!HU000004235T2! (19)
HU
(11) Lajstromszám:
E 004 235
(13)
T2
MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal
EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA A61K 31/138
(21) Magyar ügyszám: E 04 803913 (22) A bejelentés napja: 2004. 12. 13. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 20040803913 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1694319 A1 2005. 06. 30. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1694319 B1 2008. 07. 16.
(51) Int. Cl.:
(30) Elsõbbségi adatok: 20030293156 2003. 12. 15. 20030734640 2003. 12. 15.
(73) Jogosultak: LABORATOIRES BESINS INTERNATIONAL, 75003 Paris (FR); ASCEND THERAPEUTICS, INC., Herndon, VA 20170 (US)
EP US
(72) Feltalálók: LE NESTOUR, Elisabeth, F-75019 Paris (FR); PALUMBO, Andrew, R., Brooklyn, NY 11209-2905 (US)
(54)
(2006.01) A61K 47/10 (2006.01) A61P 5/32 (2006.01) A61K 47/38 (2006.01) A61P 5/24 (2006.01) A61K 47/02 (2006.01) A61K 47/14 (2006.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 05058297 PCT/EP 04/014295
(74) Képviselõ: dr. Gyõrffy Béla, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest
4-Hidroxi-tamoxifen alkalmazása gynecomastia kezelésére alkalmas gyógyszer elõállítására
(57) Kivonat
HU 004 235 T2
A találmány tárgya gynecomastia megelõzésére és kezelésére szolgáló eljárás, ahol 4¹hidroxi-tamoxifen kerül beadásra páciensnek. Amennyiben páciens mellére perkután módon kerül beadásra, akkor a 4¹hidroxi-tamoxifen lokálisan koncentrálódik és ösztrogénellenes hatást fejt ki. Gynecomastiás páciensekben ez lecsökkenti a hatásos ösztrogén-androgén arányt a mellszö-
vetben, ezáltal lecsökkenti a duktális proliferációt, epitél és sztrómás hiperpláziát és a fájdalmat. Azon páciensek esetében, akiknél fennáll a gynecomastia kialakulásának a kockázata, a 4¹hidroxi-tamoxifen ösztrogén elleni hatása meggátolja a szöveti proliferációt és az ezzel járó fájdalmat.
A leírás terjedelme 16 oldal (ezen belül 2 lap ábra) Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 1995. évi XXXIII. törvény 84/H. §-a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.
1
HU 004 235 T2
A találmány háttere A találmány tárgya gynecomastia megelõzése és kezelése 4¹hidroxi-tamoxifennel (4¹OHT). A gynecomastia gyakori klinikai állapot, amely gyakran egy mögöttes rendellenesség miatt másodlagosan jelenik meg, amely egy jóindulatú, néha fájdalmas mellszövet-proliferáció fiatal fiúkban és felnõtt férfiakban (Mathur és Braunstein, 1997). Az állapot korai vagy pirosodásos (florid) fázisában a mellszövetben duktális proliferáció játszódik le, amelyhez epitél és sztrómás hiperplázia társul. Hosszú idõ elteltével a pirosodásos fázis helyére lép a fibrotikus fázis, amelyre jellemzõ a megnövekedett sztrómás hialinizáció és a vezetékek tágulata. Számos egyénben a gynecomastia spontán módon megszûnik. Általában a gynecomastia oka a mellszöveti szinten jelentkezõ egyensúlytalanság az ösztrogén- és az androgénhormonok között. Számos alapvetõ patofiziológiai folyamat lehet felelõs ezért az ösztrogén-androgén egyensúlytalanságért. Ezek a patofiziológiai folyamatok széles értelemben fiziológiai, patológiai és farmakológiai eredetre oszthatóak. A legtöbb érintett egyedben több patofiziológiai folyamat kombinált hatásaként jelentkezik a gynecomastia. A fiziológiai gynecomastia elõfordulhat újszülött, kamasz vagy idõskorú egyénekben. Az állapot újszülöttkori elõfordulása általában átmeneti, és az anyai hormonoknak való kitettség következménye. A gynecomastia kamaszkori elõfordulása gyakran normális hormonális változások eredménye, és az állapot általában magától elmúlik. Idõs férfiakban az öregedési folyamat belsõ okai miatt fordul elõ a gynecomastia, ilyen ok az elõrehaladó elsõdleges hereelégtelenség és a zsírszövet általános megnagyobbodása. A gynecomastia lehet különbözõ patológiás folyamatok eredménye is, amelyek eltérítik az ösztrogénandrogén egyensúlyt. Az egyensúlytalanság oka lehet a szérum ösztrogén növekedése, olyan folyamatok eredménye lehet, mint a herék, mellékvese vagy különbözõ neopláziák általi megnövekedett hormontermelés; az androgénhoz képest megnövekedett ösztrogénkiválasztás a véreredetû szexuális hormont kötõ globulinból (SHBG); lecsökkent ösztrogénmetabolizmus; vagy külsõ ösztrogén vagy ösztrogénszerû vegyületek adása. Az ösztrogén-egyensúlytalanságot eredményezheti az androgének csökkenése vagy az androgének hatásának a csökkenése, amelyet olyan folyamatok válthatnak ki, mint a veleszületett vagy szerzett ivarszervi elégtelenség, a herék általi lecsökkent androgénkiválasztás, az androgének metabolizmusának megváltozása, az ösztrogénhez képest jobb androgén megkötési képessége az SHBG-nek vagy hibák az androgénreceptorban. Továbbá a gynecomastia lehet ismeretlen eredetû, amelyet krónikus betegség okoz, vagy a mellszövetnek a normál ösztrogénkoncentrációra mutatott megnövekedett érzékenysége okoz. Gyógyszerek beadása, amelyek sokféle módon hatnak, szintén válthat ki gynecomastiát. Mind receptre adott, mind recept nélküli gyógyszereknek lehet ilyen hatásuk. Például az olyan gyógyszerek, mint a cimetidi-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 2
2
ne, flutamide és spironolactone, gátolják az androgénreceptorok hatását, és ezáltal a mellszövet szintjén androgén-ösztrogén egyensúlytalanságot okoznak. A gomba elleni ketoconazole-ról ismert, hogy gátolja a tesztoszteronbioszintézist. A rákkemoterápiás vegyületek, ideértve az alkilezõvegyületeket, kiválthatnak gynecomastiát közvetlen herékre kifejtett hatásuk révén, és megemelkedett szérum-gonadotropinkoncentrációt okozhatnak. Továbbá a nagyon aktív retrovírus elleni terápiában („highly active antiretroviral therapy”, HAART) részesülõ HIV/AIDS¹es betegekben is kifejlõdhet gynecomastia. Környezeti és ipari anyagok, mint amilyenek a rovarirtók, szintén okozhatnak gynecomastiát. A kiváltó okok sokfélesége miatt nincs általánosan elfogadott eljárás a gynecomastia megelõzésére vagy kezelésére. Az átmeneti, kamaszkori vagy gyógyszer kiváltotta gynecomastia fõ kezelési módja az érintett egyed megnyugtatása (Lazala and Saenger, 2002). Gyakran a gyógyszer kiváltotta gynecomastiát a károsodást okozó gyógyszer adásának megszüntetésével kezelik (Glass, 1994). Azonban az olyan esetekben, mint a HAART-vel járó HIV/AIDS kezelés, csak korlátozott lehetõségek vannak az alternatív kezelésekre, ami meggátolhatja a károsodást okozó gyógyszer adásának felfüggesztését. A kiváltó rendellenességek kezelése, mint amilyen a májmûködés zavara, pajzsmirigy túlmûködése, az ivarszervek nem megfelelõ mûködése és a hasonlók, szintén javíthatják a gynecomastia megoldását. A prosztatarákos egyénekben, akiket mûtétileg kasztrálnak, vagy gyógyszeresen csökkentik az ivarszerveik mûködését, kis dózisú radioterápiát alkalmaznak a gynecomastia megelõzésére (Gagnon és munkatársai, 1979). Az olyan esetekben, mint a prosztatarák, ahol a kiváltó rendellenesség nem kezelhetõ sikeresen, szintén megpróbálható a gynecomastia gyógyszeres kezelése. Végül ahol a gynecomastia hosszú távú vagy nem reagál