DISPERSI KASAR: SUSPENSI & EMULSI
@Dhadhang_WK 18/06/2015
1
Dispersed Systems Dispersed phase
Continuous phase
Interface
18/06/2015
2
Coarse Dispersions (Lyophobic colloids) • Suspension: Solid drug in liquid vehicle • Emulsion: Liquid drug in liquid vehicle: Oil-in-water
emulsions (o/w) Water-in-oil (w/o)
18/06/2015
3
Reasons for Use Drug
is insoluble Drug is more stable in suspension or emulsion There is a need to control the rate of release of the drug Drug has bad taste (oral)
18/06/2015
4
Routes of Administration Oral Ocular Otic Rectal Parenteral Topical
18/06/2015
5
SUSPENSI: Konsep
Suspensi farmasetik adalah dispersi kasar yang di dalamnya terdispersi partikel-partikel padat yang tidak larut dalam medium cair. Sebagian besar partikel tersebut memiliki diameter lebih besar dari 0,1 μm; di bawah pengamatan mikroskop, sebagian partikel menunjukkan gerak Brown jika dispersi memiliki viskositas yang rendah. Suspensi berperan dalam dunia farmasi dan kedokteran dengan memberikan bentuk sediaan yang mengandung bahan bahan tak larut yang jika terlarut sering memiliki rasa yang tidak enak. Suspensi juga berperan dengan menyediakan bentuk sediaan yang sesuai untuk pemakaian dermatologis pada kulit dan terkadang ke dalam membran mukosa, dan untuk pemberian obat taklarut secara parenteral. 18/06/2015
6
Suspensi yang dapat diterima memiliki mutu tertentu yang diinginkan, diantaranya: 1. Bahan tersuspensi tidak mengendap dengan cepat 2. Partikel-partikel yang turun ke dasar wadah tidak membentuk gumpalan padat, tetapi harus dapat tersuspensi kembali dengan mudah dan menjadi campuran homogen jika wadah dikocok 3. Suspensi tidak terlalu kental supaya dapat dituang dengan mudah melalui tutup botol atau melewati jarum suntik.
18/06/2015
7
Wetting
Wetting agent
18/06/2015
8
Well Formulated Suspension Resuspend
easily upon shaking Settle rapidly after shaking Homogeneous mix of drug Physically and chemically stable during its shelf life Sterile (parenteral, ocular) Gets into syringe (parenteral, ocular) 18/06/2015
9
Physical Stability •
the large surface area of dispersed particles results in high surface free energy DG = SL DA
•
thermodynamically unstable
•
can reduce SL by using surfactants but not often can one reach DG = 0
•
particles tend to come together
18/06/2015
10
Interfacial Phenomena flocculation
or caking determined by forces of attraction (van der Waals) versus forces of repulsion (electrostatic) deflocculated repulsion> attraction affected by [electrolytes] flocculated attraction > repulsion
18/06/2015
11
“External” Forces Acting on Particles Gravity
Brownian Movement
V(-o)g Sedimentation
equilibrium: Gravity is neutralized by Brownian movement 18/06/2015
2-5 m 12
Sifat Antarmuka Partikel Tersuspensi
Partikel-partikel dalam suspensi cair cenderung berflokulasi, yaitu membentuk gumpalan yang lunak dan ringan yang tergabung bersama-sama karena gaya van der Waals yang lemah. Pada kondisi tertentu, partikel-partikel dapat menyatu dengan gaya yang lebih kuat dan membentuk agregat. Penggumpalan (caking) sering terjadi karena pertumbuhan dan peleburan kristal-kristal dalam endapan dan menghasilkan suatu agregat padat. Pembentukan setiap tipe aglomerat, baik bentuk flokulat maupun agregat, digunakan sebagai ukuran kecenderungan sistem untuk mencapai keadaan yang lebih stabil secara termodinamika. 18/06/2015
13
Sifat Antarmuka Partikel Tersuspensi
Peningkatan kerja, W, atau energi bebas permukaan, ΔG, didapat dengan membagi padatan menjadi partikel-partikel yang lebih kecil sehingga meningkatkan luas permukaan total, ΔA, yang digambarkan pada persamaan berikut:
Untuk mendekati keadaan stabil, sistem cenderung mengurangi energi bebas permukaan, kesetimbangan dicapai saat ΔG = 0. Kondisi ini dapat dicapai, dengan mengurangi tegangan antarmuka atau luas antarmuka.
