De voorspellende waarde van autoantilichamen voor latere lupus erythematodes disseminatus en reumatoïde artritis

capita selecta

De voorspellende waarde van autoantilichamen voor latere lupus erythematodes disseminatus en reumatoïde artritis B.A.C.Dijkmans, D.van Schaardenburg, I.E.van der Horst-Bruinsma, H.W.Reesink, J.P.Vandenbroucke en M.Boers Zie ook het artikel op bl. 685. – Bij sommige aandoeningen, zoals osteoporose, hypertensie en hypercholesterolemie, gaan bepaalde fenomenen aan feitelijke ziekte vooraf en is preventie mogelijk lang voor zich klinische ziekte voordoet. Op dezelfde wijze kan men het gebied tussen gezondheid en ziekte bij lupus erythematodes disseminatus (SLE) en reumatoïde artritis verkennen. – Er zijn recent studies gepubliceerd bij bloeddonoren bij wie zich later een van deze ziekten ontwikkelde en bij wie jaren tevoren – voorspellende – autoantilichamen konden worden aangetoond. – Bij SLE zijn de autoantistoffen niet specifiek genoeg voor preventieve strategieën, maar bij reumatoïde artritis zijn met name antistoffen tegen cyclisch gecitrullineerd peptide (anti-CCP-antistoffen) zeer specifiek. – Inmiddels is een klinische trial van start gegaan waarbij HLA-DR4-positieve personen met verhoogde autoantistofconcentraties 1-2 intramusculaire injecties met dexamethason krijgen, met als doel halvering van de antistofconcentratie en op de lange termijn een verlaging van de incidentie van reumatoïde artritis. Ned Tijdschr Geneeskd 2005;149:688-93

Het gebied tussen gezondheid en ziekte staat in toenemende mate in de belangstelling. Deze overgangszone is van belang bij onderzoek naar factoren die bij gezonde individuen de ontwikkeling van een ziekte voorspellen. Indien op grond van deze factoren een ziekte met een hoge graad van nauwkeurigheid voorspeld kan worden, de ziekte een hoge incidentie heeft, de ziekte gepaard gaat met aanzienlijke morbiditeit of sterfte en effectieve behandelingen mogelijk zijn, kunnen interventies bij het gezonde individu overwogen worden en zelfs tot dagelijkse praktijk worden. Als concrete voorbeelden noemen wij hypertensie en hypercholesterolemie, waarbij antihypertensiva respectievelijk cholesterolverlagers worden voorgeschreven om de kans op harten vaatziekten te verminderen, en osteoporose, waarbij medicamenten worden voorgeschreven om de kans op botbreuken te doen verminderen.

VU Medisch Centrum, afd. Reumatologie, Postbus 7057, 1007 MB Amsterdam. Hr.prof.dr.B.A.C.Dijkmans (tevens: Jan van Breemen Instituut, Amsterdam), hr.dr.D.van Schaardenburg (tevens: Jan van Breemen Instituut, Amsterdam) en mw.dr.I.E.van der Horst-Bruinsma, reumatologen; hr.prof.dr.M.Boers (tevens: afd. Klinische Epidemiologie en Biostatistiek), reumatoloog en klinisch epidemioloog. Sanquin Bloedbank Regio Noordwest, Amsterdam. Hr.dr.H.W.Reesink, internist. Leids Universitair Medisch Centrum, afd. Klinische Epidemiologie, Leiden. Hr.prof.dr.J.P.Vandenbroucke, klinisch epidemioloog. Correspondentieadres: hr.prof.dr.B.A.C.Dijkmans ([email protected]).