a gyógyszeres terápiára, ott a felesleges szövet sebészeti eltávolítása végezhetõ el (Daniels és Layer, 2001). A mellszövet-leválasztás jól ismert, de jelentõs hátrányai vannak. A mûtéti komplikációk közé tartozik a mellek fánkszerû deformációja, a mellbimbónekrózis, a mellbimbó-kilapulás, ¹befordulás vagy az érzékelés elvesztése. A nyilvánvaló költségek és kockázatok mellett a sebészeti vágások és a mellbimbókomplex aszimmetriája gyakran nagyobb szégyenérzetet váltanak ki az érintett személyben, mint az eredeti rendellenesség. Az esetek többségében kozmetikailag nem kielégítõ eredmények fordulnak elõ, amelyek javíthatóak pektorális implantátumokkal vagy zsírleszívással. A gyógyszeres kezelés a leghatékonyabb a gynecomastia pirosodásos fázisában, mivel a legtöbb kezelés a szérum ösztrogén-androgén arány csökkentésére fokuszál, amely kiváltja a duktális proliferációt és az ehhez kapcsolódó hiperpláziát (Lazala and Saenger, 2002). A tesztoszteronterápia általában kiábrándító eredményeket hoz, mivel a hormon ösztrogénné alakul, ezáltal még jobban kibillen az androgén-ösztrogén egyensúly. A nem aromásítható tesztoszteronszármazékok mutatnak némi elõnyös tulajdonságot. Azonban ezeknek a terápiáknak számos nemkívánatos mellék-
1
HU 004 235 T2
hatásuk van, mint amilyen az ödéma, akne és a görcsök. Az ösztrogénreceptor-blokkoló gyógyszerek, mint amilyen a Tamoxifen, szintén voltak már alkalmazva gynecomastia kezelésére. Habár az Amerikai Egyesült Államokban még nem engedélyezett a gynecomastia kezelésére, Gruntmanis és Braunstein (2002) azt sugallják, hogy a legjobb kezelési eredmények a Tamoxifen ösztrogénreceptor-blokkoló hatásától várhatóak. A 4919937 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom ismerteti 4¹OHT alkalmazását benignus és rákos mell patológiás állapotok kezelésére, amely 4¹OHT hidroalkoholos gél formában van, és megfelelõ a mellekbe történõ perkután beadásra. Mauvais-Jarvis és munkatársai; Cancer Research 46. kötet 3. szám (1986), 1521–1525. oldal; ismertetik 4¹OHT perkután bejuttatását, 4¹OHT alkoholos oldatának emlõkarcinómás nõ mellére történõ topikális alkalmazását követõen. Parker és munkatársai, Metabolism, 35. kötet, 8. szám (1986), 705–708. oldalak, ismertették tamoxifen orális alkalmazását gynecomastia kezelésére. Az elõnyei ellenére a Tamoxifennek jelentõs hátrányai vannak. A hatása potenciálisan minden ösztrogénreceptor-hordozó sejten kifejezõdik a testben, és mind agonistaként, mind antagonistaként, a tamoxifen szisztémás hatások széles skáláját váltja ki. A Tamoxifen ismert genotoxikus vegyület, és kimutatták róla, hogy májkarcinómát okoz patkányokban. És mint ilyen, az International Agency for Research on Cancer szervezet által I osztályú humán karcinogénnek lett besorolva. A tamoxifenhez társuló hátrányos hatások közé tartozik a hányinger és a hányás, csont- és tumorfájdalom, hypercalcemia, depresszió, szédülés és fejfájás, kopaszodás, kiütés, májzavarok, szürke hályog, mélyvénás trombózis, tüdõembólia és periferiális vér- és vérlemezke-rendellenességek, mint amilyen a leucopenia, neutropenia és thrombocytopenia. Ezért nagy szükség van olyan gynecomastiakezelésekre és megelõzésre, amely csak néhány szisztémás mellékhatást vált ki. A találmány összefoglalása A találmány tárgya 4¹hidroxi-tamoxifen adásával gynecomastia kezelése. Ez a kezelési megközelítés, amely topikálisan végezhetõ, hatásosan megoldja a mellszövet proliferációját. A találmány tárgya továbbá eljárás gynecomastia megelõzésére 4¹hidroxi-tamoxifen adásával. A kezelési megközelítés szerint a megelõzõ kezelés topikálisan történik. A megelõzés és a kezelés céljából 4¹hidroxi-tamoxifen bármilyen módon adható, amely mód in vivo ösztrogénreceptor-hordozó sejtekhez juttatja. A beadás perkután módon (topikálisan) történik, hogy elkerülhetõek legyenek az elsõdleges hatásai a 4¹hidroxi-tamoxifen májbeli metabolizmusának. A perkután beadásra a 4¹hidroxi-tamoxifen a bõrfelszínre vihetõ. A mellekre történõ felvitel a perkután beadás során elõnyös, mivel a 4¹hidroxi-tamoxifen a helyi ösztrogénreceptoros szubkután szövetekben koncentrálódik.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 3
2
A perkután kiszerelések széles skálája megfelelõ a találmányhoz, de elõnyösek a hidroalkoholos oldatok és gélek. A 4¹hidroxi-tamoxifen koncentrációja ezekben a kiszerelésekben változó lehet, de a dózisnak olyan lokális 4¹hidroxi-tamoxifen szöveti koncentrációt kell eredményeznie, amely hatásosan ellensúlyozza az ösztrogén által kiváltott hatásokat. Az ábrák rövid ismertetése Az 1. ábra a tamoxifen metabolizmusát mutatja. A 2. ábra a 4¹hidroxi-tamoxifen plazmabeli koncentrációit mutatja egészséges nõkben kután beadást követõen. Az elõnyös megvalósítási módok részletes ismertetése A találmány egy fontos szempontja az a meglepõ felismerés, hogy a 4¹hidroxi-tamoxifen, amennyiben perkután módon kerül beadásra, akkor nemcsak a gynecomastia kezelésére hatásos, hanem a megelõzésére is. Továbbá a perkután módon beadott 4¹hidroxitamoxifen alacsonyabb plazmaszinteket eredményez a gyógyszerre, mint az orális tamoxifen standard dózisa, amely kevesebb hátrányos mellékhatást eredményez. Ennek megfelelõen a perkután 4¹hidroxi-tamoxifen a tamoxifen alternatívájának tekinthetõ mind a kezelés, mind a megelõzés tekintetében. A 4¹hidroxi-tamoxifen vagy 1¹[4¹(2¹N-dimetil-aminoetoxi)-fenil]-1-(4¹hidroxi-fenil)-2-fenil-but-1-én-vegyület a jól ismert ösztrogénellenes vegyületnek, a tamoxifennek egy aktív metabolitja. Két szénatom közötti kettõs kötés jelenléte miatt a 4¹hidroxi-tamoxifen két sztereoizomer formában létezik. Az orvosi és a biokémiai irodalom szerint a 4¹hidroxi-tamoxifen izomer formáit gyakran cisz- és transz-izomerekként jelölik. Tisztán kémiai szempontból azonban ez a jelölés nem teljesen pontos, mivel minden egyes kettõs kötéses szénatom nem tartalmaz azonos kémiai csoportokat. Ezért pontosabb az izomerekre E (az úgynevezett cisz-forma) és Z (az úgynevezett transz-forma) konfigurációként hivatkozni. A 4¹hidroxi-tamoxifennek mind az E¹, mind a Z¹izomerjei akár önmagukban, akár kombinációban alkalmasak a találmány szerint. Azonban a Z¹izomer az elõnyös, mivel ez aktívabb, mint az E¹izomer. A 4¹hidroxi-tamoxifen szelektív ösztrogénreceptormodulátorként (SERM) hat, amely szövetspecifikusságot mutat az ösztrogénre érzékeny szövetekre. A mellszövetben ösztrogén antagonistaként mûködik. Vizsgálatok azt mutatták, hogy a 4¹hidroxi-tamoxifen szabályozni tudja az ösztrogénrokon receptorok transzkripcionális aktivitását, amely hozzájárulhat a szövetspecifikus aktivitásához. In vitro a 4¹hidroxi-tamoxifen nagyobb hatásosságot mutat, mint a tamoxifen, amint ez mérhetõ kötésaffinitással az ösztrogénreceptorokhoz vagy ER¹ekhez, és a kötési affinitása hasonló az ösztradiolnak az ösztrogénreceptorokhoz történõ kötõdéséhez [Robertson és munkatársai (1982); Kuiper és munkatársai (1997)]. A normális humán epitél mellsejtek növekedését a Z¹4-hidroxi-tamoxifen százszor jobban gátolja, mint a Z¹tamoxifen [Malet és munkatársai (1988)].
