A protonpumpagátló- (PPI) védelem szükségessége nem szteroid gyulladásgátlók alkalmazásakor

Orvostovábbképzô Szemle – Különszám / 2012. október

Dr. Szekanecz Zoltán

A protonpumpagátló- (PPI) védelem szükségessége nem szteroid gyulladásgátlók alkalmazásakor A nem szteroid gyulladáscsökkentôket széles körben alkalmazzák. Nagy különbség van a gasztrointesztinális és kardiovaszkuláris biztonságosságukban. A hagyományos NSAID szerek fokozzák a gasztrointesztális tüneteket, amelyek elsôsorban protonpumpagátlókkal védhetôk ki. A COX-2-gátlók GI szempontból biztonságosak, viszont, számos hagyományos NSAID szerrel együtt fokozhatják a kardiovaszkuláris morbiditást. Ezért az NSAID-kezelést a lehetô legrövidebb ideig és a legkisebb hatékony dózisban alkalmazva, egyénileg kell alkalmazni. Együttesen fokozott GI és CV kockázat mellett az NSAID + PPI kombináció javasolt.

kell venni, a kockázatok tekintetében szembetűnőek, így a továbbiakban elsődlegesen ezekről lesz szó.1,2,4,10–12 A té­ má­val kapcsolatban utalok az Orvos­ tovább­képző Szemle hasábjain évekkel ezelőtt megjelent közleményre.12

Kulcsszavak: protonpumpagátló, NSAID, kardiovaszkuláris, gasztrointesztinális kockázat, COX-2

A klasszikus NSAID-ok tekintetében általános elv, hogy hatáserősségük nagyjából arányos a kockázatukkal (2. táblázat).1,2,4,5,11 Ami a kockázatokat illeti, a leggyakrabban jelentkező, a klasszikus NSAID szerek által kiváltott mellékhatások közül a GI toxicitás (pl. ulcus, perforáció, vérzés) a legismertebb. Viszonylag gyakoriak és fokozott figyelmet igényelnek a renális (pl. glomerulusfiltráció-csökkenés, tubulopátia, ödémaképződés, hiper­ ten­zió, majd végső soron veseelégtelenség), a hepatikus (pl. toxikus hepatopátia) mellékhatások, a trom­ bo­cita­aggre­gá­ció-gátlásból eredő vérzékenység és a csontvelő-dep­resszió (leukopénia, trombocitopénia). Az utóbbi évtizedben egyre nagyobb hangsúly került a kardiovaszkuláris (CV) kockázatokra is.1,2,4,12

Bevezetés A mozgásszervi kórképek többsége fájdalommal jár. A reumatológiai kórképek közül a fájdalomcsillapítás szempontjából leginkább a degeneratív (pl. oszteoartrózis, OA; spondilózis, diszkopátia), illetve a gyulladásos betegeségek (pl. reumatoid artritisz, RA; spondilartropátiák, köszvény) a legfontosabbak.1–5 A fájdalomcsillapítás tekintetében elterjedt a WHO ajánlása, mely alapján a fájdalomcsillapítás stratégiájának felépítése egy háromfokozatú „lépcsőelv” szerint történik. Bár ez az először 1986-ban kiadott,6 majd 1996-ban megújított7 irányelv elsődlegesen a tumoros fájdalom csillapítására szolgál, igen jól alkalmazható nem tumoros, pl. mozgásszervi fájdalmak csillapítására is (1. táblázat).8–11 Az I. csoportba tartozó nem opioid analgetikumokat (paracetamol, metamizol) és a nem szteroid gyulladáscsökkentő (NSAID)

készítményeket alkalmazzuk leginkább. Terápiás elégtelenség esetén léphetünk fel a képzeletbeli lépcső II. fokára, ahová már a gyenge opioidok (pl. tramadol, kodein, pentazocin) tartoznak. Végül, az említett szerekkel nem kontrollálható fájdalom csillapítására a ma már mozgásszervi kórképekben is regisztrált erős opioidok (pl. fentanyl, oxycodon) is bevethetők.2,4,8,9 Ebben az összefoglalóban az NSAID szerek gasztrointesztinális (GI) toxicitásával, annak megelőzésével, kezelésével kapcsolatos jelenlegi álláspontot tekintjük át. Széles körben elfogadott dogma, hogy hatékonyság tekintetében az egyes vegyületek között lényeges különbség nincs. Az alkalmazott optimális dózistól függ az adott szer effektivitása, és e tekintetben az egyes szereket összehasonlítva azonos biológiai és klinikai hatás tekintetében az ekvivalens dózisok jól meghatározhatók. A különbségek, melyeket a kezelés során elsődlegesen figyelembe

Debreceni Egyetem Orvos- és Egészségtudományi Centrum, Belgyógyászati Intézet, Reumatológiai Tanszék

A nem szteroid gyulladás­ csökkentôk mellékhatásai

Gasztrointesztinális kockázatok és azok kivédésének lehetôségei NSAID gasztropátia

Évtizedek óta ismert, hogy a klasszikus NSAID készítmények GI mellékhatásokat okoznak. A NSAID szedése során 1 kialakuló mellékhatások az enyhe gyo-

