Stand van zaken
KLINISCHE PR AKTIJK
TNF-blokkers: de rol van medicijnconcentraties Charlotte L.M. Krieckaert, Erik H. Vogelzang, Theo Rispens en Gertjan Wolbink
Er is variatie in de farmacokinetiek van tumornecrosefactor-α(TNF)-blokkers. Het meten van medicijnconcentraties van TNF-blokkers is mogelijk een handvat voor de identificatie van patiënten bij wie de behandeling geoptimaliseerd kan worden. Er zijn verschillende factoren die de farmacokinetiek van TNF-blokkers kunnen beïnvloeden. Een belangrijke factor is immunogeniciteit. De dosering van TNF-blokkers die nodig is om een goed klinisch effect te bereiken kan per patiënt verschillen; daarnaast kan ook de dosering die nodig is dit goede klinische effect te behouden verschillen. Immunosuppressieve comedicatie speelt een belangrijke rol in de optimalisatie van de therapie met TNF-blokkers, via een effect op de immunogeniciteit en inflammatie.
B
Jan van Breemen Research Institute en Reade, afd. Reumatologie, Amsterdam. Dr. C.L.M. Krieckaert, arts-onderzoeker; mr. E.H. Vogelzang, medisch student; dr. G. Wolbink, reumatoloog. Sanquin Research en Landsteiner laboratorium, afd. Immunopathologie, Amsterdam. Dr. T. Rispens, senior onderzoeker. Contactpersoon: dr. C.L.M. Krieckaert (
[email protected]).
iologicals worden het laatste decennium op grote schaal ingezet voor de behandeling van chronische inflammatoire aandoeningen zoals de ziekte van Crohn, reumatoïde artritis en psoriasis. Bij de meeste patiënten onderdrukken deze middelen de ziekte volledig, terwijl traditionele medicatie dit bij hen niet of niet meer bewerkstelligt. Er is variatie in de farmacokinetiek van biologicals. Het meten van medicijnconcentraties geeft inzicht in deze variatie en kan mogelijk bijdragen aan het optimaliseren van de behandeling met biologicals. Daarbij is het doel om een zo groot mogelijk klinisch effect te bereiken met het laagste risico op bijwerkingen en voor de laagst mogelijke kosten. De meest gebruikte biologicals bij chronische inflammatoire aandoeningen zijn tumornecrosefactor-α(TNF)blokkers. Biologicals met andere aangrijpingspunten zijn ook beschikbaar. TNF-blokkers kunnen een verschillende opbouw hebben. Zij bestaan uit chimere (infliximab) of humane (adalimumab en golimumab) monoklonale antilichamen; uit een deel van een monoklonaal antilichaam, een zogenaamd Fab’-fragment (certolizumab); of uit recombinante receptorconstructen (etanercept).1 Ondanks de verschillen in farmacokinetiek van TNFblokkers tussen patiënten is de dosering in principe voor alle patiënten gelijk. Wel kan de dosering per ziektebeeld verschillen. Een voorbeeld hiervan is infliximab, waarbij de dosering kan variëren van 3 tot 10 mg/kg per 4 tot 8 weken.2 Bij adalimumab wordt voor de chronische inflammatoire darmziekten en psoriasis een
NED TIJDSCHR GENEESKD. 2014;158: A6707
1
KLINISCHE PR AKTIJK
TABEL 1 Factoren die de farmacokinetiek van biologicals kunnen beïnvloeden factor immunogeniciteit comedicatie inflammatie
eigenschappen van de ziekte eigenschappen van het medicijn
patiëntkenmerken
voorbeeld
Farmacokinetiek en immunogeniciteit
ernst van de ziekte hoeveelheid target CRP-concentratie albumine-concentratie fluctuaties in ziekteactiviteit dosering halfwaardetijd toedieningsvorm geslacht gewicht
oplaaddosis gebruikt, terwijl dit binnen de reumatologie niet gebeurt. Dosering van TNF-blokkers