1
HU 004 235 T2
Habár a 4¹hidroxi-tamoxifen a tamoxifennek egy metabolitja, de a hatásossága a gynecomastiára nem lett elõre jelezve a tamoxifennel végzett korábbi kísérletekben. Észrevehetõen hiányoznak a 4¹hidroxi-tamoxifenes kezelések hatásosságának vizsgálatáról szóló közölt beszámolók. Továbbá a tamoxifen egy különösen jelentõsen metabolizált vegyület az emberekben, amint ezt az 1. ábra mutatja. Ennek megfelelõen az in vivo hatása egyedi hatások nettó eredménye, ahol a szülõvegyület és a metabolit vegyületei a célszövetek receptorainak az elfoglalásáért versengenek. Például lásd Jordan (1982). Ezen vegyületek mindegyike különbözõ elõre nem jelezhetõ biológiai aktivitásokat váltanak ki különbözõ sejtekben, amelyeket részben minden egyes vegyület egyedi hatása határoz meg az ösztrogénreceptor-konformációra. Tehát az egyes vegyületek ösztrogénreceptor-kötése egyedi receptor-ligand konformációkat hoz létre, amely különbözõ kofaktorokat toboroz, és különbözõ farmakológiai hatásokat eredményez a különbözõ vegyületekre [Wijayaratne és munkatársai (1999); Giambiagi és munkatársai (1988)]. Ezeknek a különbözõ hatásoknak számos példáját dokumentálták már. Például a tamoxifen, de nem a 4¹hidroxi-tamoxifen, hatásos májkarcinogén patkányokban [Carthew és munkatársai (2001); Sauvez és munkatársai (1999)]. Továbbá a tamoxifen, de nem a 4¹hidroxi-tamoxifen, apoptózist indukál a beszámolók szerint p53(–) normál humán emlõ epitél sejtekben [Dietze és munkatársai (2001)]. Ezzel szemben a 4¹hidroxi-tamoxifen jelentõs gátlóhatást mutat az ösztron-szulfatáz-aktivitásra emlõráksejtvonalakban, miközben a tamoxifennek kevés hatása van, vagy egyáltalán nincs hatása ebben a tekintetben [Chetrite és munkatársai (1993)]. A 4¹hidroxi-tamoxifen elõállítására szolgáló eljárások jól ismertek. Például a 4 919 937 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom ismerteti a szintézisét, amely Robertson és Katzenellenbogentõl származik (1982), amely eljárás a következõ szakaszokból áll: 1. szakasz: 4-(b-dimetil-amino-etoxi)-a-etil-deoxibenzoin és p¹(2¹tetrahidropiranil-oxi)-fenilmagnézium-bromid közötti reakció; 2. szakasz: az 1. szakasztól különállóan, 1,2-difenil-1butanon hidroxilezésével 1¹(4¹hidroxi-fenil)-2-fenil-1-butanon kialakítása; 3. szakasz: reakció az elsõ szakasz és a második szakasz termékei között, amelynek révén 1¹(4¹dimetil-amino-etoxi-fenil)-1-[p¹(2¹tetrahidropiranil-oxi)-fenil]-2-fenil-butan-1¹ol alakul ki; 4. szakasz: metanol/sósavas dehidratáció hozza létre az 1¹[p¹(b-dimetil-amino-etoxi)-fenil]-Z-1(p¹hidroxi-fenil)-2-fenil-1-but-1-én=4-OHtamoxifent, amely az E¹ és Z¹izomerek keveréke; 5. szakasz: az E¹ és Z¹izomerek elválasztása kromatográfiával és kristályosítással az állandó specifikus aktivitás eléréséig. A találmány szerint a 4¹hidroxi-tamoxifen beadható olyan páciensnek, akinél gynecomastiát diagnosztizál-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 4
2
tak. Az állapot elõnyösen a pirosodásos fázisában van, mivel vélhetõen a 4¹hidroxi-tamoxifen elsõdlegesen a hatásos ösztrogén-androgén arány csökkentése révén hat a mellszövet szintjén. Például aktív és fájdalmas gynecomastiás serdülõ fiúkban az állapot kezelhetõ 4¹hidroxi-tamoxifen topikális beadásával a mellek egyikére vagy mindkettõre. Ennek megfelelõen a topikális beadás egy elõnye az egyetlen mell lokális kezelésének a lehetõsége, ha az egyed unilaterális szöveti proliferációt tapasztal. A jelen találmány magában foglalja továbbá a 4¹hidroxi-tamoxifen megelõzõ módon történõ beadását egy olyan páciensnek, akinél megnövekedett a gynecomastia kialakulásának az esélye. A gynecomastiának számos rizikófaktora jól ismert. Például az olyan prosztatarákos egyének, akiknél mûtéti kasztrálást végeznek, vagy akinél hormonterápia alkalmazásával csökkentik az ivarszervek mûködését, nagyobb gynecomastiaincidenciával bírnak. Ezekben a páciensekben alacsony dózisú radioterápia megelõzõ alkalmazását végezték a gynecomastia elõfordulásának megelõzésére [Gagnon és munkatársai (1979)]. Egy gyakorló orvosi szakértõ értékelni tudja az állandó rizikófaktorokat, hogy meghatározza, hogy egy páciens számára elõnyös¹e a 4¹hidroxi-tamoxifen megelõzõ jellegû alkalmazása. A találmány szerint a 4¹hidroxi-tamoxifen beadható bármilyen dózisformában és bármilyen rendszerrel, amely hatóanyagot juttat a mell ösztrogénreceptoraiba in vivo. A találmány szerint a 4¹hidroxi-tamoxifen bejuttatása „perkután beadással” történik, amely kifejezés bármilyen bejuttatási módját jelöli a gyógyszernek a páciens bõrfelszínérõl, a stratum corneumon, epidermisen és dermisrétegeken keresztül a mikrocirkulációba. Ezt jellemzõen egy koncentrációgradiens szerint történõ diffúzióval érjük el. A diffúzió történhet sejtbe való bejutással (a sejteken keresztül), sejtek közötti bejutással (a sejtek között), a mellékes részeken keresztüli bejutással (a szõrtüszõkön, izzadság- és faggyúmirigyeken keresztül), vagy ezek bármilyen kombinációján át. A 4¹hidroxi-tamoxifen perkután beadása számos elõnyt ad. Elõször is ez esetben elkerülhetõ a hepatikus metabolizmus, amely az orális beadás esetén történik [Mauvais-Jarvis és munkatársai (1986)]. Másodszor, a perkután beadás jelentõsen csökkenti a szisztémás gyógyszerkitettséget, és az egész testben az ösztrogénreceptorok nem specifikus aktiválódásával járó kockázatokat; mivel a topikális 4¹hidroxi-tamoxifen elsõdlegesen a helyi szövetekbe abszorbeálódik. Részletezve, ha a 4¹hidroxi-tamoxifen perkután módon van a mellekre felvive, akkor a mellszövetben nagy koncentrációk gyûlnek fel, feltehetõen az ott lévõ számos ösztrogénreceptornak köszönhetõen, anélkül hogy magas plazmakoncentráció jönne létre [Mauvais-Jarvis és munkatársai, supra]. A találmány szerint tehát a 4¹hidroxi-tamoxifen felvihetõ bármilyen bõrfelszínre, de elõnyösen a mellek egyikére vagy mindkettõre. Habár a találmány nem korlátozódik semmilyen egyedi elmélet szerint, klinikai mellékhatásai számos ösztrogénvegyületnek vannak, amelyek akkor fordulnak elõ, ha a vegyületek az ösztradiolt kiszorítják a nem cél
1
HU 004 235 T2
szövetekben. Mivel a 4¹hidroxi-tamoxifennek és az ösztradiolnak hasonló kötésaffinitásuk van az ösztrogénreceptorokhoz, ezért közöttük kompetíció van a receptorkötõdésre, amely körülbelül egyenlõ, ha mindkét vegyület koncentrációja körülbelül megegyezik a másikéval. Ha a 4¹hidroxi-tamoxifen koncentrációja meghaladja az ösztradiolkoncentrációt, akkor az elõzõ lesz inkább az ösztrogénreceptorhoz kötõdve, és vica versa. Ennek megfelelõen elõnyösek azok a 4¹hidroxi-tamoxifen-dózisok, amelyek kevesebb mint körülbelül 20 pg/ml plazmakoncentrációt, vagyis a normális férfiak átlagos ösztradiolkoncentrációját, eredményeznek. A beadandó napi dózisok kezdetben becsülhetõek a 4¹hidroxi-tamoxifen abszorpciós koefficiensébõl, a kívánt mellszöveti koncentrációból és abból a plazmakoncentrációból, amelyet nem kell meghaladni. Természetesen a kezdeti dózis optimalizálható minden egyes páciensben, az egyéni válaszoktól függõen. Amint azt fent jeleztük, a 4¹hidroxi-tamoxifennek a mellszövetbe való célba juttatásával magas koncentrációk érhetõk el ebben a szövetben anélkül, hogy egyidejûleg megemelkedne a 4¹hidroxi-tamoxifen plazmaszintje egy olyan szintre, ahol szignifikáns szisztémás kompetíció alakul ki az ösztradiolreceptorokon. Példaként, nõkben, 1 mg/mell/nap perkután dózisban, a 4¹hidroxi-tamoxifen-koncentráció a mellszövetben meghaladja a normális mellszövetbeli ösztradiolkoncentrációt egy 4¹es faktorral [Barrat és munkatársai (1990); Pujol és munkatársai, supra]. Továbbá az ilyen módon alkalmazott 4¹hidroxi-tamoxifen a mellszövetben olyan koncentrációt ér el, amely egy nagyságrenddel nagyobb, mint a plazmakoncentráció, azaz 10:1. Ezzel szemben a mellszövet-plazma arány a 4¹hidroxi-tamoxifen esetében orális beadást követõen körülbelül 5:1. Férfiakban a mellszövet nagyszámú ER¹pozitív sejtet tartalmaz, a kortól függetlenül. Valójában a férfiakban nagyobb százalékban vannak ER¹pozitív mellsejtek, mint a hasonló korú nõkben, akiknek nincsen mellbetegsége. A gynecomastiaeredetû mellszövetnek szintén magas szintû az ER¹expressziója [Sasano és munkatársai (1996)], és jelentõsen nagyobb a Ki67expressziója, amely a proliferációnak egy markere [Shoker és munkatársai (2000)]. Ennek megfelelõen a férfimellszövet, a nõi mellszövethez hasonlóan, képes a bõrön keresztül begyûjteni 4¹hidroxi-tamoxifent. Egy perkután kiszerelésben a 4¹hidroxi-tamoxifen 0,25–2,0 mg/mell/nap nagyságrendû dózisainak el kell érniük a kívánt eredményt, ahol a körülbelül 0,5–1,0 mg/mell/nap dózisok az elõnyösek. Egyes megvalósítási módok esetén a 4¹hidroxi-tamoxifen dózisa körülbelül 0,25, 0,5, 0,75 vagy 1,0 mg/mell/nap. A perkután beadás végrehajtható két különbözõ módon: (i) a terápiásan aktív vegyület vagy ennek a nem toxikus, gyógyászatilag elfogadható sójának egy megfelelõ gyógyászati hordozóval és adott esetben bejutást segítõ szerekkel való összekeverése kenõcsök, emulziók, kenetek, oldatok, krémek, gélek vagy a hasonlók kialakítására, ahol a készítménynek egy adott mennyiségét a bõrnek egy bizonyos területére visszük fel; vagy (ii) a hatóanyag tapaszokba vagy transzder-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 5