Különszám

1. táblázat. A fájdalomcsillapítás WHO szerinti lépcsôi6,7 I. csoport Nem opioid analgetikumok Paracetamol Metamizol (Algopyrin) NSAID-k II. csoport Enyhe opioidok Tramadol Codein Dihydrocodein Nalorfin Pethidin Pentazocin III. csoport Erôs opioidok Morfium Buprenorfin Oxycodon Hydromorfin Fentanyl

2

morpanaszoktól (diszpepszia) a sokszor bevezető tünetek nélkül jelentkező gyomorperforációig, vérzésig terjedhetnek. Az elmúlt években több dogma dőlt meg a témával kapcsolatban. Ezek közé tartozott, hogy a kezdeti enyhe tünetek jó prediktornak számítanak. Kiderült, hogy nincs összefüggés a tünetek súlyossága és az endoszkópos kép között, akár igen enyhe tünetekkel is kezdődhet komoly vérzés.12 Korábban felmerült, hogy Helicobacter pylori pozitivitás esetén a PPI szerek jobban hatnának a NSAID okozta fekély gyógyulására. Ez a kérdés is megdőlni látszik.13 A ciklooxigenáz 2 (COX-2) gátló coxibokkal kapcsolatban pedig az egyértelműen kedvező GI profil alapján felmerülhet, hogy ezek a szerek teljes biztonságot adnak. Mint látni fogjuk, ez sem igaz.14,15 Az Egyesült Államokban mintegy 13 millióan szednek rendszeresen NSAID-t, ami évi 70 millió receptet és 30 milliárd OTC tablettát jelent, miközben a NSAID-indukált gaszt­ro­pátia az összes halálok között a 15. helyet foglalja el. A GI komplikációk kezelésének összköltsége 2 milliárd dollár

fölött van.12 Hazánk is a NSAID-szedő nemzetek közé tartozik. Ennek csupán egyik oka, hogy igen nagy a választék, ami csábít a bőséges rendelésre: 2000 végén Magyarországon összesen 18 NSAID vegyület, 137 kiszerelésben volt elérhető4,16 és ezek az értékek azóta tovább növekedtek. Az abúzus egyéb okait tekintve mind szakmai, mind financiális prob­lé­mák felmerülnek. Az Amerikai Reuma­tológiai Kollégium (ACR) 2000. évi ajánlása szerint ugyanis például az oszteoartrózis kezelésére első lépésben a nem gyógyszeres eljárások (fogyás, segédeszközök, torna, fizioterápia), ezt követően az analgetikumok (pl. paracetamol), és csak a harmadik lépcsőben NSAID készítmények adandók.17 Az idehaza a háziorvosi és szak­orvosi rendelőben tapasztalható tumultus következtében sokkal egyszerűbb egy receptet felírni, mint nem gyógyszeres életmódi tanácsokat adni. A paracetamol esetében pedig a napi 1500 mg (331 tabletta) a szokásos dózis, holott a brit ajánlásoknak megfelelően napi 3000–4000 mg (maximális dózis 4000 mg) lenne a hatékony adag.4,11,16,17

Igen fontos kérdés, hogy milyen prediktív tényezők segíthetnek bennünket az NSAID gasztropátia megítélésében. Az NSAID szedők 56–68%-a előzetes GI tünetek után várja a súlyosabb szövődményeket, miközben egy vizsgálatban a súlyos NSAID okozta komplikációk miatt hospitalizált betegek 81%-ának korábban semmilyen gyomorpanasza nem volt.12 Az előzetes szubjektív panasz tehát semmiképp sem kórjelző. Ugyanilyen fontos, hogy milyen összefüggés van az endoszkópos lelet és a klinikai tünetek előfordulása között. Ha tünetmentes NSAID-szedőket tekintettek, a szűrő jellegű endoszkópos vizsgálatot elvégezve, a nyálkahártya-károsodást mutatók 91%-a klinikailag panaszmentes volt. A diszpepsziás betegek felében viszont normális gyomornyálkahártyát találtak. Mindennek a mindennapi praxison kívül a klinikai vizsgálatok tekintetében is jelentősége van: sem a csupán endoszkópia-, sem a tünetvégpontú vizsgálattervezés nem elégséges. Mivel nincs egyértelmű összefüggés a korai enyhe tüne2. táblázat. A leggyakrabban alkalmazott NSAID-ok hatékony napi dózisai11 Aceclofenac

120 mg

Diclofenac

75–225 mg

Ibuprofen

1200–3200 mg

Indomethacin

150–200 mg

Ketoprofen

150–300 mg

Nimesulid

100–200 mg

Etoricoxib

60–120 mg

Celecoxib

200–400 mg

Meloxicam

7,5–15 mg

Naproxen

750–1500 mg

Piroxicam

10–20 mg

Orvostovábbképzô Szemle – Különszám / 2012. október • A protonpumpagátló-védelem szükségessége

tek és a súlyos szövődmények (perforáció, obstrukció, vérzés) között, mind az enyhe tüneteket, mind a súlyos eseményeket végpontnak kell tekinteni.4,11,12,16 A gasztroprotekció módszerei és azok összehasonlítása