Uit grote klinische studies, waarin naar de juiste dosering van biologicals gezocht werd, blijkt dat er variatie bestaat in de dosering van biologicals die nodig is om een goed klinisch effect te bereiken.3,4 Ten minste een deel van dit effect zou verklaard kunnen worden door verschillen in farmacokinetiek. In deze studies werd een klinisch effect bereikt bij een substantieel deel van de patiënten die een dosering gebruikten die lager was dan de uiteindelijk geregistreerde dosering. Dit effect was groter dan in de placebogroep. Daarnaast is er een variatie in de dosering van biologicals die nodig is om een klinisch effect te behouden. Deze dosering is niet altijd gelijk aan de dosering die nodig was om de ziekte tot rust te brengen. Zo blijkt bijvoorbeeld uit een groot onderzoek waarin patiënten met reumatoïde artritis behandeld werden met etanercept, dat na het bereiken van lage ziekteactiviteit ongeveer 80% van de patiënten die doorgaan met de reguliere dosering, alsook 80% van de patiënten bij wie de dosering gehalveerd is, 1 jaar later nog steeds een lage ziekteactiviteit heeft.5 Naast het gedeelte van de patiënten dat waarschijnlijk met minder TNF-blokker toe kan, is er ook een deel dat mogelijk volledig kan stoppen. Welke factoren een rol spelen in het volledig kunnen stoppen met de medicatie is nog onvoldoende opgehelderd. Het merendeel van de Nederlandse patiënten die momenteel stoppen met biologicals wanneer de ziekte volledig onderdrukt is, doet dat in studieverband. Ongeveer de helft van de patiënten met reumatoïde artritis gebruikt 1 jaar na het stoppen 2
niet opnieuw een biological.5,6 Voor andere ziektebeelden is zeer weinig bekend over het succesvol kunnen stoppen van de medicatie.
Er zijn uiteenlopende factoren die de farmacokinetiek van biologicals kunnen beïnvloeden (tabel 1).7 Een belangrijke factor is immunogeniciteit. Er kan een immuunrespons optreden tegen lichaamsvreemde eiwitten, in dit geval de biological. De hierbij gevormde antistoffen zijn met name gericht tegen het idiotype van het therapeutische monoklonale antilichaam,7 de plaats waar de biological aan het doelwiteiwit (target), bijvoorbeeld een cytokine, bindt. Met andere woorden, de antistoffen neutraliseren de biological waardoor deze niet meer werkzaam is (figuur 1). Daarnaast kunnen de immuuncomplexen van biological en antistof sneller geklaard worden uit de circulatie, vooral wanneer het grote immuuncomplexen betreft.8,9 Klinische relevantie van antistofmetingen
In de afgelopen jaren is er veel onderzoek verricht naar de immunogeniciteit van TNF-blokkers, met name van infliximab, adalimumab en etanercept. Verschillende percentages gemeten antistoffen binnen uiteenlopende patiëntengroepen zijn gerapporteerd.10 De verschillende uitkomsten van deze studies kunnen worden gerelateerd aan het type biological, de dosering, het toedieningsinterval en de halfwaardetijd, het onderzochte ziektebeeld, de voorafgaande behandelduur of het verschil in gebruikte assays (figuur 2). Belangrijker dan het gegeven dat het lichaam antistoffen tegen TNF-blokkers ontwikkelt, is de klinische relevantie van deze antistoffen. De relevantie kan worden onderzocht door antistoffen te meten met verschillende assays die in meer of mindere mate gevoelig zijn voor de aanwezigheid van medicijn in het serum, en deze resultaten te
antistof target
target
biological biological
target
FIGUUR 1 Schematische weergave van immunogeniciteit van biologicals: de biological, in dit geval een monoklonaal antilichaam, bindt het target; een antistof bindt aan het idiotype van de biological en neutraliseert deze, waardoor het target weer actief kan zijn.