2
mális bejuttatórendszerekbe való beépítésével, ismert technológiával. A perkután gyógyszerbevitel hatásossága számos faktortól függ, ideértve a gyógyszer-koncentrációt, az alkalmazási felszín területét, az alkalmazás idejét és hosszúságát, a bõr hidratáltságát, a gyógyszer fizikokémiai tulajdonságait és a gyógyszer megoszlását a kiszerelés és a bõr között. A perkután alkalmazásra szánt gyógyszerkiszerelések ezen faktoroknak az elõnyeit használják ki az optimális bejutás elérése érdekében. Az ilyen kiszerelések gyakran tartalmaznak bejutást elõsegítõ szereket, amelyek javítják a perkután abszorpciót a stratum corneum ellenállásának a csökkentése révén, visszafordítható módon megváltoztatva a fizikokémiai tulajdonságait, megváltoztatva a stratum corneum hidratációját, együttes oldószerként hatva, vagy a lipidek és proteinek szervezõdésének megváltoztatásával a sejt közötti terekben. Az ilyen perkután abszorpciót elõsegítõ szerek közé tartoznak felületaktív anyagok, DMSO, alkohol, aceton, propilénglikol, polietilénglikol, zsírsavak vagy zsíralkoholok és a származékaik, hidroxisavak, pirrolidonok, karbamid, esszenciális olajok és ezek keverékei. A kémiai elõsegítõkön kívül fizikai módszerek is növelhetik a perkután abszorpciót. Például az elnyelõkötések növelik a bõr hidratációját. További fizikai eljárások közé tartozik az iontoforézis és a szonoforézis, amelyek elektromos mezõket és nagyfrekvenciás ultrahangot alkalmaznak, gyógyszerek abszorpciójának az elõsegítésére, amely gyógyszerek gyengén abszorbeálódnak a méretük és az ionos tulajdonságaik miatt. A perkután gyógyszer bejuttatásával kapcsolatos számos faktor és eljárás van összefoglalva a következõ kézikönyvben: REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTIVE OF PHARMACY, Alfonso R. Gennaro (Lippincott Williams & Wilkins, 2000), 836–858. oldal, és PERCUTANEOUS ABSORPTION: DRUGS COSMETICS MECHANISMS METHODOLOGY, Bronaugh és Maibach (Marcel Dekker, 1999). Amint ezek a közlemények bizonyítják, a gyógyszerészeti terület szakemberei képesek manipulálni a különbözõ faktorokat és eljárásokat a hatásos perkután bejuttatás elérésének érdekében. A 4¹hidroxi-tamoxifen egy nagy és erõsen lipofil molekula; tehát a bejutást elõsegítõ szerek nélkül csak gyengén jut át a bõrön. Ennek megfelelõen a találmány szerint alkalmazott 4¹hidroxi-tamoxifen-kiszerelések tartalmaznak izopropil-mirisztátot bejutást elõsegítõ szerként. Az alkoholok az elõnyös bejutást elõsegítõ szerek, mivel a 4¹hidroxi-tamoxifen oldható alkoholban. A perkután beadásra a 4¹hidroxi-tamoxifen bejuttatható kenõcsként, krémként, gélként, emulzióként (kenetként), porként, olajként vagy hasonló kiszerelésben. Ebbõl a szempontból a kiszerelés tartalmazhat szokásos excipiens adalékokat, ideértve a növényi olajokat, mint amilyen a mandulaolaj, olívaolaj, barackmagolaj, õröltdió-olaj, kasztorolaj és a hasonlók, állati olajokat, DMSO¹t, zsírt és zsírszerû anyagokat, lanolin lipoidokat, foszfatidokat, szénhidrogéneket, mint amilyen a paraffin, petróleumzselé, viaszok, detergens emulgeálószereket, lecitint, alkoholokat, karotint, poliolokat
1
HU 004 235 T2
vagy poliglikolokat, mint amilyen a glicerin, glicerinéter, glikol, glikol-éter, polietilénglikol, polipropilénglikol, nem illékony zsíralkoholokat, savakat, észtereket, illékony alkoholos vegyületeket, karbamidot, talkumot, cellulózszármazékokat, színezõanyagokat, antioxidánsokat és tartósítószereket. A találmány szerint a 4¹hidroxi-tamoxifen bejuttatható bõrtapasszal is. Egy megvalósítási mód szerint a tapasz 4¹hidroxi-tamoxifen-kiszerelés-tárat tartalmaz. A tapasz tartalmazhat (a) egy oldatot át nem engedõ hátfóliát, (b) egy rétegszerû részt, amelyben egy üreg van, (c) mikropórusos vagy féligáteresztõ membránt, (d) öntapadó réteget, és (e) adott esetben eltávolítható támasztóréteget. A mélyedéses rétegszerû rész kialakítható a hátfóliával és a membránnal. Egy alternatív megvalósítási mód esetén a tapasz tartalmazhat (a) egy oldatot át nem engedõ hátfóliát, (b) nyílt pórusú habot, zárt pórusú habot, szövetszerû réteget vagy rostos hálószerû réteget tárolórészként, (c) amennyiben a (b) szerinti réteg nem öntapadó, akkor egy öntapadó réteget, és (d) adott esetben eltávolítható támasztóréteget. A találmány elõnyös megvalósítási módjaiban a 4¹hidroxi-tamoxifen hidroalkoholos gélként van kiszerelve. A 4¹hidroxi-tamoxifen mennyisége ezekben a gélekben körülbelül 0,001–körülbelül 2,0 g 4¹hidroxi-tamoxifen 100 g gélre. A 4¹hidroxi-tamoxifen mennyisége lehet a következõ tartományokban, körülbelül 0,01–körülbelül 2,0, körülbelül 0,01–körülbelül 1,75, körülbelül 0,01–körülbelül 1,5, körülbelül 0,01–körülbelül 1,25, körülbelül 0,01–körülbelül 1, körülbelül 0,01–körülbelül 0,75, körülbelül 0,02–körülbelül 0,5, körülbelül 0,03–körülbelül 0,4, körülbelül 0,04–körülbelül 0,3, körülbelül 0,05–körülbelül 0,25, körülbelül 0,05–körülbelül 0,2, körülbelül 0,05–körülbelül 0,15, vagy körülbelül 0,05–körülbelül 0,1 g 4¹hidroxi-tamoxifen 100 g gélre. Elõnyösen körülbelül 0,01–körülbelül 0,1 g tartományban van a 4¹hidroxi-tamoxifen 100 g gélre vetítve. Ennek megfelelõen a 4¹hidroxi-tamoxifen mennyisége 100 g gélben lehet körülbelül 0,01, 0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,11, 0,12, 0,13, 0,14, 0,15, 0,16, 0,17, 0,18, 0,19, 0,2, 0,21, 0,22, 0,23, 0,24, 0,25, 0,26, 0,27, 0,28, 0,29, 0,3, 0,31, 0,32, 0,33, 0,34, 0,35, 0,4, 0,45, 0,5, 0,55, 0,6, 0,65, 0,7, 0,75, 0,8, 0,85, 0,9, 0,95, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9 vagy 2,0 g. A 4¹hidroxi-tamoxifen-kiszerelések tartalmaznak egy vagy több zsírsav-észtert bejutást elõsegítõ szerként. A találmány szerint a készítmény izopropil-mirisztátot tartalmaz. Ha izopropil-mirisztát van alkalmazva a gélben, akkor a mennyisége körülbelül 0,1–körülbelül 5 g 100 g gélben. Az izopropil-mirisztát mennyisége lehet továbbá körülbelül 0,1–körülbelül 4,5, körülbelül 0,2–körülbelül 4,0, körülbelül 0,3–körülbelül 3,5, körülbelül 0,4–körülbelül 3, körülbelül 0,4–körülbelül 2,5, körülbelül 0,5–körülbelül 2,0, körülbelül 0,5–körülbelül 1,9, körülbelül 0,5–körülbelül 1,8, körülbelül 0,5–körülbelül 1,7, körülbelül 0,5–körülbelül 1,6, körülbelül 0,5–körülbelül 1,5, körülbelül 0,6–körülbelül 1,4, körülbelül 0,7–körülbelül 1,3, körülbelül 0,8–körülbelül 1,2, körülbelül 0,9–körülbelül 1,1, vagy körülbelül 1,0 g 100 g gél-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 6
2