Az elmúlt években számos összefoglaló, összehasonlító és költséghatékonyság-elemző közlemény jelent meg ebben a témában. Két alapstratégia jön szóba. Az egyik az NSAID mellé adott gasztroprotektív szer, ezen belül a 2. típusú hisztaminreceptorblokkoló (H2RB), a misoprostol vagy protonpumpagátló (PPI). A másik az egyértelműen kedvezőbb GI profilt mutató COX-2-gátlók. A közhiedelemmel ellentétben, amint azt klinikai vizsgálatokból (pl. ASTRONAUT, MUCOSA, OMNIUM) kiderült, a H2RB-k (pl. ranitidin) nem képesek az NSAID okozta gasztropátia kivédésére.12,13,18,19 A misoprostol több vizsgálatban hatékonynak bizonyult, de igen gyakran okoz hasmenést.12 A kombinált NSAID–misoprostol készítmény (Arthrotec) hazánkban nem is került alkalmazásra. A PPI szerek, így a legtöbb vizsgálatban alkalmazott omeprazol, lansoprazol vagy pantoprazol hatékonyabbnak bizonyult a GI komplikációk megelőzésében, mint a misoprostol vagy a H2RB.12,20 A gasztropátia kivédésének korszerű lehetősége a gyomornyálkahártyát kímélő NSAID készítmények alkalmazása. Már egyes klasszikus NSAID szerek is (pl. diclofenackálium, piroxicam) enteroszolvens, vízben oldható kiszerelésben is kaphatók, ami – igaz csekély mértékben – csökkenti a GI mellékhatások kialakulását. A köztudatban sajnos az is

elterjedt, hogy ugyanazt az NSAID-t kúp vagy injekció formájában adva a mellékhatások valószínűsége csökken. Tekintettel arra, hogy az orális NSAID szerek nem a lokális nyálkahártya-irritáció, hanem a szisztémás prosztaglandingátlás révén fejtik ki mellékhatásukat, ugyanez várható más gyógyszerformák adása esetén is.4,5,10,11,16 A szelektív COX-2-gátló coxibok (jelenleg a celecoxib és etoricoxib érhető el hazánkban) nagy betegcsoporton végzett, multicentrikus klinikai vizsgálatokban GI mellékhatásaikat tekintve egyértelműen előnyösebbnek bizonyultak a klasszikus készítményeknél.14,15 Akár a súlyos (perforáció, vérzés), akár az összes (enyhe és súlyos) GI mellékhatást tekintették végpontnak, mindkét coxib jó mellékhatásprofilt mutatott.14,15 Fontos azonban tudni, és ez mindkét szer alkalmazási előiratában szerepel, hogy bár kisebb gyakorisággal, ezen szerek is bármikor okozhatnak akár súlyos vagy halálos kimenetelű GI szövődményeket is és alkalmazásuk aktív fekély vagy vérzés esetén ellenjavallt. A coxibok alkalmazása kapcsán az utóbbi években inkább más potenciális veszély, így a valószínűleg fokozott CV rizikó merült fel, amiről a későbbiekben lesz szó. A klasszikus NSAID + PPI kombinációról külön alfejezetben lesz szó részletesebben. Ami pedig az árakat illeti, mivel mind a COX-2-gátlók, mind – különösen a generikumok megjelenése előtt – a PPI szerek igen drágák voltak, étvizedekig a gyakorlatban a legtöbb orvos H2RB-t ad(ott) profilaktikusan tartósabb NSAID-kezelés esetén.4,16 Ma már jelentősen csökkent a PPI készítmények ára, így ez az akadály nagyrészt elhárult.

Hagyományos NSAID és PPI kombinációs kezelés

Számos klinikai vizsgálat igazolt­a a tradicionális NSAID (elsősorban naproxen) + PPI kombináció hatékonyságát, biztonságosságát, valamint költséghatékonyságát. A PN400 jelzésű kombinációs készítmény 500 mg enterobevonatú naproxent és esomeprazol magnéziumot tartalmaz. Miner és mtsai21 a fázis I vizsgálatban 28 egészséges egyénben a PN400 változó kombinációit (500 mg naproxen és 10 mg, 20 mg vagy 30 mg esomeprazol) napi 231 dózisban, napi 23500 mg nem enterobevonatú naproxennel és 1320 mg esomeprazollal hasonlították ös�sze. Az elsődleges végpont azt jelezte, hogy a 9 napos kezelés során az idő hány százalékában volt a gyomor pH-ja 4 fölött. Ez az érték a 30 mg, 20 mg és 10 mg esomeprazolt tartalmazó PN400-ban sorrendben 76,5%, 71,4% és 41%, a kontroll naproxen + esomeprazol csoportban 60% volt. Tehát a 20 mg esomeprazolt tartalmazó PN400 ér el a hagyományos kombinációt meghaladó gyomorsavcsökkentő hatást. A PN400 biztonságosnak bizonyult. A továbbiakban ezt a PN400-at használták. Goldstein és mtsai22 két randomizált fázis III tanulmányban a 20 mg eso­ mep­ra­zolt tartalmazó PN400 kombinált készítmény napi 231 adagját hasonlították össze 23500 mg enterobevonatú naproxennel. Mindkét karon 420–430 beteg volt. A gyomorfekély kumulatív incidenciája mindkét tanulmányban szignifikánsan alacsonyabb volt PN400 esetében (4,1% és 7,1%), mint naproxen alkalmazásakor (23% és 24%). Hochberg és mtsai23 két klinikai vizsgálatban a PN400-at celecoxibbal 3 hasonlították össze térdartrózisban.