NED TIJDSCHR GENEESKD. 2014;158: A6707
De rol van medicijnconcentraties Het is dus niet zozeer van belang óf een patiënt antistoffen tegen een TNF-blokker ontwikkelt, maar hoeveel antistoffen er zijn in relatie tot de medicijnconcentratie. Er is een balans tussen de hoeveelheid medicijn in het serum en de hoeveelheid antistoffen tegen het medicijn.
TABEL 2 Ziektegeschiedenis ter illustratie van de effecten van antistoffen tegen infliximab beschrijving Patiënt A is een 54-jarige vrouw met actieve reumatoïde artritis. Zij gebruikt infliximab 3 mg/kg elke 8 weken. De comedicatie bestaat uit hydroxychloroquine 200 mg per dag. Voorheen gebruikte patiënte methotrexaat 15 mg subcutaan eenmaal per week; na de start met infliximab werd dit gestopt vanwege gastro-intestinale bijwerkingen. Binnen enkele weken na de start met infliximab treedt een grote verbetering van de gewrichtsklachten op, ook de ontstekingsparameters dalen. Na 6 maanden behandeling heeft patiënte echter weer meerdere gezwollen gewrichten. Na 8 maanden behandeling treedt een infusiereactie op: tijdens het infliximab-infuus daalt de bloeddruk en krijgt patiënte urticaria. Het infuus wordt gestaakt. Uit het bloed dat vóór de start van het infuus was afgenomen worden de medicijn- en de antistofconcentratie bepaald met een radioimmunoassay: deze zijn respectievelijk 0 μg/ml en 346 AU/ml. Mogelijk is deze hoge concentratie antistoffen tegen infliximab de oorzaak geweest van de infusiereactie. De behandeling met infliximab wordt gestopt en patiënte start met etanercept, waarna de ziekteactiviteit daalt en patiënte tevreden is over de behandeling.
medicijnconcentratie (mg/1)
KLINISCHE PR AKTIJK
antistoffen (AU/ml of mg/1
relateren aan klinische uitkomstmaten. Antistoffen die te meten zijn met een assay waarbij van tevoren de complexen tussen biological en antistof uiteen gedreven worden, hebben niet altijd invloed op de klinische respons,11 omdat er voldoende ongebonden medicijn overblijft. Assays die gevoelig zijn voor de aanwezigheid van het medicijn, zoals radioimmunoassays, meten alleen de ongebonden antistoffen. De hiermee gemeten antistoffen zijn wel gerelateerd aan – bijvoorbeeld – het minder vaak bereiken van volledige onderdrukking van de ziekte of het vaker moeten stoppen met de behandeling wegens ineffectiviteit.10,12 Ook een deel van de infusiereacties bij met infliximab behandelde patiënten kan toegeschreven worden aan de aanwezigheid van antistoffen tegen infliximab.12 Patiënt A is een 54-jarige vrouw met actieve reumatoïde artritis die infliximab gebruikt en daar antistoffen tegen ontwikkelt. Haar casus staat beschreven in tabel 2.
0
overmaat aan medicijn
complexen van medicijn en antistoffen
overmaat aan antistoffen
FIGUUR 2 De hoeveelheid meetbare antistoffen tegen een biological is ) en de afhankelijk van de hoeveelheid biological aanwezig in het serum ( assay waarmee de antistoffen gemeten worden. De ‘pH-shift-anti-idiotype ) is een assay waarbij de antistoffen gemeten antigeenbindingstest’ (PIA) ( worden nadat de complexen tussen het biological en de antistoffen eerst ) is een uiteengedreven zijn; de antigeenbindingstest (ABT) ( ) staat voor: ‘enzyme-linked immunosorbent radioimmunoassay; ELISA ( assay’.
