 4 Pada fase ini terjadi peningkatan jumlah virion secara berlebihan di dalam sirkulasi sistemik. Respon imun tidak mampu meredam jumlah virion yang berlebihan. Limfosit semakin tertekan karena intervensi HIV yang semakin banyak. Terjadi penurunan jumlah limfosit T hingga di bawah 200 sel/µL. Penurunan ini menyebabkan sistem imun rentan terhadap infeksi sekunder, seperti pneumocytis carinii, tuberkulosis, sepsis, toksoplasmosis, ensefalitis, diare akibat kriptosporidiasis, infeksi virus sitomegalo, kandidiasis esofagus maupun trakea.
Gambar 2.3 Jumlah CD4, beban virus, dan perjalanan infeksi HIV (Pantaleo G, 1993) 2.3.2 Patogenesis TB Mtb merupakan basil tahan asam yang tidak bergerak, tidak memiliki spora, termasuk dalam gram positif Iemah. Panjangnya 1 - 4 µm dan lebarnya 0,3 - 0,6 µm. Setengah dari beratnya terdiri dan lipid. Mtb membelah diri setiap 12 24 jam pada keadaan optimal. Pertumbuhannya yang lambat disebabkan karena impermeabilitas dinding sel terhadap asupan nutrien. Hal ini yang
13
membedakan Mtb dengan Mycobacterium lainnya. Pertumbuhannya dikatakan cepat apabila terjadi dalam 7 hari atau kurang, dan dikatakan lambat bila tumbuh lebih dari itu (Harshey dkk, 1977; Kemenkes, 2012; Sakamoto, 2012). Infeksi primer terjadi setelah seseorang menghirup Mtb. Partikel atau droplet yang berukuran 1 - 5 µm akan berperilaku seperti gas dan lolos dari barier mukosilier. Setelah melalui barier mukosiliser saluran nafas, basil Mtb akan masuk ke alveoli dan mengalami multiplikasi yang disebut dengan focus ghon. Makrofag alveolar merupakan pertahanan pertama melawan Mtb, jika efektif akan menyebabkan elimninasi dari Mtb melalui proses fagositosis. Tumour Necrotizing Factor α (TNF-α) dan kemokin inflamasi akan menarik leukosit yang kemudian memfagosit basil dan kembali ke peredaran darah. Proses ini akan menyebabkan penyebaran hematogen. Mtb dapat menyebar melalui sistem limfatik ke kelenjar getah bening (KGB) regional dan membentuk kompleks primer. Melalui KGB hilus menyebar ke KGB trakea dan vertebral, dan menyebar melalui darah ke apeks paru dan organ luar patu melalui duktus torasikus. Pada kebanyakan kasus respon imun tubuh dapat menghentikan multiplikasi Mtb dan sebagian kecil menjadi tidak aktif. Bila makrofag yang teraktifasi tidak berespon, seperti pada imunokompromais lesi tuberkel akan semakin membesar dan membentuk suatu kavitas. Dalam kavitas tersebut Mtb dengan mudah bermultiplikasi dan menyebar melalui saluran udara (Hoffman., 2012; Ahmad., 2011). TB merupakan IO yang sering terdapat pada penderita dengan HIV dan dapat terjadi pada stadium berapa pun dari HIV. Terdapat hubungan antara HIV dan Mtb. Makrofag dan limfosit alveolar yang terdapat di permukaan epitel alveoli adalah sel pertahanan utama parenkim paru. Terinfeksinya makrofag dan
14
limfosit ini merupakan proses utama patogenesis penyakit paru pada HIV. lnfeksi TB paru berat akan menurunkan kadar CD4 sehingga infeksi TB yang terjadi pada penderita HIV akan meningkatkan angka kematian dua kali lipat dalam setahun dan akan meningkatkan angka kematian tiga kali lipat pada kadar CD4 dibawah 200 sel/µL (Lee dkk, 2000; Jeong, 2008). 2.4 Gambaran Klinis 2.4.1 Gambaran Klinis HIV Gambaran klinis HIV beragam, mulai dari asimptomatis yang berkepanjangan hingga manifestasi AIDS berat. Manifestasi gejala dan tanda HIV dibagi menjadi empat tahap: (Bartle, 2013) 1.
Infeksi akut, muncul pada 6 minggu pertama setelah paparan HIV. Gejala yang muncul berupa demam, letih, nyeri otot dan sendi, nyeri menelan, pembesran KGB
2.
Tahap asimptomatis, gejala dan keluhan menghilang. Tahap ini berlangsung 6 minggu hingga beberapa bulan bahkan beberapa tahun setelah infeksi.
3.
Tahap simptomatis. Berat badan turun tetapi tidak sampai 10%, pada selaput mulut terjadi sariawan berulang, peradangan sudut mulut, infeksi bakteri pada saluran nafas atas namun penderita dapat melakukan aktifitas
4.
Merupakan tahap lanjut dari AIDS. Pada tahap ini terjadi penurunan berat badan lebih dari 10%, diare lebih dari satu bulan, demam yang tidak diketahui sebabnya, kandidiasi oral. Muncul berbagai infeksi sekunder, dapat juga ditemukan beberapa jenis malignansi termasuk keganasan KGB dan sarkoma kaposi.
15
Tabel 2.1. Stadium Klinis HIV (Kemenkes, 2011) Stadium I Tidak ada gejala Limfadenopati Generalisata Persisten Stadium II Penurunan berat badan bersifat sedang yang tak diketahui penyebabnya (< 10% dari perkiraan berat badan atau berat badan sebelumnya) Infeksi saluran pernafasan yang berulang (sinusitis, tonsillitis, otitis media, faringitis) Herpes zoster Keilitis angularis Ulkus mulut yang berulang Ruam kulit berupa papel yang gatal (Papular pruritic eruption) Dermatisis seboroik Infeksi jamur pada kuku Stadium III Penurunan berat badan bersifat berat yang tak diketahui penyebabnya (lebih dari 10% dari perkiraan berat badan atau berat badan sebelumnya) Diare kronis yang tak diketahui penyebabnya selama lebih dari 1 bulan Demam menetap yang tak diketahui penyebabnya Kandidiasis pada mulut yang menetap Oral hairy leukoplakia Tuberkulosis paru Infeksi bakteri yang berat (contoh: pneumonia, empiema, meningitis, piomiositis, Infeksi tulang atau sendi, bakteraemia, penyakit inflamasi panggui yang berat) Stomatitis nekrotikans ulserative akut, gingivitis atau periodontitis Anemia yang tak diketahui penyebabnya (< 8 g/dL), netropenia (< 0.5 x 10 g/dL) dan/atau trombositopenia kronis (< 50 x 10 g/dL) Stadium IV Sindrom wasting HIV Pneumonia Kriptokokus ekstrapulmoner, termasuk meningitis Pneumonia Pneumocystis jiroveci Infeksi mycobacteria non uberkulosis yang Pneumonia bacteri berat yang menyebar berulang Leukoencefalopati multifokal progresif Infeksi herpes simplex kronis (orolabial, genital, atau norektal Kriptosporidiosis kronis selama lebih dari 1 bulan atau Isosporiasis kronis visceral di bagian manapun) Mikosis diseminata (histoplasmosis, Kandidiasis esofageal (atau coccidiomycosis) kandidiasis trakea, bronkus atau Septikemi yang berulang (termasuk paru) Salmonella non-tifoid) Tuberkulosis ekstra paru Limfoma (serebral atau Sel B non Sarkoma Kaposi Hodgkin) Penyakit Cytomegalovirus Karsinoma serviks invasif (retinitis atau infeksi organ lain, Leishmaniasis diseminata atipikal tidak termasuk hati, limpa dan Nefropati atau kardiomiopati terkait HIV kelenjar getah bening) yang simtomatis Toksoplasmosis di sistem saraf
pusat Ensefelopati HIV
16
2.4.2 Gambaran Klinis TB Derajat imunosupresi dari HIV akan mempengaruhi gejala klinis dari TB. Gambaran klinis TB pada HIV stadium awal mirip dengan TB tanpa HIV. Batuk lama, demam, keringat malam atau penurunan berat badan merupakan gambaran klinis yang khas pada TB, dengan sensitivitas 79%, tetapi spesifisitasnya hanya 50%. Gambaran klinis TB pada kadar CD4 di bawah 200 sel/µL menjadi tidak khas, 50% merupakan TB ekstraparu. Pada CD4 di bawah 75 sel/µL gejala infeksi paru hampir tidak ditemukan, TB diseminata dengan manifestasi tidak spesifik seperti demam lama dengan penyebaran ke organ lain lebih sering ditemukan dengan tingkat mortalitas yang tinggi (Sterling dkk, 2010). Asimptomatik TB dengan hasil pemeriksaan foto thorax dan sputum BTA negatif sering ditemukan pada TB-HIV dan 10% kasus ditemukan di negara-negara endemik TB. Hampir 25% penderita HIV tidak terdiagnosis adanya TB aktif, sehingga skrining TB direkomendasikan pada seluruh penderita HIV (Lee dkk, 2000; Zumla, 2013). Tabel 2.4 Presentasi Klinis Pasien TB-HIV (Sharma dkk, 2005) Karakteristik Infeksi HIV lanjut* Infeksi HIV awal Pulmonal dan ektrapulmonal 50:50 80:20 Gejala klinis Menyerupai TB Menyerupai post-TB primer primer Gambaran radiologis Limfadenopati intratorakal Sering Jarang Lobus bawah Sering Jarang Cavitas Jarang Sering Tes tuberkulin Sering Jarang Sputum BTA Jarang positif Sering positif Reaksi adversi obat Sering Jarang Relaps setelah terapi Sering Jarang *CD4 di bawah 200 sel/µL
17
Selain TB, terdapat pula Mycocabterium Other Than Tuberculosis (MOTT) yang umumnya muncul pada kadar CD4 kurang dari 100 sel/µL. MOTT dapat terdokumentasi dengan baik pada negara dengan angka TB yang rendah, tetapi negara dengan angka koinfeksi TB-HIV tinggi persentase MOTT tergolong rendah, hal ini disebabkan karena sulitnya penegakkan diagnosis (McCarthy dkk, 2011). Gejala dan tanda infeksi MOTT mirip dengan gejala klinis TB, yaitu batuk lama, keringat malam, dan penurunan berat badan. Berdasarkan rekomendasi American Thoracic Society (ATS)/ Infectious Disease Society of America (IDSA), penegakkan MOTT berdasarkan (1) gejala klinis atau kelainan pada foto thoraks, meliputi nodul atau kavitas, atau multifokal bronkiektasis yang disertai multiple noduk kecil pada pemeriksaan CT scan, (2) mengeksklusi diagnosis lainnya, (3) hasil kultur positif MOTT melalui dua kali pemeriksaan sputum atau melalui satu kali pemeriksaan bilasan bronkus. Beberapa penelitian yang dilakukan di Vietnam, Thailand, dan Kamboja menyebutkan kriteria yang diterapkan ATS/IDSA sering menghadap kendala terutama pada pemeriksaan kultur yang sering kali memberikan hasil negatif. Hal ini menyebabkan prevalensi MOTT paru pada pasien HIV di daerah Asia Tenggara masih tergolong rendah. Kultur yang memiliki sensitif yang tinggi untuk MOTT menurut penelitian tersebut adalah melalui kulur media cair. Sebuah penelitian di Nigeria juga mengungkapkan pernyataan yang sama, bahkan pemeriksaan Xpert/MTB-Rif yang merupakan pemeriksaan rekomendasi WHO dikatakan memiliki sensitivitas yang rendah untuk mendiagnosis MOTT di negara dengan prevalensi TB yang tinggi. Penegakkan diagnosis MOTT yang sulit inilah yang menyebabkan MOTT jarang dijumpai sebagai IO pada infeksi HIV (Restiawati dkk, 2011; McCarthy dkk, 2011).
18
2.5 Diagnosis Diagnosis TB dapat ditegakkan berdasarkan gejala klinis, pemeriksaan fisik, pemeriksaan bakteriologi, radiologi, dan pemeriksaan penunjang lainnya (Kemenkes, 2013a). 2.5.1 Pemeriksaan Bakteriologi Pemeriksaan bakteriologi untuk menemukan adanya kuman TB dapat berasal dari sputum, cairan pleura, cairan cerebrospinal, bilasan bronkus, urin, maupun jaringan biopsi. Semua pasien suspek TB dilakukan pemeriksaan spesimen sputum selama dua hari berturut-turut, yaitu sewaktu – pagi - sewaktu (SPS). Pada program TB nasional, penemuan BTA melalui pemeriksaan dahak mikroskopis merupakan diagnosis utama. Pemeriksaan mikroskopis memiliki keuntungan yaitu tidak membutuhkan biaya yang mahal dan hasilnya dapat diperoleh dengan cepat (World Health Organization, 2007; Kemenkes, 2011).