Különszám

4

Artrózisos fellángolás esetén a betegek napi 231 PN400-at, napi 200 mg celecoxibot vagy placebót kaptak 12 hétig. A három végpont a WOMAC fájdalom és funkció kérdőív, valamint a beteg megítélése 10 cm-es vizuális analóg skálán (VAS) voltak. A két vizsgálatban összesen 1220 beteget kezeltek. A PN400 mindhárom végpontot tekintve hasonló hatékonyságúnak bizonyult („non-inferiority”) a celecoxibhoz képest. Ugyanezen két vizsgálatban a PN400 felső GI biztonságossága szintén azonosnak bizonyult a celecoxibéval.24 Hosszú távú követéses vizsgálatban a PN400 12 hónapig történő szedése esetén sem észleltek új biztonságossági problémát.25 Mivel az NSAID + PPI elvileg kedvezőtlen hatással bírhat a kis dózisú aszpirin szedésére, Angiolillo és mtsai26 fázis I vizsgálatukban több mint 30 önkéntesen az aszpirin mellé adott naproxen + esomeprazol fix kombináció és az aszpirin monoterápia COX1-gátlásra kifejtett hatását vetették össze. A COX-1-gátlást a tromboxán B2 (TxB2) termeléssel monitorozták. A NSAID + PPI mellett adott aszpirin ugyanolyan effektív COX1-gátlást mutatott, mint az aszpirin monoterápia. A PN400 fix kombinációval kapcsolatos fázis I-III vizsgálatokat összegezve tehát a naproxen + esomeprazol fix kombináció kiváló gyomorsavcsökkentő hatású, a gyomorfekély incidenciáját jobban csökkenti, mint a két szer külön-külön alkalmazva, a celecoxibbal azonos nagyságrendű hatékonyságú, hosszú távon is biztonságos és aszpirinnel jól kombinálható.27 Más fix kombinációkkal, így ketoprofen + omeprazol formulációval is kezdeti vizsgálatok folynak.28 Farmakoökonómiai elemzésekben és metaanalízisekben a hagyományos

NSAID H2RB-vel vagy PPI-vel kombinálva költséghatékonyabbnak bizonyult, mint a COX-2-gátlók.29 A PPI hozzáadása egyébként mind tradicionális NSAID-hoz, mind coxibhoz költség­hatékonynak bizonyult oszteo­ art­ró­zis­ban a súlyos mellékhatások kivédése miatt.30

Röviden a kardiovaszkuláris kockázatokról Bár ennek a cikknek nem elsődleges témája, de a jobb megérthetőség, a haszon-kockázat mérlegelésének megkönnyítése végett röviden foglaljuk össze a CV biztonságossággal kapcsolatos mai álláspontot. Mint ismeretes, a rofecoxibbal végzett, naproxen-kontrollált VIGOR vizsgálat eredményei utaltak először arra, hogy a COX-2-gátlók megnövelhetik a CV kockázatot és a mio­ kar­di­á lis infarktus gyakoriságát.31,32 A rofecoxibot tartósan szedő colonpolipózisos betegeknél, az APPROVE vizsgálatban 18 hónap után a kumulatív tromboembóliás incidencia már szignifikánsan magasabb volt a rofecoxibot szedőkben a placebóhoz képest (RR 1,92; 95% CI 1,19– 3,11). Emellett a hipertenzió, szívelégtelenség és tüdőödéma gyakorisága is megnőtt a rofecoxib-csoportban.33 A celecoxibbal végzett APC vizsgálatban ezen szer esetében is fokozott kardiovaszkuláris kockázatot találtak.34 Később a többi coxibot is megvizsgálva ugyanígy fokozott rizikó derült ki a lumiracoxib, parecoxib és valdecoxib vonatkozásában is.1,32,35 A coxibok esetében megnövekedett CV kockázat hátterében az áll, hogy a COX-2-gátlók főleg az endotélsejtek által termelt, vaszkuloprotektív prosz­ ta­cik­lin (PGI2) termelődését gátolják, miközben a vazokonstrikciót