688

In vergelijking met genoemde aandoeningen zijn bij auto-immuunziekten voorspellende factoren en eventuele interventies nauwelijks ontwikkeld. Enerzijds hangt dit samen met een aanzienlijk lagere incidentie dan bijvoorbeeld van harten vaatziekten, anderzijds met de tot voor kort weinig effectieve behandeling van patiënten met autoimmuunziekten. Binnen deze laatste groep is de situatie echter anders voor reumatoïde artritis; deze ziekte, die een prevalentie heeft van 1%, ging tot voor kort gepaard met een aanzienlijke invaliditeit en oversterfte. De laatste jaren is de prognose voor de patiënten sterk verbeterd door nieuwe behandelmethoden die in een vroeg stadium worden toegepast. Inmiddels zijn er publicaties over de voorspellende waarde van de aanwezigheid van autoantilichamen in het serum vóór de latere ontwikkeling van auto-immuunziekten (tabel 1). De tabel geeft weer dat bij een aantal auto-immuunziekten autoantilichamen voorkomen voordat de ziekte zich klinisch manifesteert. De laatste tijd heeft een aantal publicaties over achtereenvolgende sera, afgenomen lange tijd voorafgaande aan klinische manifestaties van lupus erythematodes disseminatus (SLE) of reumatoïde artritis, de aandacht getrokken. Een van de kenmerken van deze studies is dat, met als vertrekpunt de patiënt bij wie later de diagnose ‘SLE’ dan wel ‘reumatoïde artritis’ gesteld is, sera van deze patiënt voorafgaand aan de ziekte tegelijk met controlesera onderzocht zijn. In dit artikel bespreken wij deze studies en gaan wij in op de eventuele consequenties ter preventie van ziekteontwikkeling.

Ned Tijdschr Geneeskd 2005 26 maart;149(13)

autoantilichamen vóór klinische uitingen van de ziekte sle Hoewel relatief veel bekend is over de preklinische stadia van SLE, wordt in een recente publicatie een nieuwe dimensie aangegeven.5 De auteurs onderzochten de hypothese of het verschijnen van autoantilichamen in het serum in de loop der tijd voorafgaat aan het stellen van de diagnose ‘SLE’. Zij hadden daartoe de beschikking over de serumbank van het Amerikaanse ministerie van Defensie, waar ongeveer 30 miljoen serummonsters van meer dan 5 miljoen defensiepersoneelsleden bewaard worden. De auteurs stellen voorts dat de stringente eisen om in de Amerikaanse krijgsmacht toegelaten te worden, verzekeren dat de individuen gezond zijn bij het in dienst treden.5 Na hun indiensttreding ontwikkelde zich bij 130 personen SLE. Van deze 130 latere SLE-patiënten werden de eerder opgeslagen serummonsters geanalyseerd en de resultaten vergeleken met controlesera. Bij 115 van de 130 latere SLE-patiënten bleek minstens één voor SLE relevant autoantilichaam aantoonbaar, gemiddeld ruim 3 (maximaal 9) jaren vóór het klinisch manifest worden van de ziekte.5 Het betrof onder andere antinucleaire antistoffen (ANA; ook wel antinucleaire factor (ANF) genoemd) bij 78%, antilichamen tegen dubbelstrengs-DNA bij 55%, terwijl andere autoantilichamen in lagere frequenties voorkwamen.5 Er lijkt een patroon in het verschijnen van de diverse autoantilichamen aanwezig voordat de ziekte zich uit met klinische manifestaties. In een begeleidend redactioneel commentaar wordt de betekenis van de voorspellende waarde van de diverse autoantilichamen besproken.6 De voorspellende waarde van de naar frequentie belangrijkste test, de ANA-test, hangt sterk af van de a-priorikans dat de patiënt SLE heeft.6 In een niet-specialistische omgeving, buiten de ziekenhuissituatie, is de voorspellende waarde van de ANA-test meestal laag. autoantilichamen vóór het klinisch manifest worden van reumatoïde artritis Reeds geruime tijd is bekend dat autoantilichamen zoals de reumafactor en antistoffen tegen gecitrullineerde eiwitten (aanvankelijk ‘antiperinucleaire factor’ genoemd, later ‘antifilaggrine’ en ‘anti-cyclisch-gecitrullineerd-peptide’ (antiCCP)) gevonden zijn in enkelvoudige serummonsters voordat de ziekte manifest werd.7-11 Recent hebben 2 studies de aandacht getrokken waarin bij bloeddonoren die later reumatoïde artritis kregen, antistoffen in de loop der jaren bepaald zijn in serummonsters, afgenomen lang voordat de ziekte manifest werd en waarbij gematchte controlemonsters werden gebruikt.12 13 De kenmerken van deze onafhankelijke studies, een Zweedse en