19
Gambar 2.4 Alur Diagnosis TB Paru pada penderita HIV Rawat Jalan (Kemenkes, 2013a) Pemeriksaan sputum BTA memerlukan bahan spesimen Mtb sekitar 105 per mililiter untuk memberikan hasil yang positif. Pasien dengan infeksi HIV positif jarang memberikan hasil positif pada pemeriksaan BTA. Sulitnya mengeluarkan dahak merupakan alasan yang paling sering dijumpai. Semakin rendah sistem imun maka pemeriksaan sputum BTA akan memberikan hasil negatif akibat sulitnya pembentukan granuloma atau bahkan tidak terbentuk sama sekali (Swaminathan, 2002; Padmapriyadarsini dkk, 2011; Singhal, 2011). Sensitivitas dan spesifitas pemeriksaan sputum BTA pada penderita dengan koinfeksi TB-HIV adalah 38,1% dan 74,5%. (Swai dkk, 2011).
20
Gambar 2.5. Alur Diagnosis TB Paru pada Penderita HIV Sakit Berat (Kemenkes, 2013a) Kultur sputum Mtb merupakan pemeriksaan standar baku untuk menegakkan diagnosis TB. Pemeriksaan kultur sputum selain digunakan untuk identifikasi jenis Mycobacterium, juga dapat mengetahui resistensi OAT. WHO merekomendasikan pemeriksaan kultur sputum Mtb pada pasien dengan BTA negatif, dan lebih dianjurkan untuk pemeriksaan kultur sputum dengan media cair karena sensitivitas dan hasil yang diperoleh lebih cepat dibandingkan dengan kultur media padat. Permasalahan yang sering dihadapi dari pemeriksaan kultur sputum Mtb adalah tidak semua fasilitas kesehatan menyediakan pemeriksaan ini sehingga harus dikirim ke tempat yang memiliki fasilitias pemeriksaan kultur sputum. Desentralisasi kultur sputum merupakan pengiriman sputum yang dianjurkan
21
(WHO, 2006). Pada saat ini kementerian kesehatan menetapkan penggunaan media Lowenstein-Jensen (LJ) sebagai pemeriksaan dengan mempertimbangkan ketersediaan sumber daya. Tidak satu pun uji tunggal yang dapat membedakan Mtb dan Mycobacterium lannya, sehingga identifikasi Mtb didasarkan pada hasil pemeriksaan, kecepatan tumbuh, morfologi koloni, uji Para Nitro Benzoic Acid (PNB), dan uji niasin (Kemenkes, 2012). Beberapa uji identifikasi yang dapat digunakan adalah: (Swapna dkk, 2011; Kemenkes 2012) 1. Uji Niasin. Semua Mycobacterium dapat menghasilkan asam nikotinal. Mtb dan beberapa spesies seperti M. simiae dan M. chelonae tidak dapat menghasilkan asam nikotinal tersebut. Jumlah asam nikotinak yang dibentuk terbanyak terbanyak ada pada media LJ, karena itu pemeriksaan ini membutuhkan media LJ. Uji niasin dengan paper strip merupakan pemeriksaan yang direkomendasikan oleh WHO dengan hasil meta analisisnya paling sensitif. 2. Uji PNB. Uji ini juga menggunakan media LJ. Pemeriksaan ini membutuhkan waktu yang cukup lama, yaitu 28 - 42 hari. 3. Uji mycobacterium tuberculosis protein 64 (MPT-64). MPT merupakan antigen spesifik yang disekresikan oleh Mtb saat pertumbuhan bakeri. Antigen MPT-64 tidak ditemukan pada M. bovis, M. leprae, dan Mycobacterium Other Than Tuberculosis (MOTT). Keunggulan dari pemeriksaan ini adalah hanya membutuhkan waktu 15 menit untuk mendeteksi Mtb atau MOTT, dengan sensitivitas 96,5 - 100% dan spesifisitas 100%.
22
Pemeriksaan diagnostik lainnya adalah Xpert MTB/Rif. Xpert MTB/Rif merupakan pemeriksaan Polymerase Chain Reaction (PCR) otomatis dengan menggunakan platform GeneXpert (Cepheid, Sunnyvale, CA, United States). Xpert MTB/Rif dapat mengindentifikasi Mtb serta resistensi rifampisin secara bersamaan dalam waktu dua jam. Pada Xpert MTB/Rif amplifikasi dan deteksi dari PCR tergabung dalam suatu unit yang disebut dengan Xpert Mtb/Rif cartridge. Sample pemeriksan Xpert Mtb/Rif dapat menggunakan bahan sputum yang berupa sampel sputum segar atau sedimen sputum atau bahan cairan pleura, cairan serebrospinal, atau fine needle aspiration biopsy (FNAB) dari KGB. Xpert Mtb/Rif dengan sampel sputum dapat mendeteksi Mtb 103 dan memiliki sensitifitas dan spesivisitas yang cukup tinggi yaitu 88% dan 99% dalam mendiagnosis TB-HIV khususnya yang berasal dari sputum (Kemenkes, 2013a; WHO, 2014a, O'Grady dkk, 2012). WHO merekomendasikan pemeriksaan Xpert Mtb/Rif untuk mendiagnosis TB disamping pemeriksaan sputum BTA dan kultur untuk mendiagnosis MDR-TB atau koinfeksi TB-HIV. Pada daerah dengan prevalensi HIV yang tinggi, WHO menganjurkan untuk dilakukan pemeriksaan molekuler seperti Xpert MTB/Rif bila fasilitasnya memungkinkan. Pemeriksaan ini dianjurkan sebagai pemeriksaan diagnostik primer pada pasien TB-HIV. Selain direkomendasikan untuk mendiagnosis TB paru, Xpert MTB/Rif direkomendasikan oleh WHO untuk mendiagnosis dengan cepat TB ekstraparu. Rekomendasi tersebut terutama pada meningitis TB yang membutuhkan diagnosis cepat dan pemeriksaan KGB atau jaringan lain, tetapi masih dengan bukti kualitas yang rendah, tetapi tidak semua daerah di Indonesia memiliki fasilitas pemeriksaan Xpert MTB/Rif. (WHO, 2014; WHO, 2014a; Kemenkes, 2013a).
23
2.5.2. Pemeriksaan Radiologi Pada pemeriksaan foto thorax, TB-HIV memiliki gambaran yang beragam, tergantung dari stadium HIV. Gambaran radiologis stadium awal HIV sama dengan penderita non HIV, berupa kavitas pada lobus atas, infiltrat, dan nodul. Pada stadium lanjut 80% gambarannya mirip infeksi primer TB. Ada pula yang memberikan gambaran ekstraparu seperti efusi pleura, limfadenopati hilus bahkan normal. Penelitian yang dilakukan oleh Ong dkk (2008), gambaran radiologi pada penderita HIV dengan kadar CD < 200 sel/µL berupa gambaran infiltrat di daerah basal, tuberukulosa pneumonia, limfadenopati mediastinum dan hilus, dan miliar. Beberapa studi di Kenya menemukan 13% penderita dengan kultur BTA positif memiliki foto thorax normal (Lee dkk, 2000; Zumla, 2013; Hoffman,2014).
24
Gambar 2.6 Diagnosis TB-HIV Berat (WHO, 2013d)
25
2.5.3 Pemeriksaan Lipoarabinomannan Mendeteksi antigen Mycobacterium merupakan salah satu pilihan untuk mendiagnosis TB. LAM merupakan salah satu pemeriksaan antigen yang dapat mendiagnosis TB paru (Achkar, 2011). Dinding sel Mycobacterium merupakan struktur yang kompleks yang terdiri dari beberapa komponen penting untuk imunogenitias. Komponen tersebut terdiri dari peptidoglycan, arabinogalactan, myocolic acid lipid, yang merupakan ciri khas dari sel Mycobacterium, dan lapisan glikolipid yang merupakan lapisan teratas dari plasma membran. LAM, lipomannan (LM), dan phosphatidylinositol (PI) mannoside (PIMs) merupakan mannose dari glikolipid yang penting pada pembungkus sel. Peptidoglycan secara umum dapat ditemukan pada bakteri, sedangkan mycolic acid hanya ditemukan pada Mycobacterium dan merupakan asam lemak yang merupakan bagian unik dari Mycobacterium. (Fukuda dkk, 2013; Cheepsattayakorn, 2005; Stronhmeier, 1999). Pembungkus dari Mtb berguna untuk pertahanan dalam tubuh pejamu yang terinfeksi dan terhadap beberapa obat anti Mycobacterium yang menghambat biosintesis dan komponen dinding sel. LAM, merupakan melokul non-peptida yang mengatur respon imun pejamu, sedangkan mannose-capped LAM (ManLAM) merupakan molekul anti inflamasi yang kuat (Nigou, 2003). LAM berukuran 17.500 dalton, dilepaskan dari metabolik aktif atau sel bakteri selama infeksi TB (Peter dkk, 2010). Molekul-molekul LAM membentuk suatu ikatan non kovalen dengan plasma Mycobacterium melalui glikofosfolipid dan permukaan dinding sel. Molekul LAM memiliki tiga struktur utama yaitu glikofosfolipid, mannan, dan arabinan. Glikofosfolipid umumnya terdapat pada
26
semua spesies Mycobacterium. Masing-masing molekul LAM memiliki capping yang berbeda-beda tergantung jenis spesiesnya. Molekul LAM dengn cap mannosylated (ManLAM) terdapat pada spesies Mtb, Mycobacterium lepra, Mycobacterium bovis. Molekul LAM dengan cap fosfoinositol (PILAM) terdapat pada Mycobacterium smegmatis. Sedangkan Mycobacterium chelonae tidak memiliki cap mannose atau fosfoinositol, tetapi memiliki bentuk cap molekul Ara LAM. (Lawn, 2012).
Gambar 2.7. Dinding sel mikobakterium (Mistry., 2008) LAM dapat menginduksi sitokin imunosupresif termasuk mengugah TGFB, menginduksi nitric oxide (NO), TNF-A, dan melepaskan interleukin-12 (IL-12) ke dalam pembuluh darah perifer pada tuberkulosis yang baru didiagnosis (Cheepsattayakorn, 2005). Pada saat terjadi infeksi, pejamu akan mengeluarkan antibodi untuk melawan antigen mikobakterium. Antigen humoral nonprotein tersebut adalah LAM. Sirkulasi antibodi LAM dapat ditemukan pada penderita tuberkulosis aktif (Stronheimerer., 1997).
27
LAM
tidak
Mycobacterium
hanya terdapat pada Mtb
leprae,
Mycobacterium
tetapi juga ditemukan
bovis,
Mycobacterium
pada avium,
Mycobacterium kansasii, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium smegmatis, dan Mycobacterium chelonae (Mishra., 2011).
Gambar 2.8. Lipoarabinomannan pada dinding sel M tuberkulosis, M smegmatis, dan C glutamicum (Mishra., 2011) Selain terdapat dalam Mycobacterium, LAM juga terdapat pada genus Rhadococcus. Rhadococcus adalah bagian dari Actinomycetes yang termasuk dalam genus Mycobacterium. Pada Rhadococcus berat LAM lebih ringan dibanding Mtb dan M bovis, serta tidak memiliki bagian arabinan (Nigou dkk, 2003; Mishra dkk, 2011). Selain itu dinding sel yang kaya akan lipid dapat juga dijumpai pada Corynebacterium dan Nocardia (Mishra dkk, 2011; Peter dkk, 2010). Antibodi poliklonal anti-LAM memiliki reaksi silang dengan beberapa varian dari Actinobacteria termasuk di dalamnya Nocardia, Streptomuces, dan Candida. Kontaminan spesimen urin yang mengandung spesies Candida dan adanya MOTT memberikan nilai prediktif yang rendah pada hasil LAM yang positif. (Peter dkk, 2010; Minion dkk, 2011).
28
Infeksi HIV merupakan salah satu faktor predisposisi munculnya infeksi Rhodococcus equi. Secara umum infeksi Rhodococcus equi termasuk jarang sekali terjadi. Gejala klinisnya mirip dengan pneumonia, dengan gejala tersering adalah demam, batuk yang disertai dahak. Penelitan yang dilakukan oleh Da Silva dkk (2011) menyebutkan jarang menemukan infeksi Rhodococcus equi pada penderita HIV. Pada penelitian tersebut, dari 546 penderita HIV ditemukan 17% dengan infeksi Rhodococcus equi melalui pemeriksaan sputum (Da Silva dkk, 2011; Tortosa dkk., 2003). Boeme dkk (2005) melakukan kultur terhadap beberapa bakteri gram positif dan negatif, seperti Klebsiella pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Stetococcus pnuemoniae, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Proteus vulgaris, Escherichia coli, Neisseria meningitidis, dan Haemophilus influenza. Tes dilakukan dengan menggunakan LAM ELISA. Pemeriksaan juga dilakukan pada beberapa Mycobacterium dengan melihat reaksinya terhadap LAM ELISA. Hasil yang diperoleh adalah LAM ELISA tidak memiliki reaksi terhadap bakteri gram positif dan negatif sedangkan pada spesies Mycobacterium, Mtb dan M. bovis memiliki sensitivitas tertinggi terhadap LAM ELISA (Beohme dkk, 2005).