18/06/2015
14
Sifat Antarmuka Partikel Tersuspensi
Tegangan antarmuka dapat diturunkan melalui penambahan suatu surfaktan, tapi biasanya tidak dapat dibuat = 0. Karena itu, suatu suspensi yang terdiri dari partikelpartikel tidak larut biasanya memiliki tegangan antarmuka positif yang terbatas, dan partikel-partikelnya cenderung membentuk flokulat. Analisis setipe juga dapat dilakukan pada pemecahan suatu emulsi. Gaya pada permukaan partikel mempengaruhi derajat flokulasi dan aglomerasi dalam suatu suspensi. Gaya tarik menarik yang terjadi adalah tipe London van der Waals; gaya tolak menolaknya merupakan hasil interaksi lapisan rangkap listrik yang mengelilingi setiap partikel. 18/06/2015
15
Settling and Aggregation
The suspension shall form loose networks of flocks that settle rapidly, do not form cakes and are easy to resuspend.
Settling and aggregation may result in formation of cakes (suspension) that is difficult to resuspend or phase separation (emulsion)
18/06/2015
flock
cake
16
Sediment Volume F={volume of sediment Vu}/{original volume Vo} •Vu •Vo
•Vo •Vu
F=0.5 18/06/2015
F=1.0
F=1.5 17
Partikel-partikel yang terflokulasi terikat lemah, mengendap cepat, tidak membentuk gumpalan, dan mudah disuspensikan kembali. Partikel-partikel yang terdeflokulasi mengendap secara perlahan-lahan dan pada akhirnya membentuk suatu sedimen dengan agregat dan gumpalan keras yang sulit untuk disuspensikan kembali.
18/06/2015
18
DLVO (Derjaguin & Landua, Verwey & Overbeek): Optimal Distance Energy No flocks can form
Repulsion Attraction
Attraction
Distance 18/06/2015
19
Deflocculated Condition • • • • •
repulsion energy is high particles settle slowly particles in sediment compressed over time to form a cake (aggregation) difficult to re-suspend caked sediment by agitation forms a turbid supernatant
18/06/2015
20
Flocculated Condition •
weakly bonded to form fluffy conglomerates • 3-D structure (gel-like) • settle rapidly but will not form a cake - resist closepacking • easily re-suspended • forms a clear supernatant
18/06/2015
21
Controlled Flocculation Flocculating
+
-
agent changes zetapotential of the particles (it can be Non-caking electrolyte, Caking Caking charged surfactant or charged polymer F=Vu/Vo adsorbing on a surface). If the absolute value of the zetapotential is too high Flocculating Agent the system deflocculates + because of increased repulsion Zeta-potential and the dispersion cakes.
18/06/2015
22
Flokulasi Terkendali
Dengan berasumsi bahwa serbuk terbasahi dan terdispersi dengan baik, dapat kita pertimbangkan berbagai cara untuk menghasilkan flokulasi terkendali sehingga mencegah terbentuknya sedimen padat yang sulit terdispersi kembali. Hiestand, membahas bahan-bahan yang digunakan untuk menghasilkan flokulasi dalam suspensi adalah elektrolit, surfaktan, dan polimer. 18/06/2015
23
Flokulasi Terkendali
Elektrolit bekerja sebagai bahan pemflokulasi dg mengurangi sawar elektrik antarpartikel, seperti dibuktikan oleh penurunan potensial zeta & pembentukan jembatan antara partikel-partikel berdekatan yg menghubungkan partikel-partikel tersebut dalam suatu struktur yg longgar. Surfaktan telah digunakan untuk menghasilkan flokulasi partikel-partikel tersuspensi. Konsentrasi yg diperlukan untuk mendapatkan efek ini perlu diperhatikan karena senyawa ini juga dapat bekerja sebagai bahan pembasah & bahan pendeflokulasi. Polimer hidrofilik juga bekerja sebagai koloid pelindung, dan partikel-partikel yg terlapisi dg cara ini memiliki kecenderungan menggumpal lebih kecil daripada partikel-partikel yg tidak terlapisi. 18/06/2015
24
Other Considerations temperature raising
T often causes flocculation of sterically stabilised suspensions freezing may result in cake formation fluctuations in T may cause crystal growth
18/06/2015
25
EMULSI Emulsi adalah suatu sistem yang tidak stabil secara termodinamika yang terdiri dari sedikitnya dua fase cair tak tercampurkan, salah satunya terdispersi sebagai globul (fase terdispersi) dalam fase cair lainnya (kontinu). Emulsi distabilkan dengan adanya bahan pengemulsi.
18/06/2015
26
Emulsification
Emulsifier
18/06/2015
27
EMULSI
Konsistensi fase terdispersi atau fase kontinu dapat berkisar dari cairan yang mudah mengalir hingga semipadat. Sistem teremulsi berkisar dari losion dengan viskositas yang relatif rendah hingga salep dan krim yang bersifat semipadat. Diameter partikel fase terdispersi umumnya sekitar 0,1 hingga 10 μm, meskipun diameter partikel sekecil 0,01 μm dan sebesar 100 μm juga tidak jarang ditemukan dalam beberapa sediaan. 18/06/2015
28
EMULSI
Bahan pengemulsi dapat dibagi menjadi 3 kelompok, yaitu: 1.