een Nederlandse, zijn dat men de beschikking had over een grote serumbank van bloeddonoren en een groot aantal patiënten met reumatoïde artritis, die wat betreft klinische gegevens goed gedocumenteerd waren. In de Zweedse studie werden 83 individuen met reumatoïde artritis opgespoord die bloed gedoneerd hadden jaren (mediaan 2,5 jaar) vóór de klinische symptomen van reumatoïde artritis. In de serummonsters van de latere patiënten met reumatoïde artritis waren de volgende autoantilichamen aanwezig: anti-CCP in 34%, IgG-reumafactor in 17%, IgM-reumafactor in 19% en IgA-reumafactor in 34% van de serummonsters.12 In de Nederlandse studie werden overeenkomstige resultaten gevonden. Bij 79 individuen bij wie zich later reumatoïde artritis ontwikkelde werden over een periode tot 15 jaren (mediaan 7,5 jaar) vóór het uitbreken van de ziekte meer dan 1000 serummonsters onderzocht (per persoon mediaan 13). De tests van de controledonoren waren zelden positief: specificiteit 98,4%. Van de patiënten met latere reumatoïde artritis bleek 28% IgM-reumafactor, 41% anti-CCP en bijna de helft één of beide autoantilichamen in het serum te hebben, met een mediaan interval van 4,5 jaar vóór de klinische manifestaties van reumatoïde artritis.13 Het beloop van het percentage autoantistoffen is weergegeven in de figuur. Daaruit kan men afleiden dat het percentage van individuen met positieve antistoffen in de tijd sterk toeneemt.13 Deze figuur geeft een cumulatieve telling weer, met de aantekening dat weinig personen weer negatief werden nadat ze eenmaal positief geworden waren voor antistoffen.

tabel 1. Autoantilichamen voorafgaand aan auto-immuunziekten; literatuurgegevens auto-immuunziekte autoantilichamen

1e auteur

ziekte van Addison

Betterle; 19831

diabetes mellitus type 1

primaire biliaire cirrose

auto-immune thyreoïditis

antilichamen tegen bijnierschors en tegen 21-hydroxylase anti-GAD, antistoffen tegen tyrosinefosfataseachtig eiwit IA2, antilichamen tegen eilandcellen antimitochondriale antilichamen, in het bijzonder autoantilichamen tegen de E2component van pyruvaatdehydrogenasecomplex antilichamen tegen schildklierperoxidase

Ferber; 19992

Kisand; 20013

Kita; 20024

GAD = glutaminezuurdecarboxylase.


689

eiwitten of substraten en kan zelfs leiden tot volledige denaturatie van het eiwit. Het is goed mogelijk dat bepaalde essentiële enzymsystemen in het gewricht minder werkzaam worden gemaakt door citrullinering van één of meer enzymen.14

pathogenetische betekenis van autoantilichamen voorafgaand aan manifeste auto-immuunziekte Recente studies wijzen erop dat kennelijk jaren vóór het uitbreken van sommige auto-immuunziekten in het serum autoantilichamen aanwezig zijn. De eerste vraag die zich voordoet is of deze serologische verschijnselen van pathogenetische betekenis zijn. Wat betreft SLE is het probleem dat de aanwezigheid van antinucleaire antistoffen weinig specifiek is; deze antistoffen worden bij een groot aantal auto-immuunziekten gevonden, zoals het syndroom van Sjögren, progressieve sclerodermie, gemengde bindweefselziekte (‘mixed connective tissue disease’) en bij andere aandoeningen zoals HIV-infectie, virale hepatitis en schildklierziekten, zodat getwijfeld kan worden aan de pathogenetische betekenis voor SLE. Bij reumatoïde artritis lijkt de situatie anders te liggen. Is er nog steeds discussie over de pathogenetische betekenis van de serumreumafactor, voor de pathogenetische betekenis van anti-CCP-antistoffen lijken, nog afgezien van de hoge specificiteit, sterkere argumenten te bestaan.14 Zo is aangetoond dat onder andere het eiwit fibrine in het ontstoken synovium van een patiënt met reumatoïde artritis gecitrullineerd wordt.15 Citrullinering kan tot gevolg hebben dat fibrinestolsels op een andere wijze gestructureerd zijn, waardoor ze bijvoorbeeld minder efficiënt worden verwijderd. Verondersteld wordt dat zulke fibrinestolsels in het synovium betrokken kunnen zijn bij het ontstekingsproces.16 Verder is aangetoond dat nog andere gecitrullineerde eiwitten in het ontstoken synovium aanwezig zijn.14 Citrullinering van een eiwit vermindert de interacties met andere