re. Elõnyösen az izopropil-mirisztát mennyisége körülbelül 0,5–körülbelül 2,0 g 100 g gélben, és legelõnyösebben körülbelül 0,9–körülbelül 1,1 g 100 g gélben. A találmány szerinti 4¹hidroxi-tamoxifen-kiszerelések általában tartalmaznak egy vagy több nem víz hordozót. Ezek a hordozók képesek kell hogy legyenek feloldani mind a 4¹hidroxi-tamoxifent, mind bármely bejutást elõsegítõ szert, amely alkalmazva volt. Továbbá alacsony forráspontú kell hogy legyen, amely elõnyösen kevesebb, mint 100 °C, atmoszferikus nyomáson, hogy lehetõvé tegyék a hõvel való érintkezés esetén a gyors párolgást. A nem víz hordozók megfelelõ példái közé tartozik az etanol, izopropanol és etil-acetát. Az etanol és az izopropanol az elõnyösek. Részletezve, az etanol hatásosan hozzájárul a 4¹hidroxi-tamoxifen perkután abszorpciójához a bõrrel történõ érintkezéskor fellépõ gyors párolgása révén. A gélkiszerelésben a nem víz hordozó mennyisége tömegre vetítve lehet 40% és 85% közötti, és általában 54% és 85% közötti. Elõnyösen a nem víz hordozó mennyisége a gélkiszerelésben 60% és 80% közötti, és még elõnyösebben 65% és 75% közötti tömegre vetítve, ahol a %¹ok az abszolút etanol és/vagy abszolút izopropanol mennyiségére vannak meghatározva. A kiszerelések tartalmazhatnak vízszerû hordozót is, amelyek lehetõvé teszik a készítményben lévõ bármely hidrofil molekula szolubilizációját, és elõsegítik továbbá a lipofil molekulák diffúzióját a kiszerelésbõl a bõrbe. A vízszerû hordozó szabályozhatja a pH¹értéket is. A vízszerû hordozók közé tartoznak alkalinizáló és bázikus pufferoldatok, ideértve a foszfátpufferezett oldatokat (például dibázikus vagy monobázikus nátriumfoszfát), citrátpufferezett oldatok (például nátrium-citrát vagy kálium-citrát) és egyszerû tisztított víz. A vízszerû hordozó mennyisége elõnyösen 15% és 45% közötti a gélkiszerelés tömegére vetítve, és elõnyösebben 25% és 35% közötti. Továbbá a 4¹hidroxi-tamoxifen-kiszerelések tartalmazhatnak egy vagy több zselésítõvegyületet a kiszerelés viszkozitásának növelésére és/vagy szolubilizálóvegyületként. A zselésítõvegyület természetétõl függõen a vegyület adhatja a kiszerelés tömegének 0,1%–20% közötti részét, elõnyösen 0,5% és 10% közötti részét és még elõnyösebben 1% és 5% közötti részét. Az elõnyös zselésítõvegyületek közé tartoznak a poliakrilsavak, karbomerek, cellulózszármazékok, poloxamerek és poloxaminok. Különösen elõnyösek a következõ zselésítõvegyületek: kitozán, dextrán, pektinek, természetes gumi és cellulózszármazékok, mint amilyen az etil-cellulóz, hidroxi-propil-cellulóz, hidroxi-etil-cellulóz, hidroxipropil-metil-cellulóz (HPMC), karboxi-metil-cellulóz (CMC) és a hasonlók. Egy különösen elõnyös zselésítõvegyület a hidroxi-propil-cellulóz. Abban az esetben, ha a kiszerelés tartalmaz zselésítõanyagot, különösen ha elõre nem semlegesített akrilpolimert, akkor elõnyösen tartalmazhat továbbá semlegesítõszert. A semlegesítõszer/zselésítõvegyület arány elõnyösen 10:1 és 0,1:1 közötti, elõnyösebben 7:1 és 0,5:1 közötti, és még elõnyösebben 4:1 és 1:1 közötti. Egy semlegesítõszer a polimer jelenlété-
1
HU 004 235 T2
ben, sót kell hogy kialakítson, amelyek oldhatóak a hordozóban. Egy semlegesítõszernek lehetõvé kell tennie továbbá a polimerláncok optimális duzzadását a töltések semlegesítése és a polimer sók kialakítása során. Az alkalmas semlegesítõszerek közé tartozik a nátrium-hidroxid, ammónium-hidroxid, kálium-hidroxid, arginin, amino-metil-propanol, trolamin és trometamin. Szakember a kiszerelésben alkalmazott zselésítõszer típusának megfelelõen fogja kiválasztani a semlegesítõszert. Ha cellulózszármazékok vannak alkalmazva zselésítõszerként, akkor nem szükségesek semlegesítõszerek. Egy további megvalósítási mód szerint a hidroalkoholos gélek egységdóziscsomagokba vannak csomagolva mért, pumpás, többszörös dózis tároló egységben. Az 1. táblázat két nagyon elõnyös 4¹hidroxi-tamoxifen-gélkiszerelés összetételét ismerteti. 1. táblázat 4¹Hidroxi-tamoxifen-gélkiszerelések összetétele Összetevõ
4-Hidroxi-tamoxifen 95% Etil-alkohol, EP¹USP
A következõ jellemzõ példák elõsegítik a találmány teljesebb megértését. 1. példa: A 4¹hidroxi-tamoxifen perkután bejuttatásának bemutatása Négy mellrákos páciens kapott [3H]-4-hidroxi-tamoxifent alkoholos oldatban, amelyet közvetlenül a mellekre vittünk fel, meghatározott idõintervallumokban 12 órával–7 nappal a beteg szövet kivágását célzó sebészeti beavatkozást megelõzõen. A sebészeti beavatkozás után mind a kivágott szövet, mind a normális mellszövet, amely körülvette a tumort, tartalmazott radioaktivitást [Kuttenn és munkatársai, (1985)]. Egy követõ vizsgálat során, hormonfüggõ mellrák sebészeti eltávolítására váró, 12 páciens közül 9 kapott Z¹[3H]-4-hidroxi-tamoxifent (80 mCi) 60%¹os alkoholos oldatban, és 3 páciens kapott Z¹[3H]-tamoxifent (80 mCi) az összehasonlításhoz. A páciensek a [3H]-jelölt gyógyszert közvetlenül az érintett mellekre felvive kapták, meghatározott idõközönként, amely 12 óra–7 nap volt a beteg szövet kivágására irányuló sebészeti beavatkozás elõtt. Három területrõl származó mellszövet: a tumor, a tumort körülvevõ szövet és normális szövet került kivágásra, és azonnal le lett fagyasztva folyékony nitrogénben. Továbbá plazma- és vizeletmintákat vettünk meghatározott idõközönként, és lefagyasztottuk a vizsgálatokig. A 2. táblázat mutatja az elvégzett elemzések eredményeit. A 4¹hidroxi-tamoxifen elsõsorban a citoszol és nukleáris frakciókban koncentrálódott a mellszövetben, ahol ösztrogénreceptorok vannak jelen. Ezekben a sejten belüli helyszínekben a 4¹hidroxi-tamoxifen nem került metabolizálásra, kivéve egy korlátolt izomerizációt a Z¹formából az E¹formába. A mellben a retenció körülbelül 4 napig tartott a 4¹hidroxi-tamoxifen-csoportban, de rövidebb volt, és sokkal gyengébb a tamoxifencsoportban.
5
10
15
20
Mennyiség 100 g gélben 20 mg 4¹OHT-gél
57 mg 4¹OHT-gél
0,02 g
25
0,057 g
72,g
72,g
Izopropil-mirisztát, EP¹USP
1,g
1,g
Hidroxi-propil-cellulóz, EP¹USP
1,5 g
1,5 g
Foszfátpuffer (pH 7, 1:4 arányban hígítva)
q.s. 100 g
q.s. 100 g
2
30
35
EP: Európai gyógyszerkönyv; USP: Amerikai Egyesült Államok gyógyszerkönyve
2. táblázat Z¹[3H]-4-Hidroxi-tamoxifennek az érintett mellre történõ perkután beadását követõen a melltumorszövetben azonosított [3H]-4-hidroxi-tamoxifen és metabolitok Metabolitok
4-Hidroxi-tamoxifen
Metabolitok a mellszövetben (%) 12 óra1
24 óra
36 óra
4 nap
7 nap
97
94
78
70
65
N¹Dezmetil-4-hidroxi-tamoxifen
2
4
14
20
16
Biszfenol
1
2
3
8
8
<1
<1
3–4
<1
2
N¹Dezmetil-tamoxifen Tamoxifen 1
A Z¹[3H]-4-hidroxi-tamoxifen beadását követõ idõ
A radioaktivitás %¹a, amelyet a mellszövetben a perkután beadást követõen a [3H]-4-hidroxi-tamoxifen radioaktivitásaként azonosítottunk, 7 nap alatt lassan csökkent (97%-ról 65%¹ra). Ez alatt az idõszak alatt a Z¹izomerbõl az E¹izomerbe történõ fokozatos izomeri-
záció játszódott le, ahol hasonló %¹okat figyeltünk meg a hetedik napon (32% és 33%). A [3H]-4-hidroxi-tamoxifen okozta radioaktivitás a vérben fokozatosan növekedett, a negyedik naptól a 60 hatodik napig egy egyenletes értéket adva. Ez ellenté7
1
HU 004 235 T2
tes a [3H]-tamoxifennel, amely gyorsan megjelent a vérben, és a második napon elérte a legmagasabb értékét. A [3H]-4-hidroxi-tamoxifen perkután beadását követõen 36 órával a beadott radioaktivitásnak csak a 0,5%¹a jelentkezett a vérben. A mellszövetben gyakorlatilag nem létezõ 4¹hidroxitamoxifen-metabolizmussal szemben jelentõs metabolizmus történt a vérben. A vérben a beadást követõ 24 órával a radioaktivitás 68%¹a képviselte a 4¹hidroxitamoxifent, 18%¹a az N¹dezmetil-4-hidroxi-tamoxifent, és 11%¹a képviselte a biszfenolt. A vizeletben történõ eltávolítás csúcsa egy késõbbi idõpontban történt, a 4¹hidroxi-tamoxifen perkután beadását követõen a tamoxifen perkután beadásához képest. A 4¹hidroxi-tamoxifen alkalmazását követõen a metabolitok fokozatos növekedése, elsõsorban N¹dezmetil-4-hidroxi-tamoxifen és biszfenol volt megfigyelhetõ a vizeletben. Ez a példa bemutatja, hogy a 4¹hidroxi-tamoxifen perkután alkalmazása a mellekre a gyógyszer lényeges és hosszan tartó szöveti koncentrációját eredményezi, minimális metabolizmussal, stabilan és nagyon alacsony plazmakoncentrációkkal, és a vizeletbõl történõ lassú eltávolítással. Valószínûleg a perkután módon
2
alkalmazott 4¹hidroxi-tamoxifennek ezek a tulajdonságai különösen fontosak a gynecomastia megelõzése és kezelése során. 5
2. példa: A perkután beadott 4¹OH-tamoxifen farmakokinetikájának és farmakodinamikájának az összehasonlítása 20 mg orális tamoxifennel Ez a vizsgálat összehasonlította a 4¹hidroxi-tamoxifen szöveti és plazmakoncentrációit hidroalkoholos gél10 lel történõ perkután beadást követõen, a 4¹hidroxi-tamoxifen szöveti és plazmakoncentrációival tamoxifen orális beadását követõen [Pujol (1995)]. Mellrák sebészeti beavatkozásra elõjegyzett 31 pácienst véletlenszerûen 1–5 csoportba osztottunk. Ezek 15 a páciensek vagy orális tamoxifen¹, vagy perkután 4¹hidroxi-tamoxifen-kezelést kaptak, ahogy ezt a 3. táblázat mutatja. A kezelés naponta történt, és 3¹4 hétig tartott a sebészeti beavatkozás elõtt. A vizsgálat a 4¹hidroxi-tamoxifennek három különbözõ dózisát érté20 kelte (0,5, 1, vagy 2 mg/nap), és az alkalmazás két területét (vagy mind a két mell, vagy a bõr egy nagy felülete, ideértve a karokat, alkarokat és vállakat). A páciensek egy csoportja 20 mg/nap (10 mg b.i.d.) orális dózisú tamoxifent kapott (Nolvaldex®).