29
Gambar 2.9 Reaksi LAM (Boehme dkk., 2005) A. Membandingkan antibodi LAM dengan bakteri gram positif dan gram negatif B. Reaksi LAM ELISA terhadap berbagai spesies Mycobacterium LAM dapat dideteksi pada sputum, cairan serebrospinal, urin dan cairan pleura sehingga LAM dapat digunakan untuk mendiagnosis infeksi Mycobacterium paru maupun ekstraparu (Boehme dkk, 205; Peter, 2010).
30
Pemeriksaan sputum LAM menunjukkan sensitivitas yang tinggi (86%; 95% CI 81, 90%) tetapi spesifisitas yang rendah (15%; 95% CI 10, 21%) bila dibandingkan dengan LAM urin (Dheda dkk, 2010). Menurut Patel dkk (2009) pada cairan serebrospinal sensitivitasnya 64% dan spesifisitasnya 69% bila dibandingkan dengan PCR. Permeabilitas LAM dalan sawar otak masih membutuhkan penelitian lebih lanjut. Beberapa studi menunjukkan pemeriksaan LAM merupakan pemeriksaan yang menjanjikan dalam mendiagnosis meningitis TB. Pada pemeriksaan cairan pleura, antigen LAM tidak lebih baik dibanding ADA dalam mendiagnosis TB, bahkan oleh peneliti penelitian LAM dihentikan karena tidak memberikan hasil positif terdapat dua puluh empat pertama pasien. Hal ini disebabkan karena cairan pleura memiliki kadar protein yang tinggi sehingga mengikat LAM bebas. Rendahnya deteksi antigen LAM kemungkinan disebabkan rendahnya kadar basil pada penyakit pleura (Dheda dkk, 2009a) Pada tahun 1960 telah diketahui bahwa Mtb dapat dijumpai pada urin seroang penderita TB aktif, tetapi urin bukan pemeriksaan rutin karena hasilnya tidak memuaskan, yaitu sekitar 2%. Pada pasien yang terinfeksi HIV pemeriksaan melalui urin justru memberikan hasil yang lebih memuaskan, yaitu 70% (Peter dkk, 2010). Mekanisme LAM dapat terdeteksi melalui urin hingga saat ini masih belum dapat dijelaskan. LAM memiliki ukuran yang mirip dengan mioglobin (16.700 dalton), melalui aliran darah dapat keluar melalui urin melalui rusaknya otot pada seseorang yang tidak memiliki gangguan pada fungsi glomerulus (Lawn, 2012; Wood dkk, 2012). Hal ini yang membuat molekul LAM diyakini dapat keluar melalui urin. Secara sistematis pelepasan LAM melalui sirkulasi imun komples tidak dapat melewati glomerulus ginjal normal, tetapi pada kenyataannya LAM
31
antibodi kompleks yang dilepaskan Mycobacterium melalui traktus urinarius dapat melalui urin (Wood dkk, 2012). Adanya gangguan pada fungsi ginjal, seperti nefropati HIV akan mempengaruhi kemampuan LAM yang berasal dari aliran darah keluar melalui urin. Terdapat tiga model yang mungkin terjadi pada LAM yang dilepaskan oleh Mycobacterium tubuh.(Wood, 2012) A.
LAM dilepaskan oleh organisme dari sirkulasi sistemik (nonrenal) ke dalam sirkulasi dimana antibodi anti-LAM akan berikatan dengan imun kompleks dan keluar ke urin pada ginjal normal. Pada model ini seseorang yang memiliki fungsi ginjal normal akan memberikan hasil LAM yang negatif bila tidak dijumpai mikobakteriuria.
B.
Molekul LAM bebas dilepaskan oleh organisme Mtb ke kompartemen sistemik melalui sirkulasi tetapi tidak terikat oleh antibodi dan akan dikeluarkan melalui urin pada ginjal yang normal. Pada model ini akan memberikan hasil LAM urin positif pada meskipun tidak dijumpai adanya Mycobacterium.
C.
Urin LAM dilepaskan langsung oleh organisme Mtb ke dalam urin. Mikobakteriuria dapat dijumpai pada kejadian TB ekstraparu. Pada model ini akan memberikan hasil positif pada pemeriksaan uji LAM bila ditemukan adanya Mtb di urin.
32
Gambar 2.9. Tiga model pelepasan LAM (Wood R, 2012) A. LAM yang terikat dengan antibodi dari kompleks imun dilepaskan secara sistemik ke sirkulasi dan melalui filtrasi ginjal LAM dapat melewati membran glomerulus. Pada model ini memberikan tes LAM akan negatif bila tidak dijumpai adanya Mtb. B. LAM tidak terikat dengan antibodi anti LAM, LAM bebas terfiltrasi keluar melalui urin. Pada model ini pemeriksaan LAM akan memberikan hasil positif meskipun tidak ada Mtb. C. Mtb keluar langsung melalui traktur urinarius dan melepaskan LAM ke urin. Pada model ini tes LAM positif bila dijumpai Mtb. Sebuah studi besar di Tanzania melaporkan proteinuria memiliki hubungan dengan kadar positif dari LAM (Reither dkk, 2009). Pendapat sebaliknya diungkapkan oleh penelitian yang dilakukan oleh Dheda dkk (2010), yang menyatakan tidak adanya hubungan antara LAM urin dengan proteinuria. Sensitivitas yang berbeda-beda dari tiap penelitian disebabkan oleh berbagai faktor seperti beratnya derajat HIV dari tiap pasien, tipe strain virus, populasi genetika dan malnutrisi. Suatu analisis dengan menggunakan pemeriksaan kuantifikasi
33
ekskresi proteinuria dilaporkan oleh Wood dkk (2012). Proteinuria yang terdeteksi pada penderita dengan LAM positif tidak berhubungan dengan dengan derajat disfungsi glomerulus Hal yang terpenting dari penelitian ini adalah Mtb ditemukan pada lebih dari setengah pasien dengan LAM positif dan tidak ditemukan pada kontrol dengan LAM negatif. LAM urin merupakan suatu pemeriksaan imunokromatografi. Sampel urin ditambahkan pada pad sampel dimana koloid antibodi akan mengikat LAM yang terdapat pada sampel. Sampel urin pada pad akan bergerak sepanjang strip tes melalui membran nitroselulosa. Partikel koloid memberikan garis berwarna ungu bila ditemukan adanya LAM dalam sampel. Garis kontrol terdapat pada strip tes dimana cut off yang digunakan adalah pada +2 (Lawn, 2012). 2.6 Hubungan LAM Urin dan Tuberkulosis Pemeriksaan LAM Urin merupakan pemeriksaan antigen lateral flow yang relatif murah, memiliki hasil yang cepat, sensitvitas dan spesifisitas yang tinggi pada pasien HIV. Menurut Lawn dkk (2012) yang melakukan studi di Afrika Selatan, 235 pasien ART naive dengan kadar rata-rata CD4 125 sel/µL, menunjukkan sensitivitas LAM urin sebesar 95%. Pada studi yang dilakukan oleh Shah dkk (2010) yang dilakukan di Afrika Selatan terhadap 499 penderita suspek TB (85% terinfeksi HIV) menunjukkan sensitifitas LAM 71% pada kadar CD4 50 - 100 sel/uL dan 85% pada CD4 di bawah 50 sel/µL. Pemberian terapi obat anti tuberkulosis (OAT) akan menurukan sensitivitas hingga 33% (Shah dkk, 2010). Wood (2012) juga memaparkan hubungan LAM dengan pemberian OAT. Pada minggu pertama kadar setelah pemberian OAT kadar LAM masih stabil, tetapi setelah minggu kedua kadar LAM mulai menurun dengan drastis dan semakin turun
34
hingga tidak terdeteksi setelah minggu kedua puluh empat. Studi yang dilakukan oleh Dheda dkk (2010) membandingkan pemeriksaan LAM urin, sputum BTA dan kombinasi LAM urin dan sputum BTA. Pada pemeriksaan sputum BTA tunggal sensitivitasnya 65% pada pasien TB, 49% pada pasien dengan koinfeksi HIV, dan 37% pada pasien HIV dengan kadar CD4 < 200 sel/µL, sebaliknya pemeriksaan LAM urin sensitivitasnya justru terbalik yaitu 13%, 21%, dan 37% pada kelompok yang sama. Pemeriksaan LAM urin yang dikombinsi dengan sputum BTA pada pasien dengan kadar CD4 kurang dari 200 sel/µL memiliki sensitivitas 53%. Menurut Gaunder dkk (2011) sensitivitas LAM urin tidak lebih baik dibanding pemeriksaan sputum BTA. Sensitivitas LAM urin hanya 32%, tidak lebih baik dibanding pemeriksaan sputum BTA yang sama-sama memberikan hasil pemeriksaan yang cepat. Sebuah penelitian yang dilakukan oleh Bjerrum S dkk (2015) pada 469 sampel di Ghana memiliki sensitivitas 44%, spesifisitas 95%, dengan RKP 8,6 dan RKN 0,6 pada sampel dengan kadar CD4 ≤ 100 sel/µL. Dari penelitian tersebut, kesimpulan yang dapat ditarik adalah pemeriksaam LAM urin dapat digunakan untuk mendiagnosis penderita HIV dengan keadaan umum yang buruk. Sebuah metaanalisis dilakkukan oleh Minion dkk (2010) menyimpulkan penggunaan LAM urin memiliki sensitivitas yang lebih baik dibanding sputum BTA terutama pada penderita TB-HIV dengan imunodefisiensi lanjut. Kendala dari pemeriksaan LAM Urin adalah adanya reaksi silang antara Mtb dengan MOTT yang memberikan positif palsu. Kontaminasi bahan urin dengan flora normal seperti kandida juga menurunkan nilai prediktif positif pada pemeriksaan LAM. Ada beberapa alasan mengapa pemeriksaan LAM lebih sensitif pada pasien dengan
35
imunosupresi yaitu: (Minion, 2011) 1. Suatu teori menyebutkan adanya korelasi antara sensitifitas yang tinggi dengaan banyaknya jumlah bakteri. Pada pasien imunosupresi Mtb akan berreplikasi lebih banyak di jaringan, hal ini yang menyebabkan sirkulasi LAM menjadi lebih banyak pula. 2. Kompleks antigen-antidbodi akan terbentuk lebih banyak pada pasien TB tanpa imunosupresi sehingga ekskresi LAM tidak keluar melalui urin. 3. HIV berhubungan dengan disfungsi podosit yang lebih banyak terjadi pada penderita HIV stadium lanjut, akan meningkatkan permeabilitas glomerulus sehingga kadar LAM akan terdeteksi pada urin.
36
BAB III KERANGKA BERPIKIR DAN KONSEP 3.1 Kerangka berpikir Diagnosis TB pada penderita HIV di negara-negara berkembang khususnya Indonesia saat ini masih berpatokan pada penggunaan sputum untuk menemukan adanya BTA. Pemeriksaan standar baku dalam menegakkan infeksi TB adalah melalui
pemeriksaan
kultur
sputum
Mtb.
Pemeriksaan
kultur
dapat
mengidentifikasi jenis kuman apakah termasuk Mtb atau MOTT, tetapi kesulitan yang dihadapi adalah hasilnya yang lama, karena pertumbuhan kuman Mtb yang lama. Beberapa tahun belakangan ini telah dikembangkan suatu pemeriksaan untuk mendiagnosa TB pada penderita HIV dengan bahan urin, yaitu pemeriksaan LAM urin. Keunggulan pemeriksaan ini adalah hasilnya dapat diperoleh dengan cepat, hanya dalam waktu beberapa menit Keunggulan lain dari LAM urin adalah menggunaakan bahan urin, dimana bahan pemeriksaan dapat diperoleh dengan mudah dan tidak membutuhkan pemeriksaan yang rumit. Penelitian ini untuk menilai sensitivitas dan spesifisitas LAM urin dibandingkan dengan kultur sputum Mtb yang menjadi standar baku pemeriksaan TB.
37
3.2 Konsep Penelitian Berdasarkan tinjauan pustaka dan permasaiahan yang dihadapi maka dibuat kerangka konsep penelitian seperti gambar di bawah ini.