het tijdsverloop van de antistoffen en fasen in de ziekte Een van de opmerkelijke fenomenen in de onderzoeken van de preklinische fasen van zowel SLE als reumatoïde artritis is dat het percentage individuen met autoantilichamen toeneemt in de tijd en dat het percentage het hoogst wordt kort voor het uitbreken van de ziekte.5 12 13 Op grond van deze gegevens zou men de preklinische periode voorafgaand aan reumatoïde artritis in fasen kunnen weergeven (tabel 2). Genetische factoren spelen zoals lang bekend bij patiënten met reumatoïde artritis een rol; zo is het percentage HLA-DR4positieven hoger bij patiënten met reumatoïde artritis dan in de algemene bevolking. In hoeverre dit antigeen een pathogenetische rol heeft is nog onduidelijk. In de eerste of latente fase zijn er asymptomatische personen, zonder autoantilichamen. In de tweede fase, in tabel 2 fase 2a genoemd, is er een afwijkende laboratoriumbevinding zonder klinische manifestaties.17 In de volgende fase (2b), die overigens moeilijk scherp van de vorige fase te scheiden is, is er voorzover het SLE betreft een omineuze toename van autoantistoffen, terwijl voor reumatoïde artritis het percentage individuen met anti-CCP-antilichamen toeneemt.17 Om verder inzicht te verkrijgen in de aard van de processen die zich in de preklinische fasen afspelen is in de Am-

percentage positieve patiënten

60

50

C

40

B

30

A

20

10

0 15

14

13

12

11

10

9

8

7

6

5 4 3 2 1 0 jaren vóór het begin van de klachten

Cumulatief percentage van patiënten met één of meer positieve resultaten van enkele specifieke laboratoriumtests vóór het begin van de klachten van reumatoïde artritis: IgM-reumafactor (A; 27,8%); anti-cyclisch-gecitrullineerd peptide (B; 40,5%); één of beide autoantistoffen (C; 49,4%).

690


tabel 2. Fasen in de ontwikkeling van reumatoïde artritis (gebaseerd op een eerdere publicatie)17 fase 1 ziekte

fase 2a

fase 2b

fase 3

genetische factoren

preklinische toegenomen klinische auto-immu- preklinische manifesniteit auto-immunitaties teit detectieHLA-DR-type reumafactor, reumafactor, kliniek, mogelijkanti-CCP anti-CCP, CRP autoantiheden lichamen, röntgenfoto CCP = cyclisch gecitrullineerd peptide; CRP = C-reactieve proteïne.

sterdamse studie onderzocht of kenmerken van ontsteking verhoogd aanwezig zijn in sera van personen die later reumatoïde artritis krijgen.18 De concentratie C-reactieve proteïne (CRP) in het serum is gemeten in 1078 sera van latere patiënten met reumatoïde artritis en in evenzovele controlesera, met een mediaan van 7,5 jaar vóór het uitbreken van de ziekte. Over de gehele tijdsperiode was de CRP-waarde licht doch statistisch significant verhoogd bij de latere reumatoïdeartritispatiënten in vergelijking met de controlepersonen; in de laatste 1 à 2 jaar voorafgaand aan het uitbreken van de ziekte was het CRP-niveau sterker verhoogd.18 Hoewel de CRP-waarde zich binnen de referentiewaarden bevond, kan men deze verhoogde waarden bij patiënten met reumatoïde artritis toch interpreteren als een (lichte) mate van ontsteking die aanwezig is lang voor de ziekte manifest wordt. De verschillende ziektefasen spelen zich naar men aanneemt af onder invloed van omgevingsfactoren en genetische factoren. Omgevingsfactoren vormen een bron van speculatie en vooral van nader onderzoek, terwijl de genetische factoren voor de ziekte reumatoïde artritis afgetekender zijn. Zo is inmiddels door Zweedse onderzoekers aangetoond dat de aanwezigheid van bepaalde HLA-DR-moleculen die bij reumatoïde artritis een belangrijke rol spelen – de zogeheten gemeenschappelijke epitoop (‘shared epitope’) – bij gelijktijdige aanwezigheid van anti-CCP-antistoffen de oddsratio voor het ontstaan van reumatoïde artritis verdubbelt.19 mogelijkheden voor preventie De belangrijkste vraag is of de voorspellende waarde van autoantilichamen zodanig is dat interventies bij gezonde individuen overwogen kunnen worden ter preventie van de ziekte. Bij de ethische afweging spelen bij andere ziekten (osteoporose, hypertensie, hypercholesterolemie) vergelijkbare situaties een rol met betrekking tot de overgangszone