és trombocitaaggregációt fokozó tromboxán A2 (TxA2) termelődése megmarad.1,5,33,35 Ezt követően, a 2000-es évek közepén, számos nagy metaanalízisben vizsgálták nemcsak a coxibok, hanem a tradicionális NSAID készítmények CV kockázatát is. Az elsősorban nagy, biztosítói adatbázisokból kinyert, százezres-milliós lakossági mintára vonatkoztatott felmérések egyértelműen igazolták, hogy a fokozott CV kockázat nem coxib-specifikus, számos hagyományos NSAID esetében is megfigyelhető. Mindenesetre a coxibok esetében magasabb rizikót találtak, és az egyes hagyományos NSAID szerek között is jelentős különbségeket tártak fel.1,35–39 A hagyományos NSAID szerek, mind a COX-1, mind a COX-2 gátlása révén, a TxA2 és a PGI2 termelődését is gátolják, ami inkább negatív, vaszkuláris károsodást és tromboembóliás szövődményeket okozó hatást válthat ki.36,37 A CV kockázat mellett a cerebrovaszkuláris isémia, hipertenzió és a szívelégtelenség exacerbációja is megfigyelhető.1,40 Néhány komolyabb tanulmányt kiemelve, Kearney és mtsai35 elemzésében az öt coxib átlagos CV kockázata 1,86 (95% CI 1,33–2,59) volt, míg ugyanez a hagyományos NSAID ös�szességét tekintve 1,53 (1,19–1,97). Suissa és mtsai37 tanulmányában a rofecoxib, illetve celecoxib esetében az RR 1,26, illetve 1,03 volt, de az ös�szes nem szelektív NSAID esetében is 1,03. Már ez a tanulmány rámutatott azonban arra, hogy a naproxen RR értéke a többi, hagyományos NSAIDdal szemben 0,87, ami alapján felmerült, hogy a fokozott CV kockázat naproxenre nem, vagy csak kevéssé vonatkozik. Az egyik legújabb, a különböző szereket összevető „hálózati metaanalízist” Trelle és mtsai40

Orvostovábbképzô Szemle – Különszám / 2012. október • A protonpumpagátló-védelem szükségessége

publikálták. Ebben hét NSAID készítményre vonatkozó 31 vizsgálat összelemzését végezték el. A vizsgálatban a CV halálozást tekintve a nap­ ro­xen semlegesnek vagy kissé előnyösnek bizonyult (RR 0,98; 95% CI 0,41–2,37), míg a többi szer (ibuprofen, diclofenac, celecoxib, etoricoxib, rofe­ co­xib, lumiracoxib) esetében a kockázat 1,58–4,07 között változva, fokozott volt. A legmagasabb rizikót az etoricoxib (RR 4,07) és a diclofenac (RR 3,98) jelentette. McGettigan és Henry39 tanulmánya alátámasztotta, hogy a legalacsonyabb CV kockázatot a naproxen és a kis dózisú ibuprofen jelenti. A teljes dózisú ibuprofen és a recept nélküli formában elérhető dózisú diclofenac már a CV kockázat jelentősebb fokozódását jelentette. A rizikó az etoricoxib esetében jelentősen magasabb volt, mint a naproxen vagy ibuprofen esetében.39 Érdekes, hogy a naproxen esetleges kedvező hatását már az első, rofecoxibbal végzett VIGOR vizsgálat is sugallta, ahol a naproxent aktív komparátorként használták.31 A fentiek alapján tehát, a GI biztonságosság vonatkozásában mind az NSAID + PPI kombináció, mind a coxibok igen alacsony GI kockázatot jelentenek. Ezzel szemben a COX2-gátlók valószínűleg magasabb CV rizikóval járnak, mint a hagyományos szerek. Utóbbiak közül valószínűleg a naproxen még jobb CV biztonságossággal rendelkezik, mint a többi, teljes dózisban alkalmazott szer.

Javasolt terápiás/prevenciós stratégia Mindezek alapján a korábban említett terápiás irányelvek és a kockázati tényezők együttesen határozzák meg az alkalmazandó terápiás stratégiát.

A kockázati tényezőkön alapuló rizikócsoport-meghatározás nemzetközi konszenzuson alapul, amit az OEP Eü70% 8/b pontja is tükröz.41 Ezek szerint NSAID-kezelés szempontjából nagy kockázatúnak tekinthetők azok, akik idősek (60–65 év felettiek), anamnézisükben fekélybetegség (vagy korábbi vérzés, perforáció) szerepel, az NSAID-kezeléssel egyidejűleg kortikoszteroidokat és/ vagy antikoagulánst szednek, illetve valamilyen más súlyos krónikus kísérőbetegségben szenvednek.4,41 A CV kockázat szempontjából további tényező az alapbetegség, hiszen a gyulladásos reumatológiai kórképek (reumatoid artritisz, spondylitis ankylopoetica) és a szisztémás autoimmun betegségek (lupusz, szkleroderma) önmagukban is fokozott CV rizikóval járnak.42–45 Utóbbi kórképekben az Európai Reumaliga (EULAR) CV munkacsoportja ajánlja is, hogy NSAID-kezelés megfelelő kontroll mellett, csak a minimálisan szükséges dózisban és időtartamban történjen.43 Az Európában mérvadó National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) időszakosan megfogalmazza a gyógyszeres kezelésekkel kapcsolatos ajánlásait. Szisztémás áttekintések alapján öt alapvető ajánlást fogalmaztak meg. Röviden, elsődlegesen paracetamolt és/vagy lokális NSAID-kezelést javasolt alkalmazni, szisztémás NSAID-kezelést csak utána. A gyógyszereket a lehető legrövidebb ideig és legkisebb hatékony dózisban érdemes adni. Hagyományos NSAID rendelése esetén PPI-gátlót kell mellé rendelni, lehetőleg a legkedvezőbb ár-érték arányút. A szerek hatékonysága hasonló, de eltérő GI és CV toxicitásúak, amit a rendelésnél egyénileg mérlegelni kell. A társuló