3. táblázat Kezelési csoportok Csoport
a b
N
Gyógyszer
Alkalmazási hely
–
Dózis mg/mell/nap
összes napi dózis (mg/nap)
–
20a
1.
6
PO tamoxifen
2.
6
4-OHT-gél
mindkét mell
0,25
0,5
3.
5
4-OHT-gél
mindkét mell
0,50
1
4.
5
4-OHT-gél
karok, alkarok és vállak
–
1
5.
6
4-OHT-gél
karok, alkarok és vállak
–
2b
10 mg b.i.d. 2 napi alkalmazásra szétosztva; 1 mg reggel és 1 mg este
A 4¹hidroxi-tamoxifen-gél (20 mg 4¹hidroxi-tamoxifen/100 g hidroalkoholgél; Besins-International Laboratories) volt nyomás alatti dózismérõ pumpába csomagolva, amely 1,25 g gélt juttatott egy mért dózisba (például 0,25 mg 4¹hidroxi-tamoxifen/dózis). A sebészeti beavatkozás során a mellszövetbõl két mintát (egyenként 1 cm3) vágtunk ki, egy tumoros és egy másik makroszkopikusan normális mintát. Ezeket azonnal lefagyasztottuk folyékony nitrogénben a vizsgálatokig. Vérmintákat vettünk a sebészeti beavatkozás napján és az azt megelõzõ napon. Az összes szöveti és plazmamintát vizsgálatuk a 4¹hidroxi-tamoxifen koncentrációjára, gázkromatográfiával/tömegspektrometriával (GC¹MS). A kezelés elõtti és utáni vérmintákat vizsgáltuk a teljes vérszámra (CBC), bilirubinra, szérum glutamát-
45 piruvát transzaminázra (SGPT), szérum glutamát oxálacetát transzaminázra (SGOT), alkáli foszfatázra, kreatininre, ösztradiolra, follikulstimuláló hormonra (FSH), sárgatesthormonra (LH), ivari hormonkötõ globulinra (SHBG), koleszterinre, nagy sûrûségû lipoproteinre 50 (HDL), kis sûrûségû lipoproteinre (LDL), trigliceridekre, fibrinogénre és antitrombin (III)¹ra. Az alábbi 4. táblázat foglalja össze a 4¹hidroxi-tamoxifen azon koncentrációját, amelyet a mellszövetben és a plazmában találtunk. A normális és a tumoros 55 mellszövetek hasonló 4¹hidroxi-tamoxifen-koncentrációkat tartalmaztak mind az öt kezelési csoportban. A 4¹hidroxi-tamoxifen nagyobb mennyiségekben koncentrálódott a mellszövetben, ha a gél közvetlenül a mellekre lett alkalmazva, mintha egyéb nagy bõrfel60 színre lett volna alkalmazva. 8
1
HU 004 235 T2
2
4. táblázat 4¹Hidroxi-tamoxifen-koncentrációk Csoport
N
Átlag ±SD 4¹hidroxi-tamoxifen (tartomány) plazmakoncentrációk (pg/mL) a mûtétet megelõzõ nap
a mûtét napja
normális szövet (pg/g)
tumor (pg/g)
1.
6
2326±585 (1371–2959)a
2317±1098 (881–4176)
10 215±2 151 (5 873–11 511)
12 453±3 751 (9 568–18 904)a
2.
6
0 (0–0)a
17±27 (0c–61)
353±513 (0d–1 317)
1 447±2 673 (0f–6 889)
3.
5
164±131 (29–279)b
62±71 (28–190)
1 112±1 125 (197–2 979)
1 877±2 472 (345–6 211)
4.
5
94±76 (35–201)b
13±29 (0c–65)
140±130 (0c–270)
552±357 (271–1 150)
5.
6
78±138 (0e–284)b
73±114 (0c–244)
992±2 195 (0d–5 462)
224±312 (0d–799)
an=5 bn=4 c
4 páciensnek nem detektálható szintû 4¹hidroxi-tamoxifen (LOQ=20 pg/ml) volt 3 páciensnek nem detektálható szintû 4¹hidroxi-tamoxifen volt e 2 páciensnek nem detektálható szintû 4¹hidroxi-tamoxifen volt f 1 páciensnek nem detektálható szintû 4¹hidroxi-tamoxifen volt d
A mellékhatások nem adtak jelentõs problémát. A kután kezelés nem váltott ki semmilyen lokális irritációt. A második csoportban egy nõ (0,5 mg/nap 4¹hidroxi-tamoxifen-gél) beszámolt szédüléses idõszakokról, hólyaghurutról és enyhe vaginitisrõl, amely a kezelés hetedik napján történt. Egy nõ az 1. csoportban (orális tamoxifen) beszámolt hõhullámokról és enyhe vaginitisrõl a kezelés ötödik napján. Nem voltak különbségek a kezelés elõtti és utáni vérminták esetén bármely hematológiás vagy szérumkémiás értékelés során azokban a páciensekben, akik 4¹hidroxi-tamoxifen-gélt kaptak. Azonban statisztikailag szignifikáns csökkenés történt az antitrombin (III)és a fibrinogénszintekben, és statisztikailag szignifikáns mértékben növekedett a vérlemezke- és a limfocitaszám az orális tamoxifencsoport esetén, amely megfelel ezen gyógyszer biológiai hatásainak, amelyet egyéb vizsgálatok során figyeltek meg. Tehát a perkután módon alkalmazott 4¹hidroxi-tamoxifen különösen elõnyös eljárás a gynecomastia megelõzésére és kezelésére a csökkent mennyiségû mellékhatása miatt.
30
35
40
45
3. példa: A perkután módon beadott 4¹OHtamoxifen toleranciájának és farmakokinetikájának bemutatása egészséges nõkben Ez a vizsgálat bemutatja a topikálisan alkalmazott 4¹hidroxi-tamoxifen-gél toleranciáját és farmakokinetikáját egészséges, menopauza elõtti nõkben, akiknek kora 18–45 év. Minden egyes résztvevõ a gélt naponta alkalmazta két menstruációs ciklusig tartó idõtartamban. Három dózis és két gélkoncentrációt vizsgáltunk, amelyet az 5. táblázatban foglaltunk össze. Az A–C csoportokban 20 mg 4¹hidroxi-tamoxifen/100 g tartalmú gélt oszlattunk el egy nyomás alatti dózismérõ pumpából, amely 0,25 mg 4¹hidroxi-tamoxifent juttatott be dózisonként. A C csoport vizsgálatát felfüggesztettük, mert a gél mennyisége túl nagy volt az egyetlen mellre történõ alkalmazáshoz. A D és E csoport töményebb gélt kapott, amely majdnem háromszor olyan sok 4¹hidroxi-tamoxifent tartalmazott: 57 mg 4¹hidroxitamoxifen/100 g, vagy 50 mg 4¹hidroxi-tamoxifen/100 ml gél. Ez a töményebb gél szintén egy dózismérõ pumpával lett bejuttatva, amely 0,25 mg 4¹hidroxi-tamoxifent adott dózisonként.
5. táblázat Kezelési csoportok Csoport
N
A
12
Dózis (mg/nap)
Gélkoncentráció (4¹OHT mg/gél g)
Kezelés
0,5
20 mg/100 g
1 mért dózis/mell/nap
B
8
1
20 mg/100 g
2 mért dózis/mell/nap
C
2
2
20 mg/100 g
a vizsgálat meg lett zavarva
9
1
HU 004 235 T2
2
5. táblázat (folytatás) Csoport
N
Dózis (mg/nap)
Gélkoncentráció (4¹OHT mg/gél g)
Kezelés
D
12
1
57 mg/100 g
2 mért dózis/mell/nap
E
12
2
57 mg/100 g
4 mért dózis/mell/nap
A menstruációs ciklus végén minden egyes páciens egyetlen dózist kapott, ami után vérminták sorozatát gyûjtöttük 0, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 12, 18, 24, 36, 48 és 72 órakor. A következõ menstruáció elsõ napján kezdõdött egy kezelés, amely a gél napi alkalmazásából állt két menstruációs cikluson keresztül. A vérmintákat a gél reggeli felvitelét követõen 24 órával vettük a 7., 20. és 25. napon az elsõ és a második ciklus során. A beadás utolsó napján, a második menstruációs ciklus 25. napján vérminták sorozatát gyûjtöttük az alkalmazás elõtt és az alkalmazás után 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 12, 18, 24, 36, 48 és 72 órával. A mintákat vizsgáltuk 4¹hidroxi-tamoxifenre, ösztradiolra, progeszteronra, FSH¹ra és LH¹ra.
A 4¹hidroxi-tamoxifen plazmakoncentrációi detek10 tálhatóak maradtak a gél utolsó felvitelét követõen 72 órával. Ezért, hogy biztosítsuk azt, hogy legyenek adataink, amíg a 4¹hidroxi-tamoxifen már nem detektálható a vérben, további vérmintákat gyûjtöttünk egyes résztvevõktõl egészen 92 nappal a gél utolsó alkalma15 zását követõ idõintervallumig. A 6. táblázat az átlag ±szórás (SD) 4¹hidroxi-tamoxifen-plazmakoncentrációkat mutatja, ahol a tartományok zárójelben vannak. Egyetlen 0,5 mg dózis nem hozott létre detektálható 4¹hidroxi-tamoxifen-plazma20 koncentrációt, de a 12 páciensbõl hatnak volt detektálható plazmakoncentrációja (> mint 5 pg/ml) egyetlen 1 mg dózist követõen.