Kultur sputum Mtb HIV
Suspek TB LAM Urin
= Variabel baku emas
= Variabel uji baru Gambar 3.1 Konsep Penelitian
38
BAB IV METODE PENELITIAN 4.1 Rancangan Penelitian Penelitian ini merupakan uji diagnostik dengan desain potong lintang pada penderita HIV yang dicurigai menderita TB paru dengan melakukan pemeriksaan LAM Urin yang akan dibandingkan dengan pemeriksaan kultur sputum Mtb. 4.2 Lokasi dan Waktu Penelitian Penelitian ini dilakukan di ruang rawat inap dan poliklinik VCT serta paru, bagian penyakit dalam RSUP Sanglah. Pemeriksaan kultur sputum Mtb dilakukan di laboratorium mikrobiologi RSUP Sanglah dan identifikasi Mtb dilakukan di RSUP Dr Soetomo Surabaya. Pemeriksaan LAM urin dilakukan di ruang rawat inap RSUP Sanglah. Penelitian dilaksanakan pada bulan April 2015 hingga Agustus 2015. 4.3 Ruang Lingkup Penelitian Penelitian ini merupakan penelitian kedokteran dan secara spesifik merupakan penelitian untuk mengidentifikasi nilai diagnostik pemeriksaan LAM urin untuk mendiagnosis TB paru pada pasien HIV. Penelitian ini merupakan penelitian diagnostik yang dilakukan di bagian ilmu penyakit dalam, khususnya bidang ilmu penyakit infeksi HIV dan paru. 4.4 Penentuan Sumber Data 4.4.1
Populasi Target Populasi target adalah semua pasien HIV dewasa yang dicurigai menderita
koinfeksi TB (18-60 tahun). 4.4.2
Populasi Terjangkau Populasi terjangkau adalah semua pasien HIV dewasa yang dicurigai
39
menderita koinfeksi TB paru yang menjalani rawat inap maupun rawat jalan di poliklinik penyakit dalam RSUP Sanglah Denpasar yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi 4.4.3 Sampel Pemilihan sampel dalam penelitian ini adalah secara consecutive sampling, yaitu dengan mengikutsertakan semua penderita HIV dewasa yang dicurigai TB paru yang memenuhi kriteria sebagai sampel hingga mencapai jumlah yang direncanakan. 4.4.3.1Etika Penelitian Ethical clearance dimintakan dari Komite Etik Fakultas Kedokteran Universitas Udayana, Denpasar. Setiap sampel diminta untuk menandatangani informed consent. 4.4.3.2 Kriteria Inklusi - Penderita HIV baik yang sudah mendapat terapi ART atau belum, yang dicurigai menderita koinfeksi TB paru berusia 18 - 60 tahun baik pria maupun wanita - Bersedia ikut serta dalam penelitian dengan menandatangani informed consent - Kadar CD4 ≤ 200 sel/µL - Suspek TB kambuh - Suspek MDR TB 4.4.3.3 Kriteria Eksklusi - Pasien putus OAT, dengan batas konsumsi OAT terakhir 2 bulan lalu - Pasien infeksi salurang kencing - Pasien dengan gagal ginjal stadium I-V
40
- Pasien dengan infeksi candidiasis - Pasien dengan infeksi Corynebacterium sp 4.4.4 Besar Sampel Perkiraan besar sampel dihitung berdasarkan rumus berikut (Maldiyono dkk, 2011):
Zα 2 sen (1 sen) N d2P N
= besar sampel
Za = derivat baku dari tingkat kesalahan sebesar 1,96 Sen = sensitivitas alat yang diinginkan, sebesar 78% d
= simpang baku sebesar 20%
P = prevalensi HIV-TB, sebesar 25% Berdasarkan rumus diatas didapatkan sampel sebesar 65,92. Estimasi besar sampel minimal yang diperlukan pada penelitian ini adalah 66 orang 4.5 Variabel Penelitian 4.5.1
Variabel Uji Baru Variabel uji baru pada penelitian ini adalah LAM urin
4.5.2
Variabel Baku Emas Variabel baku emas pada penelitian ini adalah kultur sputum Mtb
4.5.3 Definisi Operasional Variabel Berdasarkan variabel-variabel yang telah diidentifikasi, maka definisi operasional variabel penelitian ini disusun sebagai berikut. 1. Infeksi
HIV
dikatakan
positif bila
tiga
kali
pemeriksaan
dengan
menggunakan reagen tes cepat adalah positif untuk ketiganya. (Kemenkes, 2011) 2. CD4 diperiksa dengan menggunakan pemeriksan flow cytometri untuk
41
menentukan status imun pasien HIV dengan menghitung angka absolut (per mm3) atau persentase sel CD4, dengan cut point ≤ 200 sel/µL (Graham dkk, 1995). 3. Pasien HIV suspek TB paru dicurigai pada semua penderita HIV yang memiliki gejala klinis minimal satu seperti batuk lebih dari 2 minggu atau lebih yang disertai keringat malam, demam lebih dari satu bulan, penurunan berat badan lebih dari 10% dalam satu bulan
(WHO, 2007;
Patel dkk, 2011). 4. LAM urin merupakan lapisan lipid dari Mycobacterium yang dapat dideteksi melalui cairan tubuh, yaitu urin sehingga dapat digunakan sebagai pemeriksaan untuk menegakkan diagnosis TB paru. Pemeriksaannya dengan menggunakan metode imunokromatografi. Hasilnya berupa kualitatif +4, +3, +2, +1 , dan negatif, dengan cut-point positif diambil pada +2 (Lawn, 2012) 5. Kultur sputum Mtb merupakan pemeriksaan standar baku yang digunakan untuk mendiagnosis TB paru. Pemeriksaannya dengan menggunakan bahan sputum. Pembiakan sputum dengan menggunakan media LJ. Hasil kultur yang positif menandakan
adanya
kuman
Mycobacterium.
Selanjutkan
pemeriksaan
dilanjutkan dengan identifikasi melalui uji niasin dan MTP-64. Hasil yang positif menunjukkan adanya Mtb (WHO, 2006; Kemenkes, 2012) 6. Penyakit Ginjal Kronik (PGK) ditentukan dengan tes kliren kreatinin dengan perhitungan memakai rumus Cockroft Gault (K/DOQI, 2002) Kliren kreatinin (ml/mnt) =
(140 − 𝑢𝑚𝑢𝑟)𝑥𝐵𝐵(𝑘𝑔) (𝑥 0,85 𝑝𝑒𝑟𝑒𝑚𝑝𝑢𝑎𝑛) 72𝑥𝑠𝑒𝑟𝑢𝑚 𝑘𝑟𝑒𝑎𝑡𝑖𝑛𝑖𝑛 (𝑚𝑔/𝑑𝑙)
Kriteria stadium PGK: 1.
Stadium I apabila adanya penurunan fungsi ginjal dengan laju filtrasi
42
glomerulus (LFG) > 90 ml/mnt, 2. Stadium II apabila adanya penurunan fungsi ginjal dengan LFG 60 - 89 ml/mnt. 3. Stadium III apabila adanya penurunan fungsi ginjal dengan LFG 3059ml/mnt 4. Stadium IV apabila adanya penurunan fungsi ginjal dengan LFG 15 -29 ml/mnt 5. Stadium V apabila adanya penurunan fungsi ginjal dengan LFG <15 ml/mnt 7. Infeksi saluran kencing ditentukan bila pada pemeriksaan urin sewaktu ditemukan adanya nitrit positif dan/atau sedimen lekosit lebih dari 8-10 per lapang pandang (Nicolle, 2006) 8. Candidiasis oral didiagnosis dengan melihat plak pada daerah oral atau melalui pemeriksaan potasium hidroxide (KOH) (Reznik, 2005) 9. Corynebacterium ditegakkan bila dijumpai adanya gambaran klinis berupa faringitis dan pneumonia granulomatosa (Venezia, 2012) 10. Mycobacterium Other Than Tuberculosis (MOTT) ditentukan bila dari pemeriksaan kultur sputum Mtb didapatkan dengan uji Niasin dan MPT-64 negatif tetapi ditemukan adanya pertumbuhan kuman pada media LJ (Jones, 2002; Kemenkes, 2012; Jhonson, 2014). 11. Putus OAT adalah pasien yang tidak berobat selama dua bulan berturut-turut atau lebih sebelum masa pengobatannya selesai (Kemenkes, 2013b). 12. Kasus TB kambuh adalah pasien yang sebelumnya pernah mendapat OAT dan dinyatakan sembuh atau pengobatan lengkap pada akhir pengobatan dan saat ini ditegakkan diagnosis TB episode rekuren (baik untuk kasus yang benar-benar
43
kambuh atau episode baru yang disebabkan reinfeksi) (Kemenkes, 2013b) 13. MDR TB adalah resisten OAT ganda, isolat Mtb resisten minimal terhadap isoniazid dan rifampisin (Kemenkes, 2013b) 14. Terapi ART adalah terapi yang diberikan pada individu dengan klinis HIV berat (stadium 3 atau 4 {WHO}) dan individu dengan kadar CD4 ≤ 350 sel/µL atau pada individu dengan keadaan khusus (WHO, 2013b) 4.6 Bahan dan Instrumen Penelitian Pada penelitian ini, semua pasien HIV akan diperiksa kadar CD4 dan yang dicurigai koinfeksi TB paru akan dilakukan pemeriksaan rontgen dada, sputum BTA dengan metode Ziehl-Nielsen, Xpert Mtb/Rif dan pemeriksaan kultur sputum Mtb. Kultur sputum Mycobacterium dengan menggunakan media LJ. Bila dari media LJ terapat pertumbuhan Mycobacterium akan dilanjutkan dengan pemeriksaan uji niasin dan MPT-64 Pemeriksaan LAM Urin menggunakan metode lateral flow, Alere Determine TB LAM Ag. Reagensia disimpan dalam suhu 2-30°C dengan masa penyimpanan sembilan bulan. Pada penelitian ini nilai LAM Urin dikatakan positif bila memberikan hasil strip tes positif yang sesuai dengan kartu skala yang ada. Cut-point yang digunakan adalah skala +2. Prosedur pemeriksaan LAM Urin adalah sebagai berikut: - Metode pemeriksaan dengan lateral flow - Prosedur sampling: 1. Sobek strip dan lepaskan dari penutupnya 2. Ambil spesimen urin dengan menggunakan pipet atau mikropipet sebanyak 60 µL kemudian teteskan pada strip tes yang tersedia
44
3. Tunggu selama 25-35 menit 4. Cocokkan dengan skala yang telah disediakan 5. Hasil dibaca oleh minimal oleh dua orang (peneliti dan perawat ruangan tempat pemeriksaan LAM urin)
Gambar 4.1 Strip tes dan skala refrensi (Peter dkk, 2012) Sputum yang sulit untuk dikeluarkan akan dibantu dengan induksi sputum. Prosedur induksi sputum: - Nebulizer salbutamol 2,5 mg selama 5 menit - Tunggu 20 menit - Nebulizer NaCl hipertonik 3% selama 5 – 20 menit dengan menggunakan high output nebulizer dengan rata-rata 2,5 ml/menit - Hentikan nebulizer setiap 5 menit untuk mengeluarkan dahak
45
4.7 Prosedur Penelitian Populasi target
Populasi terjangkau
Kriteria inklusi
SAMPEL TERPILIH Penderita HIV, suspek TB
Pemeriksaan Kultur sputum Mtb Pemeriksaan LAM Urin
Kultur sputum Mtb (+)
LAM Urin (+)
Kultur sputum Mtb (-)
LAM Urin (-)
Analisis Nilai uji diagnostik
Gambar 4.3. Prosedur Penelitian
Kriteria eksklusi
46
4.8
Analisis Data Data yang terkumpul diolah dengan program Statistics Package for Social
Science (SPSS) ver 21,0 sebagai berikut : 1. Analisis tabel 2x2 2. Dilanjutkan dengan sensitivitas, spesifisitas, NDP, NDP, RKP, RKN.