tussen het gezonde individu en de patiënt. Daarnaast is van belang of er in principe effectieve interventies mogelijk zijn. Dan blijkt dat juist de laatste jaren de behandeling van de patiënt met reumatoïde artritis met sprongen vooruit is gegaan20-23 en dat behandeling van patiënten juist in een vroeg stadium werkzaam is.24 De bevindingen in de grote aantallen controlesera van zowel de Zweedse als de Nederlandse studie resulteerden zoals reeds gezegd in een indruk over de specificiteit van de aanwezigheid van antilichamen: de onderzochte autoantilichamen (serumreumafactor en antiCCP-antilichamen) kwamen slechts in een gering percentage (circa 1%) van de controlesera voor, hetgeen leidt tot een hoge specificiteit (circa 99%). Op grond van de gegevens van bloeddonoren is de kans op ontwikkeling van reumatoïde artritis binnen 5 jaar 2% voor gezonde personen zonder klachten en met een positieve testuitslag voor IgMreumafactor of anti-CCP-antistoffen.13 Deze kans loopt op tot 44% bij personen die afkomstig zijn uit een familie waarvan meerdere leden lijden aan reumatoïde artritis.13 Andere risicoverhogende factoren zijn de aanwezigheid van artralgie als mogelijke voorbode van artritis en de aanwezigheid van erfelijke risicofactoren, zoals de genoemde gemeenschappelijke epitoop. De effecten van de laatstgenoemde factoren zijn nog niet in een getal uit te drukken. Daarnaast wordt de positief voorspellende waarde voor het ontwikkelen van reumatoïde artritis nog wat hoger door het toepassen van de sensitievere nieuwste-generatie-anti-CCPtest. In de internationale literatuur wordt gesuggereerd dat het bij nadere identificatie van de personen met verhoogd risico op reumatoïde artritis gewenst is te komen tot preventie met zeer vroege behandelingsstrategieën om de ziekte met alle ernstige gevolgen van dien te voorkomen.17 25 Bij de afweging in hoeverre onderzoek naar zeer vroege behandelingsstrategieën dan wel zelfs interventies ter preventie van reumatoïde artritis wenselijk zijn, is er behalve mogelijke voordelen (preventie van de ziekte en al haar nadelige gevolgen) ook een aantal praktische aandachtspunten: – Een dergelijk onderzoek moet uitvoerbaar zijn. Hiermee wordt bedoeld dat er binnen een gegeven tijdsperiode voldoende personen met een verhoogd risico gerekruteerd moeten kunnen worden om een onderzoek te kunnen doen slagen. Screening op de aanwezigheid van antistoffen zou zich kunnen richten op individuen met een belaste familieanamnese; en als effectmaat zal in eerste instantie gezocht moeten worden naar een procesmaat, bijvoorbeeld het effect op de antistoftiter, waarbij het overigens onzeker is of daling van de antistofconcentratie leidt tot een vermindering van incidentie van de klinische ziekte. – De laboratoriumtest moet voldoende specifiek zijn om het aantal fout-positieve uitslagen te beperken; de anti-CCP-test lijkt aan deze eis te voldoen.