Zolang er voldoende ongebonden TNF-blokker aanwezig is, zijn de condities optimaal om het target te blokkeren en de ziekteactiviteit te onderdrukken. Als antistoffen in overmaat aanwezig zijn, is er geen of zeer weinig ongebonden medicijn in het serum aanwezig en kan de therapie falen. Het is daarom veel relevanter om medicijn- te meten dan antistofconcentraties. Bovendien geeft het meten van medicijnconcentraties een directere maat voor de hoeveelheid werkzaam medicijn bij de patiënt. Als de medicijnconcentraties laag of afwezig zijn, kan het meten van antistoffen mogelijk aanvullende informatie opleveren over de oorzaak hiervan. Om op een gestandaardiseerde manier te kunnen meten is het van belang de medicijnconcentratie vlak vóór de volgende injectie of infusie te meten: een dalconcentratie of dalspiegel. Het juiste moment om een dalconcentratie te bepalen verschilt daardoor dus per medicijn. Bij het interpreteren van de concentratie moet dan ook rekening gehouden worden met de toedieningsvorm, de dosering en het toedieningsinterval van het medicijn. Vanzelfsprekend is immunogeniciteit niet de enige oorzaak van lage of afwezige medicijnconcentraties of ineffectiviteit van TNF-blokkers. Therapieontrouw, een gro-
NED TIJDSCHR GENEESKD. 2014;158: A6707
3
KLINISCHE PR AKTIJK
ter verbruik in het lichaam door veel inflammatie, of lekkage in de darm bij een zeer actieve ziekte van Crohn of colitis ulcerosa kunnen bijvoorbeeld ook ten grondslag liggen aan lage medicijnconcentraties.13,14 Daarnaast spelen de variabele ziekteactiviteit van chronische inflammatoire aandoeningen, maar ook ziektekenmerken en biologische ontvankelijkheid voor het medicijn een rol bij de effectiviteit van de therapie.1
Klinische toepassing De dalconcentratie van TNF-blokkers zou extra informatie kunnen geven over de behandeling, ten opzichte van alleen de klinische respons. Er zijn al verschillende algoritmen voorgesteld waarin de behandeling niet alleen afgestemd wordt op klinische parameters maar ook op medicijnconcentraties.10,15,16 Primair doel hiervan is het optimaliseren van de behandeling, zowel bij patiënten met een goede als die met een slechte respons op het medicijn. Deze algoritmen zijn echter nog niet prospectief en gerandomiseerd onderzocht. Eerst moet vastgesteld worden wat de reikwijdte van dalconcentraties is en wat de verschillende behandelstappen in een dergelijk algoritme moeten zijn. Het meten van medicijnconcentraties zou tevens van nut kunnen zijn om bij patiënten die een lage dosering van een biological gebruiken, te monitoren wanneer zij een kritische grens bereiken. Wanneer de concentratie onder deze – nog te bepalen – grens daalt, neemt de kans op maximaal klinisch effect af. Hypothetisch zou ook het risico op immunogeniciteit kunnen toenemen, doordat het immuunsysteem eerder een klinisch relevante hoeveelheid antistoffen kan vormen, met potentieel ineffectiviteit van de behandeling tot gevolg. Medicijnconcentraties zouden op die manier een indicatie kunnen geven van de minimale dosering. Onderzoek naar het vaststellen van een therapeutische breedte is daarom nuttig. Op zoek naar de therapeutische breedte
Traditioneel wordt het meten van medicijnconcentraties (therapeutic drug monitoring), toegepast bij medicijnen met een smalle therapeutische breedte. Bij deze medicijnen, waaronder psychofarmaca, is de scheidslijn tussen de werkzame en de toxische concentratie dun, bestaan bij een vaste dosering grote interindividuele variaties in bereikte concentraties en is de concentratie-responsrelatie van het middel bekend. Bij TNF-blokkers is er tot op heden geen relatie aangetoond tussen de concentratie van het medicijn in het bloed en het vóórkomen van bijwerkingen. Wel is er een variatie in de farmacokinetiek van TNF-blokkers. Deze variatie lijkt eraan bij te dragen dat een deel van de pati4
