BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

1

1.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

VELCADE 1 mg poeder voor oplossing voor injectie. 2.

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke injectieflacon bevat 1 mg bortezomib (als mannitolboronaatester). Na bereiding bevat 1 ml oplossing voor injectie 1 mg bortezomib. Voor een volledige lijst van hulpstoffen: zie rubriek 6.1. 3.

FARMACEUTISCHE VORM

Poeder voor oplossing voor injectie. Witte tot gebroken witte massa of poeder. 4.

KLINISCHE GEGEVENS

4.1

Therapeutische indicaties

VELCADE is in combinatie met melfalan en prednison geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met niet eerder behandeld multipel myeloom, die niet in aanmerking komen voor een hooggedoseerde chemotherapie met een beenmergtransplantatie. VELCADE is geïndiceerd als monotherapie voor de behandeling van progressief multipel myeloom bij patiënten, die minstens 1 eerdere behandeling hebben gehad en die reeds een beenmergtransplantatie ondergaan hebben of die hiervoor niet in aanmerking komen. 4.2

Dosering en wijze van toediening

De behandeling moet worden geïnitieerd en het geneesmiddel worden toegediend onder supervisie van een arts die bevoegd is tot en ervaring heeft met het gebruik van chemotherapeutica. Dosering bij monotherapie De aanbevolen startdosering van bortezomib is 1,3 mg/m2 lichaamsoppervlakte twee keer per week gedurende twee weken (toediening op dag 1, 4, 8 en 11), gevolgd door een 10-daagse rustperiode (dag 12-21). Deze periode van drie weken wordt beschouwd als één behandelingscyclus. Tussen opeenvolgende doses van VELCADE moet minstens 72 uur zitten. Aanbevolen wordt om patiënten met een bewezen complete remissie te behandelen met 2 additionele VELCADE-cycli na het vaststellen van de complete remissie. Ook wordt aanbevolen om responderende patiënten die geen complete remissie bereiken in totaal met 8 VELCADE-cycli te behandelen. Er zijn momenteel slechts weinig gegevens beschikbaar over herbehandeling met VELCADE. Dosisaanpassingen tijdens behandeling en hernieuwde start van de behandeling bij monotherapie De VELCADE behandeling moet worden uitgesteld als niet-hematologische graad-3-toxiciteit optreedt of hematologische graad-4-toxiciteit, met uitzondering van neuropathie, zoals hieronder wordt toegelicht (zie ook rubriek 4.4). Wanneer de symptomen van de toxiciteit zijn verdwenen, mag weer met de behandeling worden begonnen, zij het in een 25% lagere dosis (1,3 mg/m2 verlaagd tot 2