6. táblázat Átlag ±SD 4¹hidroxi-tamoxifen-plazmakoncentrációk egészséges nõkben naponta végzett kután beadást követõen, amely két menstruációs ciklusig tartott Ciklus
Elsõ
Második
Nap
Az alkalmazást követõ idõ (óra)
Átlag ±SD (a tartományt zárójelben jelöltük) pg/mL-ben 0,5 mg/nap (n=12)1
1 mg/nap (n=8)1
1 mg/nap (n=12)2
2 mg/nap (n=12)2
1.
0
(0–17,2)
(0–13,9)
(0–9,5)
(0–0)
7.
24
6,4±5,6 (
15,2±9,7 (
14,4±13,1 (
26,9±18,2 (8,9–71,3)
20.
24
13,6±7,9 (
17,3±9,5 (
18,1±15,8 (
44,0±29,2 (10,5–117,5)
25.
24
23,9±23,4 (
15,5±6,6 (6,4–25,0)
19,8±16,2 (6,2–57,0)
45,4±31,0 (17,9–120,1)
7.
24
25,2±16,1 (6,5–61,7)
17,4±11,2 (5,7–39,6)
22,2±16,4 (9,0–64,4)
42,2±24,8 (18,2–98,0)
20.
24
15,7±14,0 (
14,8±6,5 (5,4–24,8)
24,4±20,1 (
38,9±27,1 (18,7–119,7)
25.
03
10,8±9,9 (
15,7±17,1 (
27,2±20,8 (8,0–72,1)
43,2±27,7 (16,9–120,3)
0,5
10,9±7,4 (
13,5±9,1 (
25,9±18,7 (8,7–69,2)
44,5±29,9 (13,6–124,5)
1
10,4±7,8 (
10,8±6,6 (
28,7±19,5 (8,8–69,2)
40,5±25,1 (14,2–106,7)
1,5
9,0±8,2 (
11,8±8,0 (
25,6±17,8 (7,5–67,0)
36,8±21,1 (15,9–90,0)
2
11,8±9,5 (
10,7±6,9 (
25,1±18,0 (6,9–67,3)
36,8±21,6 (13,0–83,7)
3
10,0±7,9 (
11,4±7,9 (
24,8±20,5 (9,0–69,9)
36,1±20,6 (11,9–89,4)
4
9,2±8,3 (
11,2±7,3 (
26,8±23,3 (6,4–78,1)
38,1±21,2 (16,5–92,0)
10
1
HU 004 235 T2
2
6. táblázat (folytatás) Ciklus
Nap
Az alkalmazást követõ idõ (óra)
Átlag ±SD (a tartományt zárójelben jelöltük) pg/mL-ben 0,5 mg/nap (n=12)1
1 mg/nap (n=8)1
1 mg/nap (n=12)2
2 mg/nap (n=12)2
6
11,4±8,5 (
10,7±6,4 (
25,0±18,2 (9,0–65,3)
41,0±29,1 (14,0–123,8)
12
11,0±9,7 (
11,8±7,8 (
28,3±22,9 (6,4–74,6)
45,1±30,6 (18,7–126,8)
18
9,7±8,8 (
12,2±8,3 (
23,4±17,4 (8,1–57,9)
39,8±25,5 (16,0–107,3)
24
12,4±9,4 (
18,6±14,2 (
26,0±19,6 (8,9–61,9)
44,0±33,0 (15,8–132,5)
36
10,9±6,9 (5,0–25,8)
13,4±7,5 (
25,7±18,4 (8,8–61,3)
42,1±31,5 (15,1–129,3)
27.
48
12,1±6,5 (4,8–26,6)
12,5±6,0 (
22,0±16,0 (5,6–50,2)
38,1±25,3 (17,5–110,0)
28.
72
9,9±7,1 (
9,9±5,8 (
18,9±12,4 (5,6–37,8)
33,2±22,2 (17,7–98,0)
+5 nap
–
5,8±5,2 (
11,4±8,2 (
20,4±17,3 (9,1–71,6)
+8 nap
(
(0–14,8)
10,8±13,4 (
+12 nap
(maximum 9,09)
(
(0–
(0–30,4)
+20 nap
0
(0–
(0–
26.
LOQ=kimutatási határ (<5 pg/mL). 1 A 4¹hidroxi-tamoxifen gélkoncentrációja 20 mg volt 100 g gélre vetítve. 2 A 4¹hidroxi-tamoxifen gélkoncentrációja 57 mg volt 100 g gélre vetítve. 3 A 0 idõpont a 24. napot követõ 24 óra és a 25. napon történt utolsó alkalmazás között van.
A 2. ábra a plazmakoncentráció-idõ görbét mutatja, az utolsó beadást követõen, amely a 25. napon történt a második menstruációs ciklusban. A 7. táblázat mutat-
ja azokat az átlagos farmakokinetikai paramétereket, amelyek az utolsó beadáshoz kapcsolódnak, a máso40 dik menstruációs ciklus 25. napján.
7. táblázat A 4¹hidroxi-tamoxifen átlagos farmakokinetikai paraméterei egészséges nõkben az utolsó beadást követõen Paraméter
Átlag ±SD (a tartományt zárójelben jelöltük) 1 mg/nap (n=8)a
0,5 mg/nap (n=12)a
Cmax.(pg/mL) tmax.(óra)
1 mg/nap (n=12)b
2 mg/nap (n=12)b
17,0±8,5
21,0±14,0
35,1±22,4
51,6±31,7
(7,6–34,4)
(
(9,9–78,1)
(22,1–132,51)
40±81
24±18
12,8±14,9
11,8±12,3
(0,5–288)
(0,5–48)
(1–36)
(0,5–36)
t1/2(óra)
–
–
(58–118)
(49–101)
AUC0–24
256,3±205,3
300,9±190,8
619±466
998±653
(pg.óra/mL)
(24,6–651,1)
(0–693,6)
(187–1522)
(424–2778)
10,7±8,5
12,5±7,9
25,8±19,4
41,6±27,2
(1,0–27,1)
(0–28,9)
(7,8–63,4)
(17,7–115,8)
Cav=AUC0–24/24 (pg/mL)
11
1
HU 004 235 T2
2
7. táblázat (folytatás) Paraméter
Átlag ±SD (a tartományt zárójelben jelöltük) 1 mg/nap (n=8)a
0,5 mg/nap (n=12)a
T(1stC
–
(óra)
1 mg/nap (n=12)b
2 mg/nap (n=12)b
274±141
236±72
326±97
(144–480)
(144–384)
(192–480)
a
A 4¹hidroxi-tamoxifen gélkoncentrációja 20 mg volt 100 g gélre vetítve. A 4¹hidroxi-tamoxifen gélkoncentrációja 57 mg volt 100 g gélre vetítve. AUC0–24=a koncentráció-idõ görbe alatti terület 0–24 óráig; Cav=a számolt görbe alatti terület 24 óra alatt (AUC0–24) elosztva 24 órával; Cmax.=maximális plazmabeli koncentráció; t1/2=féléletidõ; T(1stC
b
Az adatok konzisztensek a dózisválasszal három vizsgált dózis esetén (0,5, 1 és 2 mg). A töményebb gél jobban abszorbeálódott körülbelül kétszeresen, mint a kevésbé koncentrált gél, az AUC és Cav alapján. A 36 páciens mindegyikében kitûnõ volt a biológiai tolerancia. A kezelés nem befolyásolta az FSH, LH, ösztradiol vagy progeszteron hormonszinteket a menstruációs ciklusok során. Továbbá a kezelés végén a petefészkek ultrahangos vizsgálata az összes páciens esetén normális méretû, fejlõdõ follikusokat mutat. Egy páciens esetén allergiás reakció alakult ki a gélre, és 10 számolt be aknéról az arcon (amelyek közül ötnek volt korábban aknéja). Összefoglalva, ez a vizsgálat azt jelzi, hogy a 4¹hidroxi-tamoxifennek való kitettség a topikális alkalmazást követõen növekszik a dózissal, hogy a 4¹hidroxi-tamoxifen plazmakoncentrációi alacsonyabbak, mint a jellemzõ ösztradiolkoncentrációk (80 pg/ml), és azt, hogy nincs detektálható labor vagy klinikai bizonyíték a szisztémás hatásokra, ezért feltehetõen a 4¹hidroxi-tamoxifen perkután alkalmazása különösen alkalmas lesz a gynecomastia megelõzésére és kezelésére. Hivatkozások Barrat, J., B. de Lignères, L. Marpeau, L. Larue, S. Fournier, K. Nahoul, G. Linares, H. Giorgi, and G. Contesso, Effet in vivo de l’administration locale de progestèrone sur l’activitè mitotique des galactophores humains, J. Gynecol. Obstet. Biol. Reprod. 19:269–274 (1990) (French). Braunstein, G. D., Aromatase and gynecomastia, Endocr. Relat. Cancer, 6:315–24 (1999). Bronaugh and Maibach, Percutaneous Absorption: Drugs Cosmetics Mechanisms Methodology, Marcel Dekker 1999. Carthew, P., P. N. Lee, R. E Edwards, R. T. Heydon, B. M. Nolan, E. A. Martin, Cumulative exposure to tamoxifen: DNA adducts and liver cancer in the rat, Arch. Toxicol., 75:375–80 (2001). Chetrite, G., C. Varin, L. Delalonde, J. R. Pasqualini, Effect of promegestone, tamoxifen, 4¹hydroxytamoxifen and ICT 164,384 on the oestrone sulphatase activity of human breast cancer cells, Anticancer Res., 13(4) 931–4 (Jul–Aug. 1993).