kis dózisú aszpirinkezelést is figyelembe kell venni.5,46 A nagy kockázatú betegek az anal­ ge­ti­kumok mellett – amennyiben a GI kockázat nő meg jelentő­sebben – NSAID + PPI kombinációt vagy coxibot kaphat. Együttesen magas GI és CV rizikó mellett azonban a coxi­bok kedvezőtlen CV profilját tekintve (lásd előbb) az NSAID + PPI kom­bi­náció tűnik a kedvezőbb megoldásnak.43 Ezzel kapcsolatban a közelmúltban egy multidiszciplináris európai szakértői bizottság ajánlást fogalmazott meg az NSAID-keze­lésre vonatkozóan.47 A 10 európai országból származó 18 szakértő 144 hipotetikus betegprofilt és 10 kezelési algoritmust elemzett. Utóbbiban az ibuprofen, diclofenac, naproxen, celecoxib és etoricoxib szerepelt PPI hoz­zá­adásával vagy anélkül. Az ajánlást alcsoportképzéssel határozták meg, így figyelmbe vették a kort (65 év alatt vagy felett), a GI és CV anamnézist, utóbbi esetben az európai HeartScore-t, a kis dózisú aszpirin, egyéb aggregációgátlók, antikoagulánsok szedését, a  korti­ko­ szteroid-kezelést, valamint az NSAIDterápia folyamatos vagy intermittáló jellegét. Háromfokozatú GI (alacsonyközepes-magas) és kétfokozatú CV (alacsony-magas) kockázat alapján hatféle lehetőség szerinti ajánlást fogalmaztak meg. PPI-t csak a legkisebb GI rizikó esetén javasolnak. Magas CV kockázat esetén lehetőleg naproxen választandó, PPI adása mellett (3. táb­ lázat).47 A fentiekben, Angiolillo és mtsai26 tanulmánya alapján azt is bemutattuk, hogy a naproxen + PPI szedés alapvetően nem befolyásolja az aszpirin protektív funkcióját. Ezért a fenti ajánlás kiegészítéséül aszpirin a CV kockázattól függően nyugodtan alkal 5 mazható.

Különszám

3. táblázat. Ajánlott NSAID-kezelési stratégia vegyes kardiovaszkuláris (CV) és gasztro­intesz­ti­ nális (GI) kockázat esetén47

Kis CV kockázat1

Nagy CV kockázat1

Kis GI kockázat2 Klasszikus NSAID3 Naproxen + PPI Közepes GI kockázat2 Klasszikus NSAID3 + PPI vagy coxib4 Naproxen + PPI Nagy GI kockázat2 Klasszikus NSAID3+ PPI vagy coxib4 NSAID lehetôleg mellôzendô ha + PPI s zükséges: naproxen/diclofenac + PPI vagy coxib + PPI A GI rizikófaktorok (65 év feletti kor, pozitív GI anamnézis, folyamatos NSAID-szedés, egyidejû aszpirin/antikoaguláns/ kortikoszteroid) száma szerint 2 10 éves fatális kimenetelû CV esemény (alacsony: <10%; magas: ≥10%) 3 Naproxen, ibuprofen vagy diclofenac 4 Etoricoxib, celecoxib 1

Összefoglalás A fájdalomcsillapításnak nem gyógyszeres, életmódi eszközei, emellett helyi és szisztémás gyógyszeres kezelési eljárásai vannak. Az egyszerű analgetikumok hatástalansága esetén NSAID-kezelést alkalmazhatunk. A legtöbb NSAID szer ekvivalens dózisa meghatározható, hatékonyságuk hasonló. Nagy különbség van azonban a GI és CV biztonságosságukban. Ezért az NSAD-kezelést a lehető legrövidebb ideig és a legkisebb hatékony dózisban adva, egyénileg kell alkalmazni. Együttesen fokozott GI és CV kockázat mellett az NSAID + PPI kombináció javasolt. E kombináció mellett kis dózisú aszpirin valószínűleg kockázat nélkül alkalmazható. A PPI hozzáadása a NSAID mellé költséghatékonynak is bizonyult. Levelezési cím: [email protected]

6

Irodalom: 1. Ardoin SP, Sundy JS. Update on nonsteriodal anti-inflammatory drugs. Curr Opin Rheumatol. 2006;18(3):221–226 2. Szekanecz Z. Gyógyszeres terápia a reumatológiában. Medicina, Budapest, 2009 3. Szekanecz Z. Reumatológia, SpringMed Kiadó, Budapest, 2011 4. Gömör B. Nem-szteroid gyulladásgátlók. Springer, Budapest, 1997