2.
3.
Bahan aktif permukaan (surfaktan), yang diadsorpsi pada antarmuka minyak-air untuk membentuk selaput monomolekul dan mengurangi tegangan antarmuka. Koloid hidrofilik, yang membentuk selaput multimolekul di sekeliling tetesan-tetesan minyak yang terdispersi dalam emulsi m/a. Partikel padat yang terbagi dengan halus, yang diadsorpsi pada antarmuka antara dua fase cair tak tercampurkan dan membentuk suatu selaput partikel di sekitar globul terdispersi.
18/06/2015
29
EMULSI
Faktor umum untuk ketiga kelompok bahan pengemulsi tersebut adalah pembentukan selaput, baik monomolekul, multimolekul, atau partikulat.
18/06/2015
30
18/06/2015
31
SEMIPADAT ̴ ̴ ̴ GEL
Gel merupakan suatu sistem padat atau semipadat yang sedikitnya mengandung 2 konstituen, yang terdiri dari massa terkondensasi yang dilingkupi dan diinterpenetrasi oleh cairan. Jika cairan banyak mengandung matriks koheren, produknya sering disebut jeli. Jika cairannya dihilangkan dan hanya tinggal kerangkanya, gel ini disebut xerogel. Contoh xerogel adalah lembaran gelatin, pita tragakan, dan tetesan akasia. 18/06/2015
32
SEMIPADAT ̴ ̴ ̴ GEL
Hidrogel mengandung sejumlah besar air, tetapi tidak larut dalam air dan, karena sifat-sifat ini, hidrogel sering digunakan dalam rancangan obat topikal. Kecepatan difusi obat bergantung pada struktur fisik jaringan polimer dan sifat kimianya. Jika gel sangat terhidrasi, difusi terjadi melalui pori-pori. Dalam gel yang lebih sedikit terhidrasi, obat terlarut dalam polimer dan diangkut di antara rantai-rantai. Tautan silang meningkatkan hidrofobisitas suatu gel dan mengurangi kecepatan difusi obat.
18/06/2015
33
SEMIPADAT ̴ ̴ ̴ GEL
Massa gel dapat terdiri dari flokulat partikel-partikel kecil dan bukan molekul-molekul besar, seperti yg ditemukan dalam gel Al(OH)3, magma bentonit, & magma magnesia. Struktur gel dalam sistem 2 fase ini tidak selalu stabil (Gambar 17-14a; b). Gel-gel ini dapat bersifat tiksotropik, yaitu membentuk semipadat selama pendiaman & menjadi cair bila diaduk. Gel juga dapat terdiri dari makromolekul yg berada sebagai untaian anyaman berbentuk tikar (Gambar 17-14c). 18/06/2015
Untaian-untaian ini sering terikat bersama dg gaya van der Waals yg lebih kuat sehingga membentuk daerah kristalin & amorf dalam seluruh sistem, seperti yg ditunjukkan pada Gambar 17-14d. 34
Sineresis & Pengembangan
Jika dibiarkan selama beberapa lama, suatu gel sering menciut secara alami, dan sebagian cairannya tertekan keluar. Fenomena yang disebut sebagai sineresis ini diperkirakan terjadi akibat struktur matriks atau serabut gel yang terus menerus mengasar sehingga menimbulkan efek penekanan keluar. Sineresis terlihat pada jeli makanan dan pencuci mulut gelatin. “Keluaran” terkait dengan pelepasan minyak atau air dari basis gel biasanya diakibatkan oleh struktur gel yang tidak sempurna dan bukan akibat kontraksi yang terjadi pada sineresis. 18/06/2015
35
Sineresis & Pengembangan
Kebalikan sineresis adalah penyerapan cairan oleh suatu gel yang menghasilkan peningkatan volume. Fenomena ini dikenal sebagai pengembangan (swelling). Gel juga dapat mengambil sejumlah tertentu cairan tanpa adanya peningkatan volume yang terukur, dan ini disebut imbibisi. Cairan yang dapat menyebabkan terjadinya pengembangan adalah cairan yang dapat mensolvasi suatu gel. Pengembangan gel protein dipengaruhi oleh pH dan keberadaan elektrolit. 18/06/2015
36
Bioavailability from Coarse Dispersions I. Bioavailability from Suspensions II. Bioavailability from Emulsions. Bioavailability of indoxole (NSAID) in different dosage forms
Bioavailability of Griseofulvin in different dosage forms
18/06/2015
37