691

– De belasting van de interventie moet worden afgewogen. Bij mensen met 40% kans om binnen 5 jaar reumatoïde artritis te krijgen moet zo’n interventie kortdurend en veilig zijn. Langdurig gebruik van de werkzame antireumatica met hun bekende bijwerkingenprofiel lijkt daarvoor niet haalbaar; een eenmalige injectie met één der corticoïden zou wel aan deze eis kunnen voldoen. conclusie

Literatuur 1

2

3

Geleidelijk worden de kenmerken duidelijk van de persoon die een verhoogde kans heeft om de ziekte reumatoïde artritis te krijgen. In de afweging van de niet geringe bezwaren (onder andere blootstellen van gezonden aan risico’s van interventie en medicalisering) tegen een mogelijk voordeel (daling van de concentratie van autoantilichamen met de kans op vermindering van incidentie van een ernstige ziekte) menen wij dat het gerechtvaardigd is een placebogecontroleerd onderzoek te verrichten bij een groep personen met een aanzienlijk risico om reumatoïde artritis te krijgen. Inmiddels is in Amsterdam een gerandomiseerde dubbelblinde trial van start gegaan waarbij HLA-DR4-positieve personen met verhoogde autoantistofconcentraties 1-2 intramusculaire injecties met dexamethason krijgen. Het doel op de korte termijn is het bereiken van een halvering van de antistofconcentratie en op de lange termijn een verlaging van de incidentie van reumatoïde artritis. Deelnemers worden gezocht in families die sterk belast zijn voor reumatoïde artritis en onder de mensen met artralgie en verhoogde antistofconcentraties. Dat is ook de groep voor wie een positieve uitkomst van deze trial praktische consequenties kan hebben. R.J.van de Stadt, klinisch chemicus, verrichtte autoantilichaambepalingen.

4

5

6 7

8

9

10

11 12

13

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: ZonMw. 14

Aanvaard op 8 oktober 2004 15

16

17

18

19

692

Betterle C, Zanette F, Zanchetta R, Pedini B, Trevisan A, Mantero F, et al. Complement-fixing adrenal autoantibodies as a marker for predicting onset of idiopathic Addison’s disease. Lancet 1983;1(8336): 1238-41. Ferber KM, Keller E, Albert ED, Ziegler AG. Predictive value of human leukocyte antigen class II typing for the development of islet autoantibodies and insulin-dependent diabetes postpartum in women with gestational diabetes. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:2342-8. Kisand KE, Metskula K, Kisand KV, Kivik T, Gershwin ME, Uibo R. The follow-up of asymptomatic persons with antibodies to pyruvate dehydrogenase in adult population samples. J Gastroenterol 2001;36: 248-54. Kita M, Goulis DG, Avramides A. Post-partum thyroiditis in a mediterranean population: a prospective study of a large cohort of thyroid antibody positive women at the time of delivery. J Endocrinol Invest 2002;25:513-9. Arbuckle MR, McClain MT, Rubertone MV, Scofield RH, Dennis GJ, James JA, et al. Development of autoantibodies before the clinical onset of systemic lupus erythematosus. N Engl J Med 2003;349: 1526-33. Shmerling RH. Autoantibodies in systemic lupus erythematosus – there before you know it. N Engl J Med 2003;349:1499-500. Walker DJ, Pound JD, Griffiths ID, Powell RJ. Rheumatoid factor tests in the diagnosis and prediction of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 1986;45:684-90. Del Puente A, Knowler WC, Pettitt DJ, Bennett PH. The incidence of rheumatoid arthritis is predicted by rheumatoid factor in a longitudinal population study. Arthritis Rheum 1988;31:1239-44. Aho K, Heliovaara M, Maatela J, Tuomi T, Palosuo T. Rheumatoid factors antedating clinical rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1991;18: 1282-4. Kurki P, Aho K, Palosuo T, Heliovaara M. Immunopathology of rheumatoid arthritis. Antikeratin antibodies precede the clinical disease. Arthritis Rheum 1992;35:914-7. Silman AJ, Hennessy E, Ollier B. Incidence of rheumatoid arthritis in a genetically predisposed population. Br J Rheumatol 1992;31:365-8. Rantapää-Dahlqvist S, Jong BA de, Berglin E, Hallmans G, Wadell G, Stenlund H, et al. Antibodies against cyclic citrullinated peptide and IgA rheumatoid factor predict the development of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2003;48:2741-9. Nielen MMJ, Schaardenburg D van, Reesink HW, Stadt RJ van de, Horst-Bruinsma IE van der, Koning MHMT de, et al. Specific autoantibodies precede the symptoms of rheumatoid arthritis: a study of serial measurements in blood donors. Arthritis Rheum 2004;50: 380-6. Venrooij WJ van, Putte LBA van de. Vroegdiagnostiek van reumatoïde artritis met een test op basis van een specifiek antigeen: cyclisch gecitrullineerd peptide. Ned Tijdschr Geneeskd 2003;147:191-4. Masson-Bessiere C, Sebbag M, Girbal-Neuhauser E, Nogueira L, Vincent C, Senshu T, et al. The major synovial targets of the rheumatoid arthritis-specific antifilaggrin autoantibodies are deiminated forms of the alpha- and beta-chains of fibrin. J Immunol 2001;166: 4177-84. Putte LBA van de, Noordhoek Hegt V, Overbeek TE. Activators and inhibitors of fibrinolysis in rheumatoid and non rheumatoid synovial membranes. A histochemical study. Arthritis Rheum 1977;20:671-8. Majka DS, Holers VM. Can we accurately predict the development of rheumatoid arthritis in the preclinical phase? Arthritis Rheum 2003;48:2701-5. Nielen MMJ, Schaardenburg D van, Reesink HW, Twisk JWR, Stadt RJ van de, Horst-Bruinsma IE van der, et al. Increased levels of C-reactive protein in serum from blood donors before the onset of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2004;50:2423-7. Berglin E, Padyukow L, Hallmans G, Venrooij WJ van, Klareskog L, Rantapää-Dahlqvist S. Antibodies against cyclic citrullinated peptide and shared epitope predict rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2003;48 Suppl:S678.