ënten met de reguliere dosering wordt over- of onderbehandeld. Onderbehandelde patiënten zullen met een hogere dosering een beter klinisch effect bereiken; de kosten en baten moeten echter afgewogen worden. In de literatuur is alleen de concentratie-responsrelatie van adalimumab beschreven.17,18 Voor andere biologicals zijn dergelijke relaties niet gepubliceerd. Onderzoek naar de concentratie-responsrelatie is een eerste stap in het definiëren van een therapeutische breedte die als basis kan dienen voor het optimaliseren van klinische uitkomsten en het doelmatig inzetten van TNF-blokkers, gebruikmakend van therapeutic-drug-monitoring. Om de concentratie-responsrelatie en de therapeutische breedte te bepalen, en om de interindividuele variatie in farmacokinetiek in beeld te brengen, is een valide meetinstrument nodig. Verschillende laboratoria beschikken over testen om serumconcentraties van biologicals te meten. Onderlinge standaardisatie van deze testen kan leiden tot eenduidige richtlijnen en afkapwaarden.19,20 Farmacokinetiek en comedicatie
Optimale behandeling met TNF-blokkers is niet alleen afhankelijk van de effectiviteit en de dosering van het medicijn; ook immunosuppressieve comedicatie kan een belangrijke rol spelen. Methotrexaat is een van de belangrijkste medicijnen in de behandeling van, met name reumatische, inflammatoire aandoeningen. Uit grote trials blijkt dat TNF-blokkers effectiever zijn wanneer ze in combinatie met methotrexaat gebruikt worden.21,22 Binnen de gastroenterologie blijkt een synergetisch effect te bestaan tussen infliximab en azathioprine.23 Methotrexaat en azathioprine beïnvloeden de farmacokinetiek van TNF-blokkers enerzijds via een effect op de immunogeniciteit,24,25 anderzijds door de onderdrukking van inflammatie. Of dit effect ook waarneembaar is bij andere immunosuppressieve medicijnen dan methotrexaat en azathioprine is nog niet onderzocht. De dosering methotrexaat die gelijktijdig met adalimumab gebruikt wordt, blijkt van invloed te zijn op het percentage patiënten dat antistoffen ontwikkelt, gedetecteerd met een radioimmunoassay.25 Hoe hoger de dosering methotrexaat, des te lager het percentage patiënten dat positief testte voor antistoffen. Immunosuppressiva hebben niet alleen effect op de immunogeniciteit, maar onderdrukken ook de inflammatie, waardoor er minder ongebonden target en meer ongebonden medicijn is. In vergelijking met monotherapie zijn de medicijnconcentraties van TNF-blokkers hoger wanneer deze medicijnen worden gecombineerd met methotrexaat. Toevoeging van methotrexaat aan de behandeling is daarom een goedkope en makkelijke optie om de thera-
NED TIJDSCHR GENEESKD. 2014;158: A6707
▼ Leerpunten ▼
pie te optimaliseren. Dit geldt mogelijkerwijs vooral voor aandoeningen waarbij het niet gebruikelijk is om immunosuppressieve comedicatie voor te schrijven tijdens biologicalgebruik, zoals de ziekte van Bechterew of psoriasis.
Conclusie De rol die het meten van medicijnconcentraties kan spelen in het optimaliseren van de behandeling met tumornecrosefactor-α(TNF)-blokkers is nog niet geheel duidelijk. De toegevoegde waarde ervan moet verder worden uitgezocht aan de hand van concentratie-effectrelaties en het testen van behandelalgoritmen in de klinische praktijk. Daarnaast dient uitgezocht te worden of bevindingen binnen het ene ziektebeeld of medicijn 1-op-1 vertaald kunnen worden naar een ander ziektebeeld. Medicijnconcentraties zouden, naast klinische parameters, een extra handvat kunnen bieden om te bepalen welke patiënten baat hebben bij een gewijzigde behandeling en op welke manier de behandeling dan gewijzigd moet worden.