47
BAB V HASIL DAN PEMBAHASAN 5.1 Hasil Penelitian dilaksanakan pada bulan April 2015 hingga Agustus 2015, dengan mengikutsertakan 66 pasien HIV dengan kecurigaan TB paru di RSUP Sanglah Denpasar yang telah memenuhi kriteria inklusi dan menyingkirkan kriteria eksklusi. Tabel 5.1 Karakteristik sampel Karakteristik Usia (tahun) Median Jenis Kelamin - Laki-laki - Perempuan CD4 (sel/µL) - 0-50 - 51-100 - 101-150 - 151-200 Stadium HIV (WHO) - Stadium 3 - Stadium 4 Status terapi ART - Belum ART - Sedang terapi ART Status TB - Belum terapi OAT - Riwayat terapi OAT - MDR-TB
Sampel (n = 66) 38,06 ± 11,99 (21-79) 35 43 (65,2%) 23 (34,8%) 36,42 ± 41,72 (2-197) 50 (75,8%) 10 (15,2%) 4 (6,1%) 2 (3%) 12 (18,2%) 54 (81,8%) 61 (92,4%) 5 (7,6%) 58 (87,9%) 8 (12,1%) 6 (9%)
ART, Anti retroviral therapy; OAT, obat antituberkulosis; MDR-TB, multidrug resistant tuberculosis Data menunjukkan nilai rata-rata ± standar deviasi, nilai rentang minimum hingga maksimum, dan data proporsi sampel (%)
Enam puluh enam sampel terdiri dari 43 (65,2%) laki-laki dan 23 (34,8%) wanita. Berdasarkan usia didapatkan rerata 38,06 ± 11,99 tahun dengan usia terendah 21 tahun dan tertua 79 tahun. Dari kadar CD4, 75,8% pada kadar CD4 0 -
48
50 sel/µL. Kadar CD4 rerata 36,42 ± 41,72 sel/µL, terendah 2 sel/µL dan tertinggi 197 sel/µL. Sebagian besar sampel adalah stadium empat WHO, 54 (81,8%) dan belum mendapatkan ART 61 (92,4%). Berdasarkan status TB, yang belum mendapat terapi OAT 58 (87,9%), riwayat mendapat terapi OAT 8 (12,1%), dan dengan MDR TB 6 (9%). Karakteristik sampel secara lengkap tertera pada tabel 5.1. Untuk mengetahui nilai diagnostik Kultur sputum Mtb dan LAM urin digunakan tabel silang 2 x 2. Hasil analisa tertera pada tabel 5.3. Tabel 5.2. Uji Diagnostik Kultur Sputum Mtb dan LAM Urin Kultur Mtb Total Positif
Negatif
Positif
21 (87,5%)
3 (12,5%)
24 (100%)
Negatif
8 (19%)
34 (81%)
42 (100%)
LAM Urin
Total 29 (43,9%) 37 (56,1%) 66 (100%) Sensitivitas = a / (a+c) = 21 / 29 = 0,72 Spesifisitas = d / (b+d) = 34 / 37 = 0,92 Nilai Duga Positif = a / (a+b) = 21 / 24 = 0,87 Nilai Duga Negatif = d / (c+d) = 34 / 42 = 0,8 Rasio kemungkinan positif = sensitivitas / (1-spesifisitas) = 0,72 / 0,08 = 9 Rasio kemungkinan negatif = (1-sensitivits) / spesifisitas = 0,28 / 0,92 = 0,3 Kultur Mtb merupakan pemeriksaan baku standar, maka dari tabel dapat dilihat nilai sensitivitas dan spesifisitas LAM urin adalah 72% dan 92%. Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa LAM urin mampu mendeteksi 72% penderita HIV-TB sebagai benar-benar menderita TB paru (sensitivitas), dan mampu mendeteksi 92% mereka yang tidak menderita TB paru sebagai benar-benar negatif TB paru (spesifisitas). Pemeriksaan LAM urin mampu menyatakan 87% hasil positif sebagai benar-benar positif (nilai duga positif) dan 80% sebagai benar-benar
49
negatif TB paru (nilai duga negatif). Pada pemeriksaan LAM urin didapatkan rasio kemungkinan positif 9 dan rasio kemungkinan negatif 0,3. Sampel dengan hasil positif kultur sputum Mtb didapatkan sebanyak 29 (43,9%), positif LAM urin 24 (36,4%). Hasil pemeriksaan sputum BTA positif didapatkan sebesar 19 (28,8%) dan Xpert Mtb/Rif positif 26 (39,4%). Empat sampel (6%) dengan MOTT. Hasil pemeriksaan secara lengkap disajikan pada tabel 5.3. Tabel 5.3 Proporsi hasil pemeriksaan tuberkulosis Variabel N - Kultur sputum Mtb Positif Negatif - LAM Urin Positif Negatif - Sputum BTA Positif Negatif - Xpert Mtb/Rif Positif Negatif - MOTT
%
29 37
43,9 56,1
24 42
36,4 63,6
19 47
28,8 71,2
26 40 4
39,4 60,6 6
LAM, Liporabinomannan; BTA, Basil Tahan Asam, MOTT, Mycobacterium other than tuberculosis
5.2 Pembahasan 5.2.1 Karakteristik Subjek Penelitian Pada penelitian ini didapatkan sampel terbanyak adalah laki-laki dengan usia rerata 38 tahun. Hasil penelitian mengenai risiko jenis kelamin pada koinfeksi TB-HIV masih bervariasi. Penelitian yang dilakukan oleh Permitasari (2012) di RSUP Dr Kariadi Semarang menunjukkan koinfeksi TB-HIV didominasi oleh lakilaki (71,1%) dengan rentang usia 15-59 tahun. Penelitian serupa dilaporkan oleh
50
Gunaseelan (2010) di RSUP Haji Adam Malik Medan yang menyebutkan presentasi laki-laki dengan koinfeksi TB-HIV mencapai 86,7%. Begitu juga penelitian Dheda dkk (2009) di Sub-Saharan Afrika didapatkan dominan laki-laki (66,1%) dan rerata usia 41 tahun. Sebaliknya, penelitian yang dilaporkan oleh Lawm dkk (2012) di Cape Town, Afrika Selatan dominan adalah wanita (62,7%) dengan rerata usia 32,9 tahun, sedangkan penelitian yang dilakukan oleh Nakiyingi dkk (2014) koinfeksi TB-HIV di Uganda dominan adalah wanita (63,1%), begitu juga di Afrika Selatan (63,3%) dengan median usia 35 tahun. Data yang diperoleh dari WHO (2013), di Indonesia, koinfeksi TB-HIV pada laki-laki lebih banyak 1,5 kali dibandingkan dengan wanita. Data yang diperoleh dari Kemenkes (2014), penderita HIV didominasi oleh laki-laki (13.280) dan memiliki pola yang hamipir sama selama tujuh tahun terakhir. Data yang diperoleh dari VCT RSUP Sanglah juga memiliki pola yang sama, dari tahun 2004 hingga 2014 penderita HIV didominasi oleh laki-laki. Pada tahun 2014 penderita HIV dengan jenis kelamin laki-laki sebanyak 173 dan perempuan sebanyak 131. Berdasarkan usia, koinfeksi TB-HIV di Indonesia maupuan di beberapa negera di dunia didominasi oleh usia produktif 29 - 45 tahun. Begitu juga data yang kami peroleh dari VCT RSUP Sanglah. Jumlah kumulatif dari tahun 2004 hingga 2014 didominasi oleh usia 25 – 49 tahun, yaitu sebesar 2333 (laki-laki) dan 1181 (perempuan) (WHO, 2013a; Kemenkes, 2014; VCT Sanglah, 2014). Berdasarkan dari kadar CD4, koinfeksi TB-HIV dominan pada kadar CD4 yang rendah. Hal ini menunjukkan bahwa penderita dengan kadar CD4 yang rendah akan lebih sering dicurigai adanya koinfeksi TB-HIV. Hal ini sesuai dengan teori
51
bahwa semakin rendah kadar CD4 semakin banyak muncul koinfeksi, salah satunya adalah TB Paru (Kemenkes, 2013; Padmapriyadarsini, 2011) 5.2.2 Hasil Pemeriksaan TB Paru Pada penelitian ini, pemeriksaan TB paru menggunakan modalitas kultur sputum Mtb sebagai pemeriksaan baku emas, selain itu dilakukan pula pemeriksaan Xpert Mtb/Rif dan sputum BTA yang merupakan pemeriksaan rutin dalam menegakkan diagnosis penderita HIV dengan suspek TB paru, dan LAM urin yang merupakan uji baru. Sampel dengan positif TB dari hasil pemeriksaan Xpert Mtb/Rif sebesar 39,4%, sputum BTA dengan hasil positif 28,8%, dan LAM urin positif sebesar 36,4%. Apabila dibandingkan dengan hasil positif dari kultur sputum Mtb (43,9%), Xpert Mtb/Rif memiliki hasil positif yang menyerupai kultur sputum Mtb, dan berikutnya berturut-turut adalah LAM urin, dan yang terakhir adalah sputum BTA. Hal ini sesuai dengan teori bahwa pemeriksaan sputum BTA memerlukan bahan spesimen sputum sekitar 105 untuk memberikan hasil positif pada Mycobacterium, sehingga sensitivitas dan spesifisitas sputum BTA menjadi rendah sedangkan pada Xpert Mtb, bahan spesimen sputum yang diperlukan 103 untuk memberikan hasil positif Mtb, sehingga sensitivitas dan spesifisitas dari Xpert Mtb/Rif dikatakan lebih bagus, yaitu 88% dan 99%. (Kemenkes, 2013a; WHO, 2014a; O’Grady dkk, 2012; Swaminathan, 2002) Kultur sputum Mtb merupakan pemeriksaan baku emas dalam menegakkan diagnosis TB paru. Kelemahan dari pemeriksaan kultur ini adalah hasilnya yang lama, yaitu tiga bulan. Oleh karena ini WHO merekomendasikan suatu pemeriksaan PCR dengan bahan sputum untuk mendiagnosis pasien HIV dengan kecurigaan TB
52
dan pada pasien dengan kecurigaan MDR TB, yaitu pemeriksaan Xpert Mtb/Rif. Pemeriksaan ini memiliki sensitivitas dan spesifistias yang baik, kekurangannya adalah tidak semua fasilitias kesehatan memiliki fasilitias pemeriksaan Xpert Mtb/Rif. Sputum BTA yang selama ini merupakan pemeriksaan standar dilakukan memiliki sensitivitas yang tidak sama baiknya dengan Xpert Mtb/Rif (WHO, 2014a; Kemenkes, 2012). Pada penelitian ini selain Mtb didapatkan pula MOTT (6%) dari hasil pemeriksaan kultur sputum Mtb. Sampel dengan MOTT memiliki kadar CD4 di bawah 100 sel/µL. Hal ini sesuai dengan teori, MOTT muncul pada kadar CD4 di bawah 100 sel/µL, tetapi persentasenya rendah di daerah dengan angka koinfeksi TB-HIV. Penelitian yang dilakukan oleh McCarthy dkk (2012) presentasi MOTT di Thailand dan Vietnam hanya sebesar 2% (Kimberly dkk, 2011; McCarthy dkk, 2011). 5.2.3 Uji Diagnostik Kultur Sputum Mtb dan LAM Urin Beberapa penelitian mengenai validitas pemeriksaan LAM urin dalam mendiagnosis TB paru pada penderita HIV beragam. Penelitian yang dilakukan oleh Lawn dkk (2012a) membagi sampel berdasarkan kadar CD4. Pemeriksaan LAM urin untuk kadar CD4 di bawah 50 sel/µL memiliki sensitivitas 66,7%, sedangkan kadar CD4 di bawah 100 sel/µL dan 150 sel/µL berturut-turut 51,7% dan 45,7%. Spesifisitas LAM urin sebesar 98,6%. Penelitian yang dilaporkan oleh Gounder dkk (2011) dengan pemeriksaan LAM pada kadar CD4 di bawah 200 sel/µL sensitivitas LAM urin adalah 32% (95% IK 16-52%), spesifisitas 98% (95% IK 96-99%), NDP 53% (95% IK 28-77%), dan NPN 95% (95% IK 93-97%). Sedangkan CD4 di bawah 50 sel/µL dengan sensitivitas 56% (21-86). Penelitian
53
Mutetwa dkk (2009) menunjukkan sensitivitas LAM urin 52% (95% IK 43-62%), spesifistas 86% (95% IK 73-93%), NDP 84% (95% IK 73-92%), dan NPN 57% (95% IK 48-66%), tetapi dalam hal ini Mutetwa tidak memperhitungkan kadar CD4. Shah dkk (2009) membagi kadar CD4 menjadi di bawah 50 d sel/µL dengan sensitivitas 85% (95% IK 73-93), CD4 50-100 sel/µL dengan sensitivitas 71% (95% IK 51-87), dan 100-150 d sel/µL dengan sensitivitas 56% (95% IK 30-80), 150 - 200 sel/µL dengan sensitivitas 14 % (95% IK 4-58), dan CD4 > 200 sel/µL dengan sensitivitas 55% (95% IK 41-69). Bjerrum dkk (2015) membagi sampel menjadi kadar CD4 < 100 sel/µL dan ≥ 100 sel/µL. Sensitivitas dan spesifisitas pada kadar CD < 100 adalah 48% dan 89%, sedangkan pada kadar CD4 ≥ 100 sel/µL sensitivitas 33% dan 99%. Secara keseluruhan sampel didapatkan dengan sensitivitas 44%, spesifisitas 95%, RKP 8,6, RKN 0,6, dengan nilai NDP 53% dan NDN 93%. Sebuah penelitian multisenter yang dilakukan oleh Nakiyingi dkk (2014) menyimpulkan LAM urin dapat mendiagnosa lebih dari setengah pasien TB paru. Apabila pemberiksaan LAM urin digabungkan dengan sputum BTA dapat mendiagnosis TB paru lebih dari dua pertiga. Sentivitias LAM urin lebih baik pada kadar CD4 di bawah 50 sel/µL, dengan spesifisitas yang hampir sama ditiap kadar CD4. Pada penelitian ini, pemeriksaan LAM urin pada CD4 di bawah 50 sel/uL didapatkan dengan sensitivitas 78% dan spesifisitas 93%, dengan rasio kemungkinan positif 28 dan rasio kemungkinan negatif 0,23. Pada kadar CD4 di bawah 100 sel/uL , dengan sensitivitas dan spesifisitas 33% dan 86%, dan rasio kemungkinan positif 2,3 dan rasio kemungkinan negatif 0,78. Pada penelitian ini
54
kami tidak mencantumkan kadar CD4 di bawah 150 sel/uL dan 200 sel/uL karena sedikitnya sampel yang dimiliki. Secara keseluruhan, bila tidak membagi berdasarkan kadar CD4 didapatkan dengan sensitivitas 72% dan spesifsitias 92%, dengan rasio kemungkinan positif dan negatif 9 dan 0,3. Bila dibandingkan antara penelitian kami dengan penelitian sebelumnya, terdapat beberapa kesamaan, kadar CD4 di bawah 50 sel/uL memiliki sensitivitas dan spesifisitas yang lebih baik dibandingkan dengan CD4 di atas 50 sel/uL. Bila dilihat dari jumlah sampel secara keseluruhan, penelitian ini memiliki sensitivitas dan spesifisitas yang sama baiknya dengan penelitian sebelumnya, begitu juga dengan RKP dan RPN. Hal ini sesuai dengan teori yang diungkapkan Minion, 2011 yang menyebutkan bahwa pasien dengan imunosupresi yang tinggi akan menyebabkan Mtb berreplikasi lebih banyak di jaringan sehingga LAM menjadi lebih banyak pula. HIV berhubungan dengan disfungsi podosit yang lebih banyak terjadi pada penderita HIV dengan CD4 yang rendah karena akan meningkatkan permeabilitas glomerulus sehingga kadar LAM akan mudah terdeteksi pada urin. Pasien dengan HIV, terutama dengan kadar CD4 yang rendah memiliki beberapa kendala, selain sulit mengeluarkan sputum sehingga hasilnya yang menjadi tidak representatif, hasil pemeriksaan melalui media sputum sering memberikan hasil yang negatif, karena semakin rendahnya sistem imun akibat pembentukan granuloma semakin minimal. Hal ini yang menjadi alasan adanya kejadian positif palsu pada penelitian ini. Kemungkinan yang kedua adalah adanya TB ekstraparu dengan manifestasi yang tidak spesifik, yang pada saat pemeriksaan tidak dapat kami deteksi. Penderita HIV dengan kadar CD4 di bawah 200 sel/µL
55
memiliki risiko muncul TB ekstraparu lebih besar dibandingkan dengan kadar CD4 di atas 200 sel/µL (WHO, 2006; Zumla, 2013). Munculnya angka kejadian negatif palsu (19%) pada penelitian ini kemungkinan karena sampel urin tidak segera kami lakukan pemeriksaan Adanya Mycobacterium non pulmonal yang tidak terdeteksi juga dapat terjadi karena LAM dapat mendeteksi Mycobacterium tidak hanya pada Mtb. Beberapa peneliti juga menyebutkan adanya faktor lain seperti tipe strain HIV, faktor genetika dan malnutrisi, akan mempengaruhi sel podosit, dimana sel podosit memiliki peran penting untuk filtrasi pada ginjal. (Dheda dkk, 2010; Drain PK dkk, 2015). Pemeriksaan LAM urin pada peneltian ini memiliki nilai sensitivitas 72% dan spesifisitas 92%, hal ini menunjukkan LAM urin dapat digunakan sebagai pemeriksaan diagnosis, tetapi tidak sebagai skrining. Apabila dibandingkan dengan standar baku, nilai LAM urin tidak lebih baik, RKP 9 dan RKN 0,3. Dalam hal ini LAM urin masih dapat dipertimbangkan sebagai pemeriksaan diagnostik pada penderita HIV dengan kadar CD4 yang rendah sulit mengeluarkan sputum. Kelebihan lain dari LAM urin adalah pemeriksaan ini tidak membutuhkan tenaga ahli untuk pengambilan bahan dan interpretasi hasil seperti pada pemeriksaan lainnya, risiko penularan TB pada tenaga medis minimal sehingga tidak memerlukan ruangan khusus untuk pengambilan bahan, dan hasilnya dapat diperoleh dengan cepat, yaitu 25 menit. Rekomendasi dari WHO sendiri yang dikeluarkan setelah penelitian ini berlangsung menyebutkan bahwa LAM urin dapat digunakan sebagai alat diagnostik pada penderita HIV dengan kecurigaan TB paru, yang digarisbawahi pada rekomendasi tersebut adalah, pemeriksaan LAM urin hanya dapat digunakan pada kadar CD4 kurang dari 100 dan kondisi pasien dalam
56
keadaan kritis dimana pemeriksaan sputum tidak dapat dilakukan. (Lawn, 2013; WHO, 2007; Kemenkes, 2011; WHO, 2015). 5.3 Keterbatasan Penelitian 1.
Penelitian ini tidak memiliki variasi kadar CD4 yang beragam. Sampel dengan kadar CD4 di bawah 50 sel/µL lebih dominan dibandingkan dengan di atas 100 sel/µL, sehingga kami tidak dapat menilai sensitivitas dan spesifsitas dari masing-masing kadar CD4 dengan baik.
2.
Pengambilan sampel dahak yang digunakan untuk pemeriksaan sputum BTA, Xpert Mtb, dan kultur sputum Mtb tidak diambil dalam waktu yang bersamaan sehingga menimbulakan false positif dan negatif pada pemeriksaan.
57
BAB VI SIMPULAN DAN SARAN 6.1 Simpulan 1. Sensitivitas LAM urin 72% dan spefisititas LAM urin 92% 2. Nilai duga positif 87% dan nilai duga negatif 80% 3. Rasio kemungkinan positif 9 dan rasio kemungkinan negatif 0,3 4. Pemeriksaan LAM urin dapat digunakan sebagai alternatif diagnostik pada penderita HIV dengan suspek TB paru yang tidak bisa melakukan pemeriksaan kultur sputum Mtb akibat sulitnya mengeluarkan sputum
6.2 Saran 1. Dibutuhkan sampel yang lebih banyak dengan variasi CD4 yang lebih beragam untuk dapat menilai cut off CD4 yang lebih baik untuk digunakan pada pemeriksaan LAM urin. 2. Pemeriksaan LAM urin dapat digunakan sebagai pemeriksaan diagnostik pada penderita HIV suspek TB pada penderita dengan kadar CD4 di bawah 100 sel/µL
58
DAFTAR PUSTAKA Achkar, J., Lawn, S.D., Moosa, M.Y., Wright C.A., Kasprowica, V.O. 2011. Ajuctive test for diagnosis of tuberculosis: Serology ELISPOT forsite-spesific lymphocytes, urinary lipoarabinomannan, string test, and fine needle aspiratio. JID (Suppl 4):S1130-S141 Ahmad, S. 2011. Pathogenesis, Immunology, and Diagnosis of Latent Mycobacterium tuberculosis Infection. Clin Dev Immunol. 2011 Aliyu, G., El-Kamary, S., Abimiku, A., Brown C., Tracy, K., dkk. Prevalance of non-tuberculosis mycobacterium infections among tuberculosis suspects in Nigeria. 2013. PloS One. 8(5):e63170 Angita, I. 2011. “Karakteristik Pasien HIV/AIDS dengan Kandidiasis Orofaringeal di RSUP Dr Kariadi Semarang” (tesis). Semarang: Universitas Diponegoro. Bartlett, J. 2011. The stages and natural history of HIV infection. [cited 2014 Mar 20]. Available from: http:/www.uptodate.com Biswas, S., Das, A., Sinha, A., Das, S.K., Bairagya., T.D. 2013. The role of induced sputum in the diagnosis of pulmonary tuberculosis. Lung India. 30(3): 199-202. Bjerrum, S., Kenu, E., Lartey, M., Newman, MJ., Addo, KK., Andersen, AB., dkk. 2015. Diagnostic accuracy of the rapid urine lipoarabinomannan test for pulmonary tuberculosis adults in Ghana-findings from the DETECT HIV-TB study. BMC Infect Dis. 15(407): 1-10 Boehme, C., Molokova, E., Minja, F., Geis, S., Loscher, T., Maboko, L., dkk. 2005. Detection of mycobacterial lipoarabinomannan with an antigen-capture ELISA in unprocessed urin of Tanzanian patients with suspected tuberculosis. Trans R Soc Trop Med Hyg. 99(12):893-900 Calles, N., Evans, D., Terlonge, D. 2010. Pathophysiology of The Human Immunodeficiency Virus. HIV Currciculum for The Health Professional. pp;7-14., [cited 2014 Agust. 27]. Available from: URL:http:/www.bipai.org/Curriculums Cheepsattayakorn, A., Cheepsattayakorn, R., 2005. Roles of lipoarabinomannan in tuberculosis diagnosis. Thai Journal of Tuberculosis. Chest Disease and Critical Care. 20:169-177 Coogan, M., Greenspan, J., Challacombe, S. 2005. Oral lesions in infection with human immunodeficiency virus. Bull World Health Organ. 83(9):700-706. Damtie, D., Yismaw, G., Woldeyohannes, D., Anagaw B. 2013. Common opportunistic infection and their CD4 cell correlates among HIV-infected patients attending at antiretroviral therapy clinic of Gondar University Hospital, Northwest Ethiopia. BMC Res Notes. 6(534):1-7
59
Daley, P., Micheal, J.S., Hmar, P., Latha, A., Chordia, P., dkk. 2009. Blinded evaluation of commercial urinary lipoarabinomannan for active tuberculosis: a pilot study. Int J Tuberc Lung Dis. 13(8): 989-995. Dheda, K., Smit, R.N., Sechi, L.A., Badri, M., Meldau, R., dkk. 2009a. Clinical diagnostic utility of IP-10 and LAM antigen levels for the diagnosis of tuberculous pleural effusions in a high burden setting. PLoS One. 4(3):e4689. Dheda, K., Davids, V., Lenders, L., Roberts, T., Meldau, R., Ling, D., dkk. 2010. Clinical utility of a commercial LAM-ELISA assay for TB diagnosis in HIVinfected patients using urine and sputum samples. PloS One 5(3): 1-8. Dheda, K., Ruhwald, M., Theron, G., Peter, J., Yam, W. C, dkk. 2013. Point-ofcare diagnosis tuberculosis: past, present and future. Respirology. 18(2):217-232. Drain, P.K., Gounder, L., Grobler, A., Sahid, F., Basseett, I.V., Moosa M.S. 2015. Urine lipoarabinomannan to monitor antituberculosis therapy response and predict mortality in an HIV-endemic region: a prospective cohort study. BMJ Open. 5(4):e006833 Fukuda, T., Matsumara, T., Ato, M., Hamasaki, M., Nishiuchi, Y., Murakami, Y., dkk. 2013 Critical roles for lipomannan and lipoarabinomannan in cell wall integrity of mycobacterium and pathogenesis of tuberculosis. Mbio. 4(1) Gounder, C., Kufa, T,, Wada, N., Mngomezulu, V., Charalambous., Hanifa, Y., dkk. 2011. Diagnostic accuracy of a urine lipoarabinomannan enzyme-linked immunosorbent assay for screening ambulatory HIV-infected persons for TB. J Acquir Immune Deflc Syndr. 58(2):219-223 Gunasellan R. 2011. “Karakteristik Pasien HIV dengan Tuberkulosis di RSUP Haji Adama Malik, Medan Tahun 2008-2010” (tesis): Universitas Sumatra Utara Harshey, R., Ramakrishnan, T., 1977. Rate qt RNA chain growth on mycobacterium tuberculosis H37RV. J Bacteriol. 129(2):616-622. Hoffinan, J; Churchyard, G.J. Pulmonary tuberculosis in adults. Elsevier 5(29). [Cited 2014 Agust 28]. Available from:htpp:/www.us.elsevierhealth.com. Jeong, Y. 2008. Pumonary tuberculosis: Up-to-Date Imaging and Management. AJR, 191:834-844. Jones, D., Havlir, D., 2002. Nontuberculous mycobacterium in the HIV infected patient. Clin Chest Med, 23:665-674. Johnson, M., Odell, J. A. 2014. Nontuberculous mycobacterial pulmonary infections. J Thorac Dis. 6(3): 210-20 Karjadi T., 2009. Infeksi Opportunistik.[Cited 2014 November 25]. Available
60
from: htpp:/www.medinasim.com Kanade, S., Nataraj, G., Suryawanshi, R., Mehta, P. 2012. Utility of PMT 64 antigen detection assay for rapid characterization of mycobacteria in a resource constrained setting. Indian J Tuberc,59(2): 92-6 Kemenkes., 2011. Pedoman nasional tatalaksana klinis infeksi HIV dan terapi retroviral pada orang dewasa. Kemenkes., 2012. Petunjuk teknis pemeriksaan biakan, identifikasi, dan uji kepekaan mycobacterium tuberculosis pada media padat. Kemenkes., 2013. Perkembangan HIV&AIDS di Indonesia tahun 2013. Kemenkes., 2013a. Petunjuk teknis tata laksana klinis ko-infeksi TB-HIV. Kemenkes., 2013b. Pedoman nasional pelayanan kedokteran tata laksana tuberculosis Kemenkes, 2014. Situasi dan analisis HIV AIDS. King, L. J., Padley, S.G. 2002. Imaging of the thorax in AIDS. Imaging;14(l):6076 Lawn, S.D., Kerkhoff, A.D., Vogt, M., Wood, R., 2012. Clinical significance of lipoarabinomannan detection in urine using a low-cost point-of-care diagnostic assay for HIV-associated tuberculosis. AIDS, 26(1):1635-1643 Lawn, S.D., Kerkhoff, A. D., Vogt, M., Wood, R., dkk. 2012a. Diagnostic accuracy of a low-cost , urine antigen , point-of-care screening assay for HIVassociated pulmonary tuberculosis before antiretroviral therapy: a descriptive study. Lancet Infect Dis, 12(3):pp.201-209. Lawn, S.D. 2012. Point-of-care detection of lipoarabinomannan ( LAM ) in urine for diagnosis of HIV-associated tuberculosis: a state of the art review. BMC Infect Dis, 12(103):l-12 Lawn, S.D. 2013. Diagnosis of pulmonary tuberculosis. Curr Opin Pulm Med 19(3):280-288 Lee, M., Chan, J.W., Ng, K.K., Li, P.C. 2000. Clinical manifestations of tuberculosis in HTV-Infected Patients. Respirology, 5(4):423-426 Lubis Z. 2011. "Gambaran karakteristik individu dan faktor risiko terhadap terjadinya infeksi oportunistik pada penderita HIV/AIDS di rumah sakit penyakit infeksi Sulianti Saroso". (tesis). Jakarta: Universitas Indonesia. Minion, J., Leung, E., Talbot, E., Dheda, K., Pai, M., Menzies, S. 2011. Diagnosis
61
tuberculosis with urine lipoarabinomannan: systematic review and meta-analysis. Eur Repir J, 38(6):1398-1405. McCarthy, K. D., Cain, K. P., Winthrop, K. L., Udomsantisuk, N., Lan, N.T.N., dkk. 2012. Nontuberculous Mycobacterium disease in patients with HIV in Southeast Asia. Am J Respir Crit Care Med, 185(9):981-88. Mishra, A.K., Driessen, N.N., Appehnelk, B.J., Besra, G.S. 2011. Lipoarabinomanan and related glycoconjugates:structure, biogenesis and role on Mycobacterium tuberculosis physiology and host-pathogen interaction. FEMS Microbiol Rev, 35(6): 1126-1157. Madiyono, B., Moeslichan, S., Sastroasmoro, S., Budiman, I., Purwanto, S.H. 2011. Perkiraan Besar Sampel. Dalam : Sudigdo, S., Ismael, S. (eds). Dasar-dasar Metodologi Penelitian Klinis. Edisi ke-4. Jakarta: Sagung Seto. 348-81. Mistry, L. 2008. Tuberculosis-back with vengeance. [Cited 2014 Agust 28]. Available from:htpp:/www.surreyscholar.co.uk Mutetwa, R., Boehme, C., Dimairo, M., Bandason, T., Munyati, S.S., dkk. 2009. Diagnostic accuracy of commercial urinary lipoarabinomannan detection in African tuberculosis suspects and patients. J Tuberc Lung Dis, 13(10):1253-9. Nakiyingi L, Moodley VM, Manabe YC, Nicol MP, Holshouser M, Armstrong DT., dkk. 2014. Diagnostic accuracy of a rapid urine lipoarabinomannan test for tuberculosis in HIV-infected adults. J Acquir Immune Defic Synd. 66(3): 270-9 National Kidney Foundation et al. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney Dis. 2002: 1-15 Nicolle, L. 2006. Asymptomatic bacteriuria: review and discussion of the IDSA guidelines. Int J Antimicrob Agents. Suppl 11:S42-48 Nigau, J., Gilleron, M., Puzo, G. 2003. Lipoarabinomannans: from structure to biosynthesis. Biochimie. 85(1-2): 153-166 O’Grady, J., Bates, M., Chilukutu, L., Mzyece, J., Cheelo, B., Chilufya, B., dkk. 2012. Evolution of the Xpert MTB/Rif Assay at a tertiary care referral hospital in a setting where tuberculosis and HIV infection are highly endemics. Clin Infect Dis. 55(9): 1171-78 Padmapriyadarsini C; Narendran G; Swaminathan S, 2011. Diagnosis & treatment of tuberculosis in HIV co-infected patients. Indian J Med Res, 134(6):850–65 Pantaleo, G., Graziosi, C., Fauci, A.S. 1993. New concepts in the immunopathogenesis of human immunodeficiency virus infection. N Engl J Med. 328(5): 327-35
62
Peter J, Green C, Hoelscher M, Mwaba P, Zumla A, Dheda K. 2010. Urine for the diagnosis of tuberculosis : current approaches , clinical applicability , and new developments. Curr Opin Pulm Med. 16(3):262-270 Peter J, Theron G, Dheda. 2012. Urine antigen test for diagnosis of HIV-associated tuberculosis. Lancet Infect Dis, 12(11):826-827 Perhimpunan Dokter Paru Indonesia. 2011. Tuberkulosis. Pedoman Diagnosis dan Penatalaksanaan di Indonesia. Reznik DA. 2005. Oral Manifestations of HIV Disease. Top HIV Med. 13(5):143-148 Permitasari, D.A. 2012. “Faktor Risiko Terjadinya Koinfeksi Tuberkulosis pada Pasien HIV/AIDS di RSUP Dr. Kariadi Semarang” (tesis): Universitas Diponegoro. Reither K, Saathoff E, Jung J, Minja LT, Kroidl I, Saad E et al., 2009. Low sensitivity of a urine LAM-ELISA in the diagnosis of pulmonary tuberculosis. BMC Infectious Disease, 10:1–10. Reznik D. 2005. Oral Manifestation of HIV Disease. Perspective. Top HIV Med. 13(5):143-148 Sakamoto K. 2012. The Pathology of Mycobacterium Tuberculosis Infection. Veterinay Pathology, 49(3):423-439 Shah M, Variava E, Holmes CB, Coppin A, Golub JE, McCallum J, dkk. 2009. Diagnostic accuracy of a urine lipoarabinomannan test for tuberculosis in hospitalized patients in a high prevalence setting. J Acquir Immune Defic Syndr, 52(2): 145-51 Shah M, Martinson NA, Chaisson RE, Martin DJ, Variava E, Dorman SE. 2010. Quantitative analysis of a urine-based assay for detection of lipoarabinomannan in patients with tuberculosis. J Clin Microbiol, 48(8):2972-2974. Sharma, S.K., Mohan, A., Kadhiravan, T. 2005. HIV-TB co-infection: Singhal, S., Mahajan, S.N., Diwan, S.K., Gaidhane, A., Quazi, Z.S. 2011. Correlation of sputum smear status with CD4 count in cases of pulmonary tubeculosis and HIV co-infected patients-A hospital based study in a rural area of central India. Indian J Tuberc; 58(3): 108-112 Swaminathan, S. 2002. Clinical presentation and treatment of HIV-TB. Ind J Tub.49:11-17 Smith, I. 2003. Mycobacterium tuberculosis pathogenesis and molecular determinants of virulence. Clin Microbiol Rev, 2003: 16(3):463-496 Strohmeier., G.R., Fenton, M.J. 1999. Roles of lipoarabinomannan in the pathogenesis of tuberculosis. Microbes Infect: 1(9)709-717.
63
Sterling TR, Pham PA, Chaisson RE. 2010. HIV Infection-Related Tuberculosis: Clinical Manifestations and Treatment. Clin Infect Dis;50(suppl.3):S223-230. Sudigdo, S., Ismael, S. 2011. Dasar-dasar Metodologi Penelitian Klinis. Edisi Keempat: Sagung Seto. P. 219-44 Swai, H.F., Mugusi, F.M., Mbwambo, J. K. 2011. Sputum smear negative pulmonary tuberculosis: Sensitivity and specificity of diagnostic algorithm. BMC Res Notes, 4(475): 1-6 Tortosa, M. T., Arrizabalaga, J., Villanueva, J. L., GaJvez, J., Leyes, M., dkk. 2003. Prognosis and clinical evaluation of infection caused by Rhodococcus equi in HW-infectedpatients. Chest 2003, 123:1970-1976 VCT Sanglah. 2014. Data Pasien HIV VCT Sanglah Venezia, J., Cassiday, P. K., Marini, R. P., Shen, Z., Buckley, M. P., dkk. 2012. Characterization of Corybebacterium species in macaques. J Med Microbiol, 61(Pt 10): 1401-8 Wood, R., Racow, K., Bekker, L.G., Middelkoop, K., Vogt, M., Kreiswirth, B. N., Lawn, S. D. 2012. lipoarabinomannan in urine during tuberculosis treatment: association with host and pathogen factors and mycobacteriuria. BMC Infec Dis, 12(47): 1-11 World Health Organization. 2006. Improving the diagnosis and treatment of smear-negative pulmonary and extrapulmonary tuberculosis among adults and adolescents. Recommendations for HIV-prevalent and resource-constrained settings. World Health Organization. 2007. Tuberculosis care with TB-HIV comanagement. Integrated management of adolescent and adult illness World Health Organization, 2007a. WHO case definitions of HTV for surveillance and revised cilincal staging and immunological classification of HTV-related disease in adults and children. World Helath Organization. 2013. Automated real-time nucleic acid amplification technology for rapid and simultaneous detection of tuberculosis and rifampicin resistance:Xpert MTB/RIF assay for the diagnosis of pulmonary and extrapulmonary TB in adults and children. World Health Organization. 2013a. Global tuberculosis report. World Health Organization. 2013b. The use of antiretroviral drugs for treating and preventing HIV infections World Health Organization. 2013c. Definitions and reporting framework for
64
tuberculosis-2013 revision. World Health Organization. 2013d. Xpert MTB/RIF increases timely TB detection among people living with HIV and saves lives. Information note. World Health Organization. 2014. Xpert MTB/Rif implementation manual. World Health Organization. 2014a. Xperot MTB/Rif assay for the diagnosis of pulmonary and extrapulmonary TB in adults and children. World Health Organization. 2015. The use of lateral flow urine lipoarabinomannan assay (LF-LAM) for the diagnosis and screening of active tuberculosis in people living with HIV Xhilaga, M., Oelrichs, R. 2007. Basic HIV virology. HIV management in Australia. Department of Medicine, Monash University, Melbourne. [Cited 2014 Agust 25]. Available fromrhtpp:/ vvww.ashm.org.au Zumla, A., Raviglione, M., Hafher, R., Fordham von Reyn. 2013. Tuberculosis. N Engl J Med, 368(8):745-755
65
LAMPIRAN Lampiran 1. Keterarang Kelaikan Etik
66
Lampiran 2. Surat Ijin Penelitian
67
Lampiran 3. Amandemen Perubahan Variabel
68
Lampiran 4. Rincian Biaya RINCIAN BIAYA No Kegiatan 1. Pembelian bahan dan reagen penelitian
Jumlah
a. Strip tes Determine TB-LAM Ag
Rp
5.000.000,-
b. Pemeriksaan kultur sputum Mtb 60 x Rp
Rp 27.000.000,-
450.000 2.
3.
Pembelian kertas dan alat-alat tulis a. Kertas dan alat tulis
Rp
500.000,-
b. Tinta printer
Rp
1.000.000,-
c. Fotocopy
Rp
500.000,-
Biaya tak terduga
Rp
1.000.000,-
Rp
35.000.000,-
Jumlah Total
69
Lampiran 5. Informasi Penelitian INFORMASI PASIEN TENTANG PENELITIAN
UJI DIAGNOSTIK LIPOARABINOMANNAN URIN PADA PASIEN TUBUERKULOSIS AKTIF DENGAN HIV Kami mengharapkan partisipasi anda dalam penelitian ilmiah yang berjudul : Lipoarabinomannan Urin pada Pasien Tuberkulosis Aktif dengan HIV. Perlu kami informasikan bahwa Indonesia merupakan negara kelima terbesar insiden Tuberkulosis, 40-50% penderita Tuberkulosis meninggal karena HIV. Bali merupakan daerah terbesar kedua di Indoensia setelah Papua untuk angka kejadian HIV. Dibutuhkan suatu alat baru yang dapat menegakkan diagnosis infeksi TB-HIV dengan cepat dan murah yang dapat diaplikasikan dengan mudah sehingga diharapkan pemberian terapi yang tepat dapat teriaksana dan angka kematian TB-HIV dapat menurun. Bacalah informasi ini sebelum anda memutuskan apakah anda akan turut berpartisipasi dalam penelitian ini. Janganlah ragu-ragu bertanya bila ada hal-hal yang belum jelas, atau belum dimengerti. Bila anda ikut serta dalam penelitian ini maka akan dilakukan pemeriksaan Lipoarabinomannan berupa pemeriksaan urin dengan menggunakan modalitas strip tes. Pemeriksaan tersebut tidak dikenai biaya dan anda dapat mengetahui hasilnya. Tidak ada pengaruh kesehatan terhadap pemeriksaan tersebut. Bila terjadi efek samping akibat pemeriksaan tersebut, akan menjadi tanggung jawab peneliti. Data-data yang dikumpulkan dalam penelitian ini akan disimpan dalam data komputer tanpa nama anda, hanya peneliti yang mengetahui penelitian ini. Penelitian ini mungkin akan dipublikasikan pada forum ilimiah terbatas atau
70
majalah kesehatan tanpa menampilkan identitas anda. Apabila dalam partisipasi anda terbukti ada hal-hal yang merugikan anda, maka ganti rugi/kompensasi akan dibicarakan secara musyawarah antara anda dan penanggung jawab penelitian. Sehubungan dengan penelitian ini, pada kasus yang merugikan atau bila timbul pertanyaan mengenai penelitian ini harap menghubungi: Dr. Maria Aulia Sandjaja Hp: 0818374597
71
Lampiran 6. Formulir Persetujuan Setelah Penjelasan SURAT PERNYATAAN BERSEDIA MENJADISUBYEK PENELITIAN UJIDIAGNOSTIK LIPOARABINOMANNAN URIN PADA PASIEN TUBUERKULOSIS AKTIF DENGAN HIV
Saya (nama, hurufcetak)………………………………………………...... telah membaca keterangan terlampir, dan telah berdiskusi mengenai penelitian ini dengan
Dr (huruf cetak)..................... dan mengerti hal-hal yang
menyangkut penelitian ini. PASIEN
Saya bersedia untuk ikut serta dalam penelitian ini. …………, ……………
Tempat dan tanggal
PENELITI
…………………………
Tanda tangan
Saya telah menjelaskan maksud dan tujuan dari penelitian ini kepada pasien atas nama tersebut di atas
…………, ……………
Tempat dan tanggal
…………………………
Tanda tangan
72
Lampiran 7. Formulir Penelitian
FORMULIR PENELITIAN
LIPOARABINOMANNAN URIN SEBAGAI PERTANDA TUBERKULOSIS PADA PASIEN HIV I. Identitas Pasien Nomor CM
:........................................................................
Tgl pengambilan data
:........................................................................
Nama
: .......................................................................
Umur
: .......................................................................
Jenis kelamin
: .......................................................................
` Pekerjaan
: .......................................................................
Alamat
: .......................................................................
Nomor telepon
: .......................................................................
II.DATA UMUM 1. Tinggi badan (cm )
:
2. Berat badan ( kg )
:
3. BMI (kg/m)2
:
III. ANAMNESIS 1. Keluhan utama
:
2. Sesak nafas
: (ada/tidak)*
3. Batuk lama
: (ada/tidak)*
4. Nyeri tenggorokan
: ( ada / tidak )*
5. Demam
: ( ada / tidak )*
6. Nyeri menelan
: :(ada/tidak)*
73
7. Riwayat penyakit
:
a. Terapi OAT
: (Ya/Tidak)*
b. Terapi ARV
: (Ya/Tidak)*
c. Gangguan ginjal ............................................................................. : (Ya/Tidak)* IV. PEMERIKSAAN FISIK 1. Kesadaran
:(E V M )
2. Tekanan darah
:
mmHg
3. Denyut nadi
:
kali/menit
4. Respirasi
:
kali/menit
5. Temperatur axial
: ....... °C
6. Pembesaran KGB
: (ada/tidak)*
7. Candidiasis oral
: (ada/tidak)*
8. Tonsil
:
9. Toraks
:
Paru: Suara nafas: …........ , ronki:......../........, wheezing: ......./.…… 10. Abdomen Nyeri tekan suprapubik: ( ada / tidak )*
V. PEMERIKSAAN LABORATORIUM 1. KOH Swab
: (positif / negatif)*
2. CD4
:
3. Kultur sputum Mtb
:
µ/L
74
4. Sputum BTA
:
sewaktu( positif/negatif)* pagi (positif / negatif)* sewaktu ( positif/ negatif) *
5. Lipoarabinomannan Urin : (+++ +++
++
6. Urin Lengkap Protein Lekosit Nitrit Sedimen Lekosit Eritrosit Lain-lain 6. BUN
:
(mg/dL)
7. Cr
:
(mg/dL) LFG:
8. Rontgen paru Infiltrat
: (ada/tidak)*
Cavitas
: (ada/tidak)*
Fibrosis
: (ada/tidak)*
Efusi pleura
: (ada/tidak)*
Lan-lain 12. Stadium HIV
* = Lingkari salah satu
: ( I / II / III / IV )*
+
- )*
75
Lampiran 8. Hasil Penelitian HASIL PENELITIAN
Usia dan Kadar CD4 Umur 36,4242 Mean
Nilai CD4
38,06
Std. Deviation Minimum Maximum
11,999
41,72218
21
2,00
79
197,00
Jenis Kelamin Frequency
Percent
Valid Percent
Cumulative Percent
43
65,2
65,2
65,2
Wanita
23
34,8
34,8
100,0
Total
66
100,0
100,0
Pria Valid
OAT Frequency
Percent
Valid Percent
Cumulative Percent
Valid
Ya
8
12,1
12,1
12,1
Tidak
58
87,9
87,9
100,0
Total
66
100,0
100,0
ARV Frequency
Percent
Valid Percent
Cumulative Percent
Valid
Ya
5
7,6
7,6
7,6
Tidak
61
92,4
92,4
100,0
Total
66
100,0
100,0
76
MDR Frequency
Percent
Valid Percent
Cumulative Percent
Valid
Ya
6
9,1
9,1
9,1
Tidak
60
90,9
90,9
100,0
Total
66
100,0
100,0
Stadium HIV Frequency
Percent
Valid Percent
Cumulative Percent
Valid
Stadium 3
12
18,2
18,2
18,2
Stadium 4
54
81,8
81,8
100,0
Total
66
100,0
100,0
LAM Urin Pos Frequency
Percent
Valid Percent
Cumulative Percent
Valid
Positif
24
36,4
36,4
36,4
Negatif
42
63,6
63,6
100,0
Total
66
100,0
100,0
Sputum GenExpert Frequency
Percent
Valid Percent
Cumulative Percent
Valid
Positif
26
39,4
39,4
39,4
Negatif
40
60,6
60,6
100,0
Total
66
100,0
100,0
77
BTA 3x Frequency
Percent
Valid Percent
Cumulative Percent
Valid
Positif
19
28,8
28,8
28,8
Negatif
47
71,2
71,2
100,0
Total
66
100,0
100,0
Crosstab Kultur Mtb dan LAM Urin Kultur Mycobacterium
Count Positif % within LAM Urin Pos LAM Urin Pos Count
Total
Positif
Negatif
21
3
24
87,5%
12,5%
100,0%
8
34
42
19,0%
81,0%
100,0%
29
37
66
43,9%
56,1%
100,0%
Negatif % within LAM Urin Pos Count Total % within LAM Urin Pos
Crosstab Kultur Mtb dan LAM Urin Pada CD4 ≤ 50
Kultur Mycobacterium
Positif LAM Urin Pos Negatif Total
Total
Positif
Negatif
18
2
20
5
25
30
23
27
50
78
Crosstab Kultur Mtb dan LAM Urin Pada CD4 > 50 Count Kultur Mycobacterium Positif
Negatif
Positif
1
1
2
Negatif
2
6
8
3
7
10
LAM Urin Pos Total
Total
79
No
Usia
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26
38 36 50 32 57 29 27 25 46 30 29 41 49 45 35 33 57 68 36 34 59 36 49 35 35 38
Jenis Kelamin Pria Wanita Wanita Pria Wanita Wanita Pria Wanita Wanita Wanita Pria Pria Pria Pria Wanita Pria Pria Pria Pria Wanita Pria Pria Pria Pria Pria Pria
CD4 51 160 64 54 197 126 4 14 94 107 56 21 56 27 12 4 10 34 23 15 4 11 10 10 41 50
Stadium HIV 4 3 4 3 3 3 4 4 3 3 4 4 3 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4
Kultur Mtb Negatif Positif Positif Negatif Negatif Negatif Positif Positif Negatif Positif Positif Positif Positif Positif Positif Positif Positif Negatif Negatif Negatif Negatif Negatif Negatif Negatif Negatif Positif
MPT64
Niasin
Negatif Positif Positif Negatif Negatif Negatif Positif Positif Negatif Positif Positif Negatif Positif Positif Positif Negatif Positif Negatif Negatif Negatif Negatif Negatif Negatif Negatif Negatif Positif
Negatif Positif Positif Negatif Negatif Negatif Positif Positif Negatif Positif Positif Negatif Positif Positif Positif Negatif Positif Negatif Negatif Negatif Negatif Negatif Negatif Negatif Negatif Positif
Sputum BTA Positif Positif Positif Negatif Negatif Negatif Positif Negatif Negatif Positif Positif Negatif Positif Positif Negatif Negatif Positif Negatif Negatif Negatif Negatif Negatif Negatif Negatif Negatif Positif
LAM Urin ++++ Negatif Negatif Negatif Negatif + ++++ ++ Negatif ++ ++ Negatif Negatif ++++ Negatif Negatif ++ + Negatif Negatif Negatif + Negatif Negatif Negatif ++++
Xpert Mtb/Rif Negatif Positif Positif Negatif Negatif Negatif Positif Positif Negatif Positif Positif Negatif Positif Positif Positif Negatif Positif Negatif Negatif Negatif Negatif Negatif Negatif Negatif Negatif Positif
OAT
ART
Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Ya Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Ya Tidak Ya Tidak Tidak Ya
Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Ya Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Ya Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Ya Tidak Tidak Tidak
MDR TB Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Ya Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Ya
80
27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54
37 31 23 51 31 25 35 27 33 25 30 21 45 47 58 79 22 42 26 27 33 34 45 51 22 21 46 45
Pria Pria Pria Pria Wanita Pria Pria Pria Pria Pria Pria Pria Wanita Wanita Pria Pria Wanita Pria Wanita Pria Wanita Pria Wanita Wanita Wanita Pria Pria Pria
4 28 15 22 3 2 34 8 72 20 8 3 6 5 18 80 10 50 10 68 34 14 162 10 64 21 46 45
4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 3 4 4 4 4 4 4 3 3
Positif Negatif Positif Positif Negatif Negatif Negatif Negatif Negatif Positif Positif Negatif Negatif Negatif Negatif Negatif Negatif Positif Positif Negatif Positif Positif Negatif Negatif Positif Negatif Negatif Positif
Negatif Negatif Positif Positif Negatif Negatif Negatif Negatif Negatif Positif Negatif Negatif Negatif Negatif Negatif Negatif Negatif Positif Positif Negatif Positif Positif Negatif Negatif Positif Negatif Negatif Positif
Negatif Negatif Positif Positif Negatif Negatif Negatif Negatif Negatif Positif Negatif Negatif Negatif Negatif Negatif Negatif Negatif Positif Positif Negatif Positif Positif Negatif Negatif Positif Negatif Negatif Positif
Negatif Negatif Negatif Negatif Negatif Positif Negatif Negatif Negatif Negatif Negatif Negatif Negatif Negatif Negatif Negatif Negatif Positif Negatif Negatif Positif Positif Negatif Negatif Negatif Negatif Negatif Negatif
++++ Negatif ++ ++++ Negatif Negatif ++++ Negatif Negatif +++ Negatif Negatif Negatif + Negatif Negatif Negatif ++ Negatif Negatif ++++ ++++ Negatif Negatif ++ Negatif Negatif +++
Negatif Negatif Positif Positif Negatif Negatif Positif Negatif Negatif Positif Negatif Negatif Negatif Negatif Negatif Negatif Negatif Positif Positif Negatif Positif Positif Negatif Negatif Positif Negatif Negatif Positif
Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Ya Tidak Ya Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak
Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Ya Tidak Tidak Tidak Tidak Ya Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak
Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Ya Tidak Tidak Tidak Ya Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak
81
55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66
42 52 29 43 45 34 56 25 33 23 34 35
Pria Wanita Wanita Pria Pria Pria Wanita Pria Pria Pria Wanita Wanita
42 25 115 24 15 3 12 10 4 22 4 11
3 4 3 4 4 4 4 4 4 4 4 4
Negatif Negatif Negatif Positif Negatif Negatif Positif Positif Positif Positif Negatif Negatif
Negatif Negatif Negatif Positif Negatif Negatif Positif Positif Positif Positif Negatif Negatif
Negatif Negatif Negatif Positif Negatif Negatif Positif Positif Positif Positif Negatif Negatif
Negatif Negatif Negatif Positif Negatif Negatif Positif Positif Positif Positif Negatif Negatif
Negatif + Negatif ++++ Negatif Negatif ++++ ++++ ++++ ++++ Negatif ++
Negatif Negatif Negatif Positif Negatif Negatif Positif Positif Positif Positif Negatif Negatif
Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Ya Ya Tidak Tidak
Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak
Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Ya Ya Tidak Tidak