20
25
30
35
40
45
50
55
60 12
Daniels, I. R. and G. T. Taylor, Gynecomastia, Eur. J. Surg., 167:885–92 (2001). Dietze, E. C., L. E. Caldwell, S. L. Grupin, M. Mancini, and V. L. Seewald, Tamoxifen, but not 4¹hydroxytamoxifen initiates apoptosis in p53(–) normal human mammary epithelial cells by inducing mitochondrial depolarization, J. Biol. Chem., 276(7): 5384–94 (Feb. 16, 2001). Gagnon, J. D. W. T. Moss, K. R. Stevens, Pre-estrogen irradiation for patients with carcinomia of the prostate: a critical review, J. Urol., 121:182–84 (1979). Giambiagi, N. and J. R. Pasqualini, Immunological differences between the estradiol¹, tamoxifen and 4¹hydroxytamoxifen estrogen receptor complexes detected by two monoclonal antibodies, J. Steroid Biochem., 30(1–6): 213–7 (1988). Glass, A. R., Gynecomastia, Endocrinol. Metab. Clin. North Am.: Clinical Andrology, 23:825–35 (1994). Gruntmanis, U. and G. D. Braunstein, Treatment of gynecomastia, Curr. Opin. Investig. Drugs, 2:643–649 (2001). Jordan, V. C., Metabolites of tamoxifen in animals and man: identification, pharmacology, and significance, Breast Cancer Res. Treat., 2(2) 123–38 (1982). Kuiper, G. G. J. M., B. Carlsson, K. Grandien, E. Enmark, J. Heggblad, S. Nilsson, J. Gustafsson, Comparison of the ligand binding specificity and transcript tissue distribution of estrogen receptors a and b, Endocrinology, 138:863–870 (1997). Kuttenn, F. and P. Mauvais-Jarvis, Intratumoral levels and metabolism of 4¹hydroxytamoxifen after percutaneous administration at the breast level, C. R. Acad. Sci. III. 300:457–462 (1985) (French). Lazala, C. and P. Saenger, Pubertal Gynecomastia, J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 15:553–560 (2002). Malet C., A. Gompel, P. Spritzer, N Bricourt, NH Yaneva, I. Mowszowicz, F. Kutten and P Mauvais Jarvis, Tamoxifen and hydroxytamoxifen isomers versus estradiol effects on normal human breast cells in culture, Cancer Research, 48:7193–7199 (1988). Mathur, R. and G. D. Braunstein, Gynecomastia: pathomechanisms and treatment strategies, Horm. Res., 48:95–102 (1997). Mauvais-Jarvis, P., N. Baudot, D. Castaigne, P. Banzet, and F. Kuttenn, Trans-4-hydroxytamoxifen
1
HU 004 235 T2
concentration and metabolism after local percutaneous administration to human breast, Cancer Research, 46:1521–1525 (1986). Pujol, H., J. Girault, P. Rouanet, S. Fournier, J. Grenier, J. Simony, J. B. Fourtillan, and J. L. Pujol, Phase 1 study of percutaneous 4¹hydroxy-tamoxifen with analyses of 4¹hydroxy-tamoxifen concentrations in breast cancer and normal breast tissue, Cancer Chemother. Pharmacol., 36:493–498 (1995). Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Alfonso R. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, 2000, pp. 836–858. Robertson and Katzenellenbogen, J. Org. Chem., 47:2387 (1982). Robertson, D. W., J. A. Katzenellenbogen, D. J. Long, E. A. Rorke and B. S. Katzenellenbogen, Tamoxifen antiestrogens. A comparison of the activity, pharmacokinetics, and metabolic activation of the cis and trans isomers of tamoxifen, J. Steroid Biochemistry, 16(1):1–13 (1982). Sasano, H., M. Kimura, S. Shizawa, N. Kimura and H. Nagura, Aromatase and steroid receptors in gynecomastia and male breast carcinoma: An immunohistochemical study, J. Clin. Endocrinol. Metab., 81:3063–3067 (1996). Sauvez, F., D. Salin-Drouin, M. Attia, H. Bertheux, and R. Forster, Cutaneously applied 4¹hydroxytamoxifen is not carcinogenic in female rats. Carcinogenesis, 20:843–50 (1999). Shoker, B. S., C. Jarvis, R. B. Clarke, E. Anderson, C. Munro, M. P. A. Davies and D. R. Sibson, J. P. Sloane, Abnormal regulation of the oestrogen receptor in benign breast lesions. J. Clin. Pathol., 53:778–783 (2000). Wijayaratne, A. L., S. C. Nagel, L. A. Paige, D. J. Christensen, J. D. Norris, D. M. Fowlkes, and D. P. McDonnell, Comparative Analyses of Mechanistic Difference among Antiestrogens, Endocrinology, 140(12): 5828–5840 (1999).
5
10
15
20
25
30
35
40 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. 4¹Hidroxi-tamoxifen alkalmazása gynecomastia kezelésére szolgáló gyógyszer elõállítására, ahol a gyógyszer perkután beadásra alkalmas formában van, és ahol a 4¹hidroxi-tamoxifen bejutást elõsegítõ szert tartalmazó hordozóban van, amely bejutást elõsegítõ szer izopropil-mirisztát. 2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszer olyan mennyiségben tartalmazza a 4¹hidroxi-tamoxifent, hogy körülbelül 0,25–2,0 mg/mell, elõnyösen körülbelül 0,5–1,0 mg/mell 4¹hidroxi-tamoxifen adható be naponta a páciensnek. 3. Az 1. vagy 2. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszer olyan mennyiségben tartalmazza a 4¹hidroxi-tamoxifent, hogy körülbelül 0,25 mg/mell, elõnyösen körülbelül 0,5 mg/mell, elõnyösebben körülbelül 0,75 mg/mell, még elõnyösebben körülbelül 1,0 mg/mell 4¹hidroxi-tamoxifen adható be naponta.
45
50
55
60 13
2
4. Az 1–3. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a 4¹hidroxi-tamoxifen alkoholos oldatban van kiszerelve. 5. Az 1–4. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a 4¹hidroxi-tamoxifen hidroalkoholos gél formában van kiszerelve. 6. Az 5. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a hidroalkoholos gél vizes hordozót és/vagy alkoholos hordozót és/vagy zselésítõszert tartalmaz. 7. Az 5. vagy 6. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a hidroalkoholos gél tartalmaz: a) körülbelül 0,01 tömeg%–1 tömeg%, elõnyösen körülbelül 0,01 tömeg%–0,1 tömeg% 4¹hidroxi-tamoxifent, b) körülbelül 0,5 tömeg%–2 tömeg% izopropil-mirisztátot, c) körülbelül 65 tömeg%–75 tömeg% abszolút alkoholt, d) körülbelül 25 tömeg%–35 tömeg% vizes hordozót, e) körülbelül 0,5 tömeg%–5 tömeg% zselésítõszert, ahol az összetevõk %¹ai a készítmény tömegére vonatkoznak. 8. A 7. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a 4¹hidroxi-tamoxifen körülbelül 0,01 tömeg%, 0,02 tömeg%, 0,03 tömeg%, 0,04 tömeg%, 0,05 tömeg%, 0,06 tömeg%, 0,07 tömeg%, 0,08 tömeg%, 0,09 tömeg% vagy 0,10 tömeg% részét adja a készítménynek. 9. A 7. vagy 8. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol az izopropil-mirisztát körülbelül 0,5 tömeg%, 0,6 tömeg%, 0,7 tömeg%, 0,8 tömeg%, 0,9 tömeg%, 1,0 tömeg%, 1,1 tömeg%, 1,2 tömeg%, 1,3 tömeg%, 1,4 tömeg%, 1,5 tömeg%, 1,6 tömeg%, 1,7 tömeg%, 1,8 tömeg%, 1,9 tömeg% és 2,0 tömeg% részét adja a készítménynek. 10. A 7–9. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol az alkohol etanol és/vagy izopropanol, és a készítménynek körülbelül 65 tömeg%–75 tömeg% részét adja, ahol a % az abszolút etanolra és/vagy abszolút izopropanolra vonatkoztatva van meghatározva. 11. A 7–10. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a vizes hordozó foszfátpufferezett oldat, és körülbelül 25 tömeg%–35 tömeg% részét adja a készítménynek. 12. A 7–11. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a zselésítõszer poliakrilsav és/vagy hidroxi-propil-cellulóz vagy egyéb cellulózszármazék, és körülbelül 0,1 tömeg%–5 tömeg% részét adja a készítménynek. 13. A 7–12. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a hidroalkoholos gél tartalmaz továbbá semlegesítõszert, amely a következõkbõl álló csoportból választott: nátrium-hidroxid, ammónium-hidroxid, kálium-hidroxid, arginin, amino-metil-propanol, trolamin és trometamin, ahol a semlegesítõszer a zselésítõszerhez képest 10:1 és 0,1:1 közötti arányban, elõnyösen 7:1 és 0,5:1 közötti arányban, még elõnyösebben 4:1 és 1:1 közötti arányban van. 14. A 6–13. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a hidroalkoholos gél egységdóziscsomagba vagy mért, pumpával ellátott többszörös dózis tároló edénybe van csomagolva.
HU 004 235 T2 Int. Cl.: A61K 31/138
14
HU 004 235 T2 Int. Cl.: A61K 31/138
15
Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Törõcsik Zsuzsanna Windor Bt., Budapest