5. Shah S, Mehta V. Controversies and advances in non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) analgesia in chronic pain management. Postgrad Med J 2012;88(1036):73–8 6. World Health Organization. Cancer pain relief, WHO, Geneva, 1986 7. World Health Organization. Cancer pain relief: with a guide to opioid availability. WHO, Geneva, 1996 8. Felleiter P, Gustorff B, Lierz P, Hornykewycz S, Kress HG. Einsatz der WHO-Leitlinien für die Tumorschmerz-therapie vor Zuweisung in eine Schmerzklinik. Schmerz 2005;19(4):265–71 9. Ventafridda V, Saita L, Ripamonti C, De Conno F. WHO guidelines for the use of analgesics in cancer pain. Int J Tissue React 1985;7(1):93–96 10. Szekanecz Zs. Reumatológiai gyógyszeres terápia. Medicina, Budapest, 2009 11. Keszthelyi P. Fájdalomcsillapítas, gyulladásgátlás. In: Reumatológiai gyógyszeres terápia (Szekanecz Z., szerk.), Medicina, Budapest, 2009:19–49 12. Graumlich J. A nem szteroid gyulladásgátlók (NSAID) okozta gasztrointesztinális szövődmények megelőzése. Orvostovabbk Szle 2001;8:104– 16 13. Graham DY. Critical effect of Helicobacter pylori infection on the effectiveness of omeprazole for prevention of gastric or duodenal ulcers among chronic NSAID users. Helicobacter 2002;7(1):1–8 14. Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL, Simon LS, Pincus T, Whelton A, et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal antiinflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: A randomized controlled trial. Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study. JAMA 2000;284(10):1247–55 15. Bingham CO, 3rd, Sebba AI, Rubin BR, Ruoff GE, Kremer J, Bird S, et al. Efficacy and safety of etoricoxib 30 mg and celecoxib 200 mg in the treatment of osteoarthritis in two identically designed, randomized, placebo-controlled,

non-inferiority studies. Rheumatology (Oxford) 2007;46(3):496–507 16. Gömör B. Fájdalomcsillapítás és gyulladáscsökkentés. In: Reumatológia (Gömör B., szerk.), Medicina, Budapest, 2001:61–7 17. Recommendations for the medical management of osteoarthritis of the hip and knee: 2000 update. American College of Rheumatology Subcommittee on Osteoarthritis Guidelines. Arthritis Rheum 2000;43(9):1905–15 18. Yeomans ND, Tulassay Z, Juhasz L, Racz I, Howard JM, van Rensburg CJ, et al. A comparison of omeprazole with ranitidine for ulcers associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs. Acid Suppression Trial: Ranitidine versus Omeprazole for NSAID-associated Ulcer Treatment (ASTRONAUT) Study Group. N Engl J Med 1998;338(11):719–26 19. Yeomans ND. New data on healing of nonsteroidal anti-inflammatory drug-associated ulcers and erosions. Omeprazole NSAID Steering Committee. Am J Med 1998;104(3A):56S–61S; discussion 79S–80S 20. Sugano K, Matsumoto Y, Itabashi T, Abe S, Sakaki N, Ashida K, et al. Lansoprazole for secondary prevention of gastric or duodenal ulcers associated with long-term low-dose aspirin therapy: results of a prospective, multicenter, doubleblind, randomized, double-dummy, active-controlled trial. J Gastroenterol 2012;46(6):724–35 21. Miner P, Jr., Plachetka J, Orlemans E, Fort JG, Sostek M. Clinical trial: evaluation of gastric acid suppression with three doses of immediate-release esomeprazole in the fixed-dose combination of PN 400 (naproxen/esomeprazole magnesium) compared with naproxen 500 mg and entericcoated esomeprazole 20 mg: a randomized, openlabel, Phase I study in healthy volunteers. Aliment Pharmacol Ther 2010;32(3):414–24 22. Goldstein JL, Hochberg MC, Fort JG, Zhang Y, Hwang C, Sostek M. Clinical trial: the incidence of NSAID-associated endoscopic gastric ulcers in patients treated with PN 400 (naproxen plus esomeprazole magnesium) vs. entericcoated naproxen alone. Aliment Pharmacol Ther 2010;32(3):401–13 23. Hochberg MC, Fort JG, Svensson O, Hwang C, Sostek M. Fixed-dose combination of entericcoated naproxen and immediate-release esomeprazole has comparable efficacy to celecoxib for knee osteoarthritis: two randomized trials. Curr Med Res Opin 2011;27(6):1243–53 2 4. Cryer BL, Sostek MB, Fort JG, Svensson O, Hwang C, Hochberg MC. A fixed-dose combination of naproxen and esomeprazole magnesium has comparable upper gastrointestinal tolerability to celecoxib in patients with osteoarthritis of the knee: results from two randomized, parallelgroup, placebo-controlled trials. Ann Med 2011;43(8):594–605 25. Sostek MB, Fort JG, Estborn L, Vikman K. Long-term safety of naproxen and esomeprazole magnesium fixed-dose combination: phase III study in patients at risk for NSAID-associated gastric ulcers. Curr Med Res Opin 2011;27(4):847–54

Orvostovábbképzô Szemle – Különszám / 2012. október • A protonpumpagátló-védelem szükségessége