1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2 verlaagd tot 0,7 mg/m2). Als de toxiciteit niet verdwijnt of als de symptomen bij de laagste dosis terugkeren, moet worden overwogen met VELCADE te stoppen, tenzij het voordeel van de behandeling duidelijk opweegt tegen het risico. Patiënten die bortezomib-gerelateerde neuropathische pijn en/of perifere neuropathie krijgen, moeten worden behandeld zoals aangegeven in Tabel 1 (zie rubriek 4.4). Patiënten met reeds bestaande, ernstige neuropathie mogen alleen met VELCADE worden behandeld na zorgvuldige afweging van het risico en de te verwachten voordelen. Tabel 1: Aanbevolen* doseringsaanpassingen voor -bortezomib-gerelateerde neuropathie. Ernst van de neuropathie Aanpassing van de dosering Graad 1 (paresthesie, zwakte en/of uitval van Geen actie reflexen) zonder pijn of functieverlies Graad 1 met pijn of graad 2 (interfererend met het Verlagen tot 1,0 mg/m2 functioneren maar niet met de activiteiten van het dagelijkse leven) Graad 2 met pijn of graad 3 (interfererend met de Stoppen met de VELCADE-behandeling tot de activiteiten van het dagelijkse leven) symptomen van de toxiciteit zijn verdwenen. Als de toxiciteit is verdwenen, opnieuw beginnen met de VELCADE-behandeling, waarbij de dosis verlaagd wordt tot 0,7 mg/m2 en het behandelschema van twee naar één keer per week wordt gebracht. Graad 4 ( sensorische neuropathie die leidt tot Stoppen met VELCADE invaliditeit of motorische neuropathie die levensbedreigend is of leidt tot verlamming) en/of ernstige autonome neuropathie * Op basis van doseringsaanpassingen tijdens Fase-II- en -III-studies bij multipel myeloom en postmarketingervaring Kinderen VELCADE is niet bedoeld voor gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar, wegens gebrek aan gegevens over de veiligheid en de werkzaamheid (zie rubriek 5.1 en 5.2). Ouderen Er zijn geen gegevens die erop wijzen dat bij patiënten ouder dan 65 jaar dosisaanpassingen nodig zijn (zie rubriek 4.8). Nierinsufficiëntie De farmacokinetiek van bortezomib wordt niet beïnvloed bij patiënten met een licht tot matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring (CrCL) > 20 ml/min/1,73 m2); derhalve zijn dosisaanpassingen niet nodig voor deze patiënten. Het is onbekend of de farmacokinetiek van bortezomib wordt beïnvloed bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie die geen dialyse ondergaan (CrCL < 20 ml/min/1,73 m2). Aangezien dialyse de concentraties van bortezomib kan verlagen, dient VELCADE na de dialyse te worden toegediend (zie rubriek 5.2). Leverinsufficiëntie VELCADE is niet onderzocht bij patiënten met een verminderde leverfunctie. Een aanzienlijke verslechtering van de leverfunctie zou invloed kunnen hebben op de eliminatie van bortezomib en kan de kans op interacties met andere actieve stoffen vergroten. Patiënten met verminderde leverfunctie moeten zorgvuldig gecontroleerd worden en een verlaging van de dosering moet overwogen worden (zie rubriek 4.3 en 4.4). Dosering bij combinatietherapie VELCADE (bortezomib) wordt toegediend in combinatie met oraal melfalan en oraal prednison in negen behandelingscycli van telkens zes weken, zoals getoond in Tabel 2. In cycli 1-4 wordt VELCADE tweemaal per week toegediend (dagen 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 en 32). In cycli 5-9 wordt 3

VELCADE éénmaal per week toegediend (dagen 1, 8, 22 en 29). Melfalan en prednison dienen beide oraal te worden gegeven op dag 1, 2, 3 en 4 van de eerste week van elke cyclus. Tabel 2: Aanbevolen doseringsschema van VELCADE in combinatie met melfalan en prednison bij patiënten met een niet eerder behandeld multipel myeloom VELCADE tweemaal per week (cycli 1-4) 2 3 4 5 Dag --Dag Dag Dag 11 rustDag 22 Dag Dag Dag 1 4 8 periode 25 29 32 Dag Dag Dag Dag --rust----1 2 3 4 periode Eénmaal per week VELCADE (cycli 5-9) Week 1 2 3 4 5 6 Vc (1,3 Dag ---Dag rustDag 22 Dag 29 rustperiode mg/m2) 1 8 periode M (9 mg/m2) Dag Dag Dag Dag -rust--rustperiode P (60 mg/m2) 1 2 3 4 periode Vc = VELCADE; M = melfalan, P = prednison Week Vc (1,3 mg/m2) M (9 mg/m2) P (60 mg/m2)

1

6 rustperiode rustperiode

Dosisaanpassingen bij combinatietherapie Dosiswijziging en opnieuw starten van de behandeling als VELCADE in combinatie met melfalan en prednison wordt toegediend vóór het begin van een nieuwe behandelingscyclus: • het aantal plaatjes moet ≥ 70 x 109/l en het absolute aantal neutrofielen moet ≥ 1,0 x 109/l zijn • de niet-hematologische toxiciteit moet verminderd zijn tot graad 1 of baseline. Tabel 3: Wijziging van de dosering in opeenvolgende cycli: Toxiciteit

Wijziging van de dosering of uitstel van de toediening

Hematologische toxiciteit in een cyclus: •

•

•

Overweeg vermindering van de dosis melfalan met 25% in de volgende cyclus.

Indien langdurige neutropenie of trombocytopenie van graad 4 of trombocytopenie met bloeding werd waargenomen in de vorige cyclus Indien aantal plaatjes ≤30 × 109/l of ANC ≤0,75 x 109/l op een dag waarop VELCADE wordt toegediend (behalve dag 1) Indien verschillende dosissen van VELCADE in een cyclus achterwege blijven (≥ 3 dosissen bij toediening tweemaal per week of ≥ 2 dosissen bij toediening éénmaal per week)

De VELCADE-behandeling niet geven.

De dosis van VELCADE moet verminderd worden met één dosisniveau (van 1,3 mg/m2 tot 1 mg/m2, of van 1 mg/m2 tot 0,7 mg/m2) De behandeling met VELCADE moet onderbroken worden tot de symptomen of de toxiciteit verminderd zijn tot graad 1 of baseline. VELCADE mag dan opnieuw toegediend worden met één niveau van dosisvermindering (van 1,3 mg/m2 tot 1 mg/m2, of van 1 mg/m2 tot 0,7 mg/m2). Bij VELCADE-gerelateerde neuropathische pijn en/of perifere neuropathie, moet de dosis VELCADE toegediend en/of gewijzigd worden zoals aangegeven in Tabel 1.

Niet-hematologische toxiciteit van graad ≥ 3

Voor bijkomende informatie met betrekking tot melfalan en prednison, zie de betreffende Samenvatting van de Productkenmerken.

4

Wijze van toediening De bereide oplossing wordt toegediend als een intraveneuze bolusinjectie (3-5 seconden) via een perifere of centrale intraveneuze katheter, gevolgd door een spoeling met 9 mg/ml (0,9%) natriumchlorideoplossing voor injectie. 4.3

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor bortezomib, borium of een van de hulpstoffen. Ernstige leverbeschadiging (zie rubriek 4.4). Acute diffuse infiltratieve pulmonale en pericardiale aandoening. 4.4

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Gastro-intestinale toxiciteit Gastro-intestinale toxiciteit, waaronder misselijkheid, diarree, braken en obstipatie, komen zeer vaak voor tijdens behandeling met VELCADE. Gevallen van ileus zijn ‘soms’ gemeld (zie rubriek 4.8). Daarom dienen patiënten die last hebben van obstipatie nauwlettend gecontroleerd te worden. Hematologische toxiciteit De VELCADE-behandeling gaat zeer vaak gepaard met hematologische toxiciteit (trombocytopenie, neutropenie en anemie). De hematologische toxiciteit die het meest voorkomt, is voorbijgaande trombocytopenie. Het aantal bloedplaatjes was het laagst op dag 11 van elke cyclus van de VELCADE-behandeling. Er waren geen aanwijzingen voor cumulatieve trombocytopenie, ook niet in de Fase-II-extensiestudie. De laagst gemeten waarde voor het aantal bloedplaatjes was gemiddeld ongeveer 40% van de uitgangswaarde. Bij patiënten met gevorderd myeloom was de ernst van de trombocytopenie gerelateerd aan het aantal bloedplaatjes vóór de behandeling: bij een initiële bloedplaatjestelling van < 75.000/µl had 90% van de 21 patiënten een telling van ≤ 25.000/µl tijdens de studie, inclusief 14% < 10.000/µl; in tegenstelling daarmee had slechts 14% van de 309 patiënten tijdens de studie een telling van ≤ 25 x 109/l, bij een initiële bloedplaatjestelling van > 75.000/µl. Vóór elke dosis VELCADE moet het aantal bloedplaatjes worden bepaald. Als het aantal bloedplaatjes lager is dan 25.000/μl, moet met de behandeling worden gestopt. Als het aantal hersteld is, kan weer met VELCADE worden begonnen in een lagere dosis (zie rubriek 4.2). Het potentiële voordeel van de behandeling moet zorgvuldig worden afgewogen tegen de risico’s, in het bijzonder in geval van matige tot ernstige trombocytopenie en risicofactoren voor bloedingen. Daarom dient tijdens de behandeling met VELCADE regelmatig het bloedbeeld gecontroleerd te worden, inclusief een bloedplaatjestelling. Perifere neuropathie De behandeling met VELCADE is zeer vaak geassocieerd met perifere neuropathie, die hoofdzakelijk sensorisch is. Er werden echter gevallen van ernstige motorische neuropathie met of zonder sensorische perifere neuropathie gemeld. De incidentie van perifere neuropathie stijgt in het begin van de behandeling en is het hoogst tijdens cyclus 5. Aanbevolen wordt om patiënten zorgvuldig te controleren op symptomen van neuropathie, zoals een branderig gevoel, hyperesthesie, hypo-esthesie, paresthesie, veranderd gevoel, neuropathische pijn of zwakte. Patiënten met nieuwe of verergerde perifere neuropathie moeten een neurologisch onderzoek ondergaan en het kan nodig zijn de dosis en het toedieningschema van VELCADE te wijzigen (zie rubriek 4.2). Neuropathie wordt behandeld met ondersteunende zorg en andere therapieën. Verbetering of herstel van de perifere neuropathie werd gemeld bij respectievelijk 51% van de patiënten met perifere neuropathie ≥ graad 2 in het Fase-III-multipel myeloom-onderzoek in monotherapie en bij 71% van de patiënten met perifere neuropathie graad 3 of 4 of perifere neuropathie waarvoor de behandeling moest worden gestaakt in Fase-II-onderzoeken.

5

Naast perifere neuropathie kan ook autonome neuropathie bijdragen aan sommige bijwerkingen, zoals houdingsafhankelijke hypotensie en ernstige obstipatie met ileus. Er is slechts weinig informatie beschikbaar over autonome neuropathie en de bijdrage ervan aan deze bijwerkingen. Epileptische aanvallen Epileptische aanvallen werden soms gerapporteerd bij patiënten die geen voorgeschiedenis hadden van zulke aanvallen of van epilepsie. Speciale voorzorgen zijn daarom vereist wanneer men patiënten behandelt met een risicofactor voor epileptische aanvallen. Hypotensie VELCADE-behandeling is vaak in verband gebracht met orthostatische/houdingsafhankelijke hypotensie. De meeste bijwerkingen zijn mild tot matig ernstig van aard en worden tijdens de hele behandeling gezien. Patiënten die op VELCADE orthostatische hypotensie ontwikkelden, hadden vóór de behandeling met VELCADE geen tekenen van orthostatische hypotensie. De meeste patiënten moesten worden behandeld voor hun orthostatische hypotensie. Bij een minderheid van de patiënten met orthostatische hypotensie kwamen syncopeachtige voorvallen voor. Orthostatische/houdingsafhankelijke hypotensie was niet acuut gerelateerd aan de bolusinfusie van VELCADE. Het mechanisme van deze voorvallen is niet bekend, hoewel autonome neuropathie mogelijk een van de componenten is. De autonome neuropathie kan samenhangen met bortezomib of bortezomib verergert wellicht een onderliggende aandoening, zoals diabetische neuropathie of neuropathie ten gevolge van amyloïdose. Voorzichtigheid is geboden bij behandeling van patiënten met syncope in de voorgeschiedenis en die geneesmiddelen krijgen toegediend die bekend staan om hun relatie met hypotensie of van patiënten die gedehydrateerd zijn vanwege recidiverende diarree of braken. De behandeling van orthostatische/houdingsafhankelijke hypotensie kan bestaan uit aanpassing van de antihypertensieve medicatie, rehydratie of toediening van mineraalcorticosteroïden en/of sympathomimetica. De patiënten dienen medisch advies in te winnen als ze symptomen ontwikkelen als duizeligheid, een licht gevoel in het hoofd en syncope. Hartfalen Het plotseling ontstaan of verergeren van congestief hartfalen, en/of het ontstaan van een verminderde linkerventrikel ejectiefractie is gemeld tijdens de behandeling met bortezomib. In een gerandomiseerde, vergelijkende Fase-III-studie in monotherapie was de incidentie van hartfalen in de VELCADE-groep vergelijkbaar met die in de dexamethasongroep. Vochtretentie kan een voorteken zijn voor tekenen en symptomen van hartfalen. Patiënten met risicofactoren of een bestaande hartaandoening moeten strikt opgevolgd worden. ECG-onderzoek Er werden geïsoleerde gevallen van QT-intervalverlenging waargenomen in klinische studies. Hierbij werd geen oorzakelijk verband aangetoond. Longaandoeningen Zelden werden acute, diffuse, longziekte met infiltraten, van onbekende etiologie zoals pneumonitis, interstitiële pneumonie, longinfiltratie en acute respiratory distress syndrome (ARDS) gemeld bij patiënten die behandeld werden met VELCADE (zie rubriek 4.8). In sommige gevallen verliep de longziekte fataal. Radiografie van de thorax vóór de behandeling is aanbevolen om te bepalen of er aanvullende diagnostische maatregelen nodig zijn en om te dienen als vergelijkingsbasis (baseline) voor mogelijke pulmonale veranderingen na de behandeling. In het geval van nieuwe of verergering van symptomen van longaandoeningen (bijv. hoesten, dyspnoe) dient direct een diagnostische evaluatie plaats te vinden en dienen de patiënten op een geschikte wijze behandeld te worden. De risico-batenverhouding moet worden afgewogen voordat de behandeling met VELCADE wordt voortgezet. In een klinische studie stierven twee patiënten (van de 2) aan het begin van de behandeling aan ARDS; de studie werd gestopt. Deze patiënten kregen een hoge dosis cytarabine (2 g/m2 per dag) via een continu infuus met daunorubicine en VELCADE gedurende 24 uur voor recidiverende acute myeloïde

6

leukemie. Daarom wordt dit specifieke behandelingsschema met gelijktijdige toediening van een hoge dosis cytarabine (2 g/m2 per dag) via een continu infuus gedurende 24 uur niet aanbevolen. Nierinsufficiëntie Renale complicaties komen vaak voor bij patiënten met multipel myeloom. Deze patiënten moeten nauwkeurig worden gevolgd (zie rubriek 4.2 en 5.2). Verminderde leverfunctie Patiënten met een verminderde leverfunctie dienen met uiterste voorzichtigheid te worden behandeld en vermindering van de dosering moet overwogen worden (zie rubriek 4.2, 4.3 en 5.2). Leverreacties Zeldzame gevallen van acuut leverfalen werden gerapporteerd bij patiënten met ernstige medische aandoeningen en die gelijktijdig verschillende geneesmiddelen kregen. Andere gemelde leverreacties zijn een verhoging van de leverenzymen, hyperbilirubinemie, en hepatitis. Deze wijzigingen kunnen reversibel zijn na het stoppen van de behandeling met bortezomib (zie rubriek 4.8). Tumorlysissyndroom Omdat bortezomib een cytotoxisch middel is en snel maligne plasmacellen kan doden, kunnen complicaties door het tumorlysissyndroom optreden. De risicopatiënten zijn zij die voor de behandeling een hoge tumorlast hebben. Deze patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden en gepaste maatregelen dienen genomen te worden. Amyloïdose De invloed van proteasoomremming door bortezomib op stoornissen die verbonden zijn met het opstapelen van eiwitten, zoals amyloïdose, is niet bekend. Voorzichtigheid is geboden bij deze patiënten. Gelijktijdig toegediende geneesmiddelen Patiënten die bortezomib toegediend krijgen in combinatie met krachtige CYP3A4-remmers moeten zorgvuldig gevolgd worden. Voorzichtigheid is geboden wanneer bortezomib wordt gecombineerd met CYP3A4- of CYP2C19-substraten (zie rubriek 4.5). Een normale leverfunctie moet bevestigd worden en de nodige voorzichtigheid is geboden bij patiënten die orale antidiabetica toegediend krijgen (zie rubriek 4.5). Mogelijk immuuncomplex-gemedieerde reacties Mogelijk immuuncomplex-gemedieerde reacties, zoals serumziekteachtige reactie, polyartritis met rash en proliferatieve glomerulonefritis werden soms gerapporteerd. De behandeling met bortezomib dient te worden stopgezet, indien ernstige reacties zich voordoen. 4.5

Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Uit in-vitrostudies is gebleken dat bortezomib een zwakke remmer is van de cytochroom-P450(CYP)iso-enzymen 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 en 3A4. Studies wijzen er tevens op dat bortezomib geen inductor is van CYP1A2 en 3A4. Op basis van de beperkte bijdrage (7%) van CYP2D6 aan het metabolisme van bortezomib is het niet aannemelijk dat het fenotype dat CYP2D6 slecht metaboliseert, invloed heeft op de totale beschikbaarheid van bortezomib. Een interactiestudie gebaseerd op gegevens van 12 patiënten, waarbij het effect van ketoconazol, een krachtige CYP3A4-remmer, werd geëvalueerd, toonde een gemiddelde stijging in blootstelling (AUC) aan bortezomib aan van 35% (CI90% [1,032 tot 1,772]). Daarom moeten patiënten die bortezomib toegediend krijgen in combinatie met krachtige CYP3A4-remmers (bijv. ketoconazol, ritonavir) nauwgezet worden gecontroleerd.

7

In een interactiestudie gebaseerd op gegevens van 17 patiënten, waarbij het effect van omeprazol, een krachtige CYP2C19-remmer, werd geëvalueerd, werd geen significant effect op de farmacokinetiek van bortezomib vastgesteld. Patiënten die bortezomib toegediend krijgen in combinatie met CYP2C19-remmers (bijv. fluoxetine) moeten nauwgezet worden gecontroleerd. Bij gebrek aan interactiestudies die het effect van CYP3A4-inductoren op de farmacokinetiek van bortezomib onderzoeken, moeten patiënten die bortezomib toegediend krijgen in combinatie met krachtige CYP3A4-inductoren (bijv. rifampicine) nauwgezet worden gecontroleerd. Een interactiestudie naar het effect van melfalan-prednison op bortezomib toonde een toename van de gemiddelde AUC van bortezomib met 17% op basis van gegevens van 21 patiënten. Dit wordt niet als klinisch relevant beschouwd. Tijdens klinische onderzoeken zijn hypoglykemie en hyperglykemie respectievelijk ‘soms’ en ‘vaak’ gemeld bij diabetische patiënten die orale antidiabetica kregen. Bij patiënten op orale antidiabetica die met VELCADE worden behandeld, moet de bloedglucosespiegel nauwgezet worden gecontroleerd en de dosering van de antidiabetische medicatie eventueel worden aangepast. 4.6

Zwangerschap en borstvoeding

Het teratogene potentieel van bortezomib is niet uitgebreid onderzocht. In studies bij het dier had bortezomib geen effecten op de embryonale/foetale ontwikkeling bij ratten en konijnen in de hoogste doses die door het moederdier werden verdragen. Er werden geen dierstudies gedaan naar de effecten van bortezomib op de geboorte en postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3). VELCADE dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk. Er zijn voor VELCADE geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap. Mannelijke en vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijdscategorie dienen doeltreffende anticonceptie te gebruiken tijdens en gedurende de 3 maanden die volgen op een behandeling. Patiënten die tijdens de zwangerschap VELCADE gebruiken of zwanger worden terwijl ze VELCADE gebruiken, moeten worden geïnformeerd over het mogelijke risico voor de foetus. Het is niet bekend of bortezomib bij de mens in de moedermelk wordt uitgescheiden. Omdat VELCADE mogelijk ernstige bijwerkingen zou kunnen veroorzaken bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, dient de borstvoeding tijdens behandeling met VELCADE te worden gestopt. 4.7

Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen

VELCADE kan een matige invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. VELCADE kan geassocieerd worden met moeheid (zeer vaak), duizeligheid (vaak), syncope (soms), orthostatische/houdingsafhankelijke hypotensie (vaak) of wazig zien (vaak). Daarom moeten patiënten voorzichtig zijn als ze machines bedienen of een auto besturen (zie rubriek 4.8). 4.8

Bijwerkingen

De volgende bijwerkingen hebben volgens de onderzoekers minstens een mogelijke of waarschijnlijke causale relatie met VELCADE. Ze werden waargenomen tijdens 5 niet-vergelijkende Fase-II-studies en 1 vergelijkende Fase-III-studie met VELCADE versus dexamethason bij 663 patiënten met gerecidiveerd of refractair multipel myeloom. Van deze patiënten kregen er 331 VELCADE als enig geneesmiddel. De veiligheidsdatabase bevat gegevens van patiënten met multipel myeloom of B-cellymfatische leukemie (CLL). De patiënten werden behandeld met VELCADE als enig geneesmiddel of in combinatie met dexamethason.

8

De ongewenste reacties worden hieronder per orgaansysteem en frequentie vermeld. De frequentie wordt gedefinieerd als: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100 tot < 1/10); soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100); zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), onbekend (hier kan geen schatting van gemaakt worden op basis van de beschikbare gegevens). Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen aangegeven in orde van afnemende ernst. Tabel 4: Bijwerkingen bij patiënten met gerecidiveerd/refractair multipel myeloom Infecties en parasitaire aandoeningen Zeer vaak: herpes zoster (ook de gedissemineerde vorm) Vaak: longontsteking, bronchitis, sinusitis, nasofaryngitis, herpes simplex. Soms: sepsis, bacteriëmie, pneumokokkenpneumonie, bronchopneumonie, infecties van de bovenste en de onderste luchtwegen, kathetergerelateerde infectie, pleurale infectie, Haemophilus-infectie, cytomegalovirusinfectie, influenza, infectieuze mononucleose, varicella, infectie van de urinewegen, gastro-enteritis, Candida-infectie, schimmelinfectie, postherpetische neuralgie, orale candidose, blefaritis, infectie Neoplasmata, benigne en maligne (inclusief cysten en poliepen) Soms: tumorlysissyndroom (zie rubriek 4.4). Bloed- en lymfestelselaandoeningen (zie rubriek 4.4) Zeer vaak: trombocytopenie, neutropenie, anemie Vaak: leukopenie, lymfopenie. Soms: pancytopenie, febriele neutropenie, hemolytische anemie, trombocytopenische purpura, lymfadenopathie. Immuunsysteemaandoeningen Soms: overgevoeligheid, immuuncomplexgemedieerde overgevoeligheid, mogelijk immuuncomplexgemedieerde reacties zoals serumziekte-achtige reacties, polyartritis met huiduitslag en proliferatieve glomerulonefritis (zie rubriek 4.4). Endocriene aandoeningen Soms: onaangepaste secretie van het antidiuretisch hormoon (ADH). Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak: verminderde eetlust. Vaak: dehydratie, hypokaliëmie, hyperglykemie. Soms: hyperkaliëmie, cachexie, hypercalciëmie, hypocalciëmie, hypernatriëmie, hyponatriëmie, hypoglykemie, hyperurikemie, vitamine B12- deficiëntie, toegenomen eetlust, hypomagnesiëmie, hypofosfatemie. Psychische stoornissen Vaak: verwardheid, depressie, slapeloosheid, angst. Soms: agitatie, delirium, hallucinaties, rusteloosheid, stemmingsschommelingen, veranderingen van de geestestoestand, slaapstoornissen, geïrriteerdheid, abnormale dromen. Zenuwstelselaandoeningen (zie rubrieken 4.4 en 4.7) Zeer vaak: perifere neuropathie, perifere sensorische neuropathie (zie rubriek 4.4), paresthesie, hoofdpijn. Vaak: polyneuropathie, verergerde perifere neuropathie, duizeligheid (exclusief vertigo), smaakstoornis, gevoelsstoornis, hypo-esthesie, tremor. Soms: paraplegie, intracraniale bloeding, subarachnoïdale bloeding, convulsies (zie rubriek 4.4), perifere motorische neuropathie, syncope, paresis, aandachtsstoornis, verhoogde activiteit, smaakverlies, slaperigheid, migraine, cognitieve stoornis, schokkende bewegingen, orthostatische duizeligheid, ischias, mononeuropathie, spraakstoornis, rusteloze- benensyndroom.

9

Oogaandoeningen Vaak: wazig zien (zie rubriek 4.7), pijn aan de ogen. Soms: oogbloeding, abnormaal zicht, droge ogen, conjunctivitis, oogafscheiding, fotofobie, oogirritatie, toegenomen traanproductie, conjunctieve hyperemie, zwelling van het oog. Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Vaak: vertigo. Soms: doofheid, tinnitus, verminderd gehoor, gehoorstoornis. Hartaandoeningen Soms: hartstilstand, cardiogene shock, myocardinfarct, angina pectoris, onstabiele angina, ontstaan van of verergering van congestief hartfalen (zie rubriek 4.4), hartfalen, ventriculaire hypokinesie, pulmonair oedeem en acuut pulmonair oedeem, sinusstilstand, volledig atrioventriculair block, tachycardie, sinustachycardie, supraventriculaire tachycardie, aritmie, voorkamerfibrillatie, hartkloppingen. Zelden: opnieuw ontstaan van een verminderde linkerventrikel-ejectiefractie. Bloedvataandoeningen Vaak: hypotensie, orthostatische en posturale hypotensie (zie rubrieken 4.4 en 4.7), aderontsteking, hematoom, hypertensie. Soms: hersenbloeding, vasculitis, cerebrovasculair accident, pulmonale hypertensie, petechiae, ecchymosen, purpura, aderverkleuring, opgezette ader, wondbloeding, overmatig blozen, warmteopwellingen. Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Zeer vaak: dyspnoe Vaak: inspanningsgerelateerde dyspnoe, neusbloeding, hoesten, rinorroe. Soms: ademstilstand, hypoxie, longstuwing, pleurale effusie, astma, respiratoire alkalose, tachypneu, piepende ademhaling, nasale congestie, heesheid, rinitis, hyperventilatie, orthopnoea, borstwandpijn, sinuspijn, beklemd gevoel in de keel, productieve hoest. Maagdarmstelselaandoeningen (zie rubriek 4.4) Zeer vaak: braken, diarree, misselijkheid, obstipatie. Vaak: buikpijn, stomatitis, dyspepsie, niet-gevormde ontlasting, pijn in de bovenbuik, flatulentie, opgezette buik, hik, mondulcera, faryngolaryngeale pijn, droge mond. Soms: acute pancreatitis, paralytische ileus, colitis geassocieerd met antibiotica, colitis, braken van bloed, bloederige diarree, gastro-intestinale bloeding, rectale bloeding, enteritis, slikstoornis, abdominaal ongemak, boeren, motiliteitsstoornis van het maagdarmkanaal, orale pijn, kokhalzen, gewijzigd ontlastingspatroon, pijn aan de milt, oesofagitis, gastritis, gastro-oesofagale reflux, gastrointestinale pijn, tandvleesbloeding, tandvleespijn, hiatus hernia, spastisch colon, petechiën van orale mucosa, verhoogde speekselafscheiding, beslagen tong, verkleuring van de tong, fecale impactie. Lever- en galaandoeningen (zie rubriek 4.4) Soms: hepatitis, hepatische bloeding, hypoproteïnemie, hyperbilirubinemie. Huid- en onderhuidaandoeningen Zeer vaak: huiduitslag. Vaak: periorbitaal oedeem, urticaria, jeukende huiduitslag, jeuk, erytheem, verhoogde zweetproductie, droge huid, eczeem. Soms: vasculaire uitslag, erythemateuze huiduitslag, lichtgevoeligheidsreactie, kneuzing, gegeneraliseerde jeuk, maculaire huiduitslag, pukkelvormige huiduitslag, psoriasis