Aanvaard op 26 februari 2014
Belangenconflict en financiële ondersteuning: formulieren met belangenver-
Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2014;158:A6707
klaringen zijn beschikbaar bij dit artikel op www.ntvg.nl (zoeken op A6707; klik op ‘Belangenverstrengeling’).
KLINISCHE PR AKTIJK
• Er is een variatie in de farmacokinetiek van tumornecrosefactor-α(TNF)-blokkers tussen patiënten. Het meten van medicijnconcentraties kan meer inzicht geven in deze farmacokinetiek. • Farmacokinetiek van TNF-blokkers wordt onder andere beïnvloed door immunogeniciteit, een immuunrespons opgewekt tegen lichaamsvreemde eiwitten. • Het moment van bloedafname en de assay die gebruikt is hebben invloed op de gemeten antistof- en medicijnconcentraties. • Niet alleen het aanpassen van de dosering van TNF-blokkers, al dan niet op basis van de serumconcentratie van het medicijn, maar ook het voorschrijven van immunosuppressieve comedicatie kan het behandelresultaat verbeteren.
> Kijk ook op www.ntvg.nl/klinischepraktijk ●
Literatuur 1
2
8
Keizer RJ, Huitema AD, Schellens JH, Beijnen JH. Clinical
of immune complex formation of radiolabelled infliximab and anti-
Pharmacokinet. 2010;49:493-507.
infliximab in responders and non-responders to therapy for rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2007;66:253-6.
De Vries HS, Van Oijen MG, Driessen RJ, et al. Appropriate infliximab infusion dosage and monitoring: results of a panel meeting of
3
9
immuuncomplexen van infliximab en anti-infliximab als een verklaring
Pharmacol. 2011;71:7-19.
voor het falen van infliximabtherapie bij reumatoïde artritis:
Weinblatt ME, Keystone EC, Furst DE, et al. Adalimumab, a fully human
observationeel onderzoek bij 4 patiënten. Ned Tijdschr Geneeskd.
of rheumatoid arthritis in patients taking concomitant methotrexate: the
2008;152:1672-7. 10 Vincent FB, Morand EF, Murphy K, Mackay F, Mariette X, Marcelli C.
ARMADA trial. Arthritis Rheum. 2003;48:35-45.
Antidrug antibodies (ADAb) to tumour necrosis factor (TNF)-specific
Smolen JS, Beaulieu A, Rubbert-Roth A, et al. Effect of interleukin-6
neutralising agents in chronic inflammatory diseases: a real issue, a clinical perspective. Ann Rheum Dis. 2013;72:165-78.
receptor inhibition with tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis (OPTION study): a double-blind, placebo-controlled, randomised trial. 5
Van Schouwenburg PA, Krieckaert CL, Rispens T, Aarden L, Wolbink GJ, Wouters D. Long-term measurement of anti-adalimumab using pH-shift-
Smolen JS, Nash P, Durez P, et al. Maintenance, reduction, or withdrawal
anti-idiotype antigen binding test shows predictive value and transient
patients with moderate rheumatoid arthritis (PRESERVE): a randomised
antibody formation. Ann Rheum Dis. 2013;72:1680-6. 12 Maneiro JR, Salgado E, Gomez-Reino JJ. Immunogenicity of monoclonal
controlled trial. Lancet. 2013;381:918-29.
antibodies against tumor necrosis factor used in chronic immune-
Tanaka Y. Next stage of RA treatment: is TNF inhibitor-free remission a
mediated inflammatory conditions: systematic review and meta-analysis.
possible treatment goal? Ann Rheum Dis. 2013;72(Suppl 2):ii124-7. 7
11
Lancet. 2008;371:987-97. of etanercept after treatment with etanercept and methotrexate in
6
Van der Laken CJ, Voskuyl AE, Roos JC, et al. Het ontstaan van
rheumatologists, dermatologists and gastroenterologists. Br J Clin
anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody, for the treatment
4
Van der Laken CJ, Voskuyl AE, Roos JC, et al. Imaging and serum analysis
pharmacokinetics of therapeutic monoclonal antibodies. Clin
Van Schouwenburg PA, Van de Stadt LA, De Jong RN, et al. Adalimumab
JAMA Intern Med. 2013;173:1416-28. 13 Brandse JF, Wildenberg M, de Bruyn JR, et al. Fecal loss of infliximab as a
elicits a restricted anti-idiotypic antibody response in autoimmune
cause of lack of response in severe inflammatory bowel disease.
patients resulting in functional neutralisation. Ann Rheum Dis.
Gastroenterology. 2013;144(Suppl1):S36.
2013;72:104-9.
NED TIJDSCHR GENEESKD. 2014;158: A6707
5
KLINISCHE PR AKTIJK
14 Wolbink GJ, Voskuyl AE, Lems WF, et al. Relationship between serum
21 Klareskog L, van der Heijde D, de Jager JP, et al. Therapeutic effect of the
trough infliximab levels, pretreatment C reactive protein levels, and
combination of etanercept and methotrexate compared with each
clinical response to infliximab treatment in patients with rheumatoid
treatment alone in patients with rheumatoid arthritis: double-blind randomised controlled trial. Lancet. 2004;363:675-81.
arthritis. Ann Rheum Dis. 2005;64:704-7. 15 Garcês S, Antunes M, Benito-Garcia E, da Silva JC, Aarden L, Demengeot
22 Breedveld FC, Weisman MH, Kavanaugh AF, et al. The PREMIER study:
J. A preliminary algorithm introducing immunogenicity assessment in the
A multicenter, randomized, double-blind clinical trial of combination
management of patients with RA receiving tumour necrosis factor
therapy with adalimumab plus methotrexate versus methotrexate alone
inhibitor therapies. Ann Rheum Dis. 11 mei 2013 (epub).
or adalimumab alone in patients with early, aggressive rheumatoid
16 Yanai H, Hanauer SB. Assessing response and loss of response to biological therapies in IBD. Am J Gastroenterol. 2011;106:685-98. 17 Pouw MF, Krieckaert CL, Nurmohamed MT, Rispens T, Aarden L, Wolbink GJ. Adalimumab trough level in blood corresponding with
arthritis who had not had previous methotrexate treatment. Arthritis Rheum. 2006;54:26-37. 23 Colombel JF, Sandborn WJ, Reinisch W, et al. Infliximab, azathioprine, or combination therapy for Crohn’s disease. N Engl J Med. 2010;362:1383-95. 24 Krieckaert CL, Nurmohamed MT, Wolbink GJ. Methotrexate reduces
clinical response. Ann Rheum Dis. 2012;71(Suppl3):359. 18 Humira Data Sheet versie 29, 17 oktober 2013. Geraadpleegd op 17 maart
immunogenicity in adalimumab treated rheumatoid arthritis patients in a dose dependent manner. Ann Rheum Dis. 2012;71:1914-5.
2014. 19 Vande Casteele N, Buurman DJ, Sturkenboom MG, et al. Detection of
25 Krieckaert CL, Bartelds GM, Lems WF, Wolbink GJ. The effect of
infliximab levels and anti-infliximab antibodies: a comparison of three
immunomodulators on the immunogenicity of TNF-blocking therapeutic
different assays. Aliment Pharmacol Ther. 2012t;36:765-71.
monoclonal antibodies: a review. Arthritis Res Ther. 2010;12:217.
20 Steenholdt C, Ainsworth MA, Tovey M, et al. Comparison of techniques for monitoring infliximab and antibodies against infliximab in Crohn’s disease. Ther Drug Monit. 2013;35:530-8.
6
NED TIJDSCHR GENEESKD. 2014;158: A6707