20 Elliott MJ, Maini RN, Feldmann M, Kalden JR, Antoni C, Smolen JS, et al. Randomised double-blind comparison of chimeric monoclonal antibody to tumour necrosis factor alpha (cA2) versus placebo in rheumatoid arthritis. Lancet 1994;344:1105-10. 21 Boers M, Verhoeven AC, Markusse HM, Laar MAFJ van de, Westhovens R, Denderen JC van, et al. Randomised comparison of combined step-down prednisolone, methotrexate and sulphasalazine with sulphasalazine alone in early rheumatoid arthritis. Lancet 1997;350: 309-18. 22 Bathon JM, Martin RW, Fleischmann RM, Tesser JR, Schiff MH, Keystone EC, et al. A comparison of etanercept and methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000;343: 1586-93. 23 Lipsky PE, Heijde DM van der, St Clair EW, Furst DE, Breedveld FC, Kalden JR, et al. Infliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000;343:1594-602. 24 Vries-Bouwstra JK de, Goekoop-Ruiterman YPM, Breedveld FC, Han KH, Kerstens PJS, Ronday HK, et al. Clinical and radiological outcomes after one-year follow-up of the BeSt study, a randomized trial comparing four different treatment strategies in early rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2003;48:3439. 25 Scofield RH. Autoantibodies as predictors of disease. Lancet 2003; 363:1544-6.

Abstract The predictive value of autoantibodies in disseminating lupus erythematosus and rheumatoid arthritis – In some conditions e.g. osteoporosis, hypertension and hypercholesterolaemia, certain phenomena precede manifestation of the disease and preventive measures can be taken long before the disease presents itself. In the same way systemic lupus erythematosus (SLE) and rheumatoid arthritis can be explored. – Recently, studies have been published on healthy blood donors, who later developed SLE or rheumatoid arthritis, and in whom specific autoantibodies could be demonstrated. – In SLE the autoantibodies are not specific enough to develop preventive strategies, but in rheumatoid arthritis in particular there are specific antibodies against cyclic citrullinated peptides (anti-CCPantibodies) which are very specific. – A clinical trial has been initiated in which HLA-DR4-positive people with raised autoantibody concentrations are given 1-2 intramuscular injections of dexamethasone with the aim of halving the antibody concentration and in the long term lowering the incidence of rheumatoid arthritis. Ned Tijdschr Geneeskd 2005;149:688-93


693

De voorspellende waarde van autoantilichamen voor latere lupus erythematodes disseminatus en reumatoïde artritis

Recommend Documents