6. Angiolillo DJ, Hwang C, Datto C, Desai B, 2 Sostek M. Impact of a fixed-dose combination of naproxen and esomeprazole magnesium on serum thromboxane B2 inhibition by low-dose aspirin over 5 days in healthy adults: a phase I, randomized, double-blind, placebo-controlled, noninferiority trial. Clin Ther 2011;33(12):1883–93 27. Dhillon S. Naproxen/esomeprazole fixeddose combination: for the treatment of arthritic symptoms and to reduce the risk of gastric ulcers. Drugs Aging 2011;28(3):237–48 28. Gigante A, Tagarro I. Non-steroidal antiinflammatory drugs and gastroprotection with proton pump inhibitors: a focus on ketoprofen/ omeprazole. Clin Drug Investig 2012;32(4):221–33 29. Brown TJ, Hooper L, Elliott RA, Payne K, Webb R, Roberts C, et al. A comparison of the cost-effectiveness of five strategies for the prevention of non-steroidal anti-inflammatory druginduced gastrointestinal toxicity: a systematic review with economic modelling. Health Technol Assess 2006;10(38):iii–iv, xi–xiii, 1–183 30. Latimer N, Lord J, Grant RL, O'Mahony R, Dickson J, Conaghan PG. Cost effectiveness of COX 2 selective inhibitors and traditional NSAIDs alone or in combination with a proton pump inhibitor for people with osteoarthritis. BMJ 2009;339:b2538. 31. Bombardier C, Laine L, Reicin A, Shapiro D, Burgos-Vargas R, Davis B, et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. VIGOR Study Group. N Engl J Med 2000;343(21):1520–8, 2 p following 8. 32. Mukherjee D, Nissen SE, Topol EJ. Risk of cardiovascular events associated with selective COX-2 inhibitors. JAMA 2001;286(8):954–9

3. Bresalier RS, Sandler RS, Quan H, Bolognese 3 JA, Oxenius B, Horgan K, et al. Cardiovascular events associated with rofecoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial. N Engl J Med 2005;352(11):1092–1102 34. Solomon SD, McMurray JJ, Pfeffer MA, Wittes J, Fowler R, Finn P, et al. Cardiovascular risk associated with celecoxib in a clinical trial for colorectal adenoma prevention. N Engl J Med 2005;352(11):1071–80 35. Kearney PM, Baigent C, Godwin J, Halls H, Emberson JR, Patrono C. Do selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-analysis of randomised trials. BMJ 2006;332(7553):1302–8 36. Singh G, Wu O, Langhorne P, Madhok R. Risk of acute myocardial infarction with nonselective non-steroidal anti-inflammatory drugs: a metaanalysis. Arthritis Res Ther 2006;8(5):R153 37. Suissa S, Bernatsky S, Hudson M. Antirheumatic drug use and the risk of acute myocardial infarction. Arthritis Rheum 2006;55(4):531–6 38. McGettigan P, Henry D. Cardiovascular risk and inhibition of cyclooxygenase: a systematic review of the observational studies of selective and nonselective inhibitors of cyclooxygenase 2. JAMA 2006;296(13):1633–44 39. McGettigan P, Henry D. Cardiovascular risk with non-steroidal anti-inflammatory drugs: systematic review of population-based controlled observational studies. PLoS Med 2011;8(9):e1001098 4 0. Trelle S, Reichenbach S, Wandel S, Hildebrand P, Tschannen B, Villiger PM, et al. Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs: network meta-analysis. BMJ 2011;342:c7086

1. http://www.oep.hu/pls/portal/docs/PAGE/ 4 SZAKMA/OEPHUSZAK_EUSZOLG/GYOGYSZER/INDIK%C3%81CI%C3%93HOZ%20 K%C3%96T%C3%96TTEN/E%C3%9C%20 T%C3%81MOGAT%C3%81SI%20LISTA%20%20 2012_09_01.PDF 4 2. Shoenfeld Y, Gerli R, Doria A, Matsuura E, Cerinic MM, Ronda N, et al. Accelerated atherosclerosis in autoimmune rheumatic diseases. Circulation 2005;112(21):3337–47 4 3. Peters MJ, Symmons DP, McCarey D, Dijkmans BA, Nicola P, Kvien TK, et al. EULAR evidence-based recommendations for cardiovascular risk management in patients with rheumatoid arthritis and other forms of inflammatory arthritis. Ann Rheum Dis 2010;69(2):325–31 4 4. Soltész P, Prohászka Z, Füst G, Dér H, Kerekes G, Szodoray MP, Zeher M, Szekanecz Z. A vasculopathiák autoimmun jellegzetességei. Orv Hetil 2007;148(13 Suppl 1):53–7 45. Szekanecz Z, Soltész P, Kerekes Gy, Szűcs G, Szántó S, Tímár O, Dér H, Bodolay E, Kiss E, Zeher M, Bodnár N, Szamosi Sz, Szabó Z, Váncsa A, Szegedi Gy. Akcelerált atherosclerosis és vasculopathiák autoimmun-reumatológiai betegségekben. Immunol Szemle 2010;II/2:4–14 4 6. Towheed TE. Pennsaid therapy for osteoarthritis of the knee: a systematic review and metaanalysis of randomized controlled trials. J Rheumatol 2006;33(3):567–73 47. Burmester G, Lanas A, Biasucci L, Hermann M, Lohmander S, Olivieri I, et al. The appropriate use of non-steroidal anti-inflammatory drugs in rheumatic disease: opinions of a multidisciplinary European expert panel. Ann Rheum Dis 2011;70(5):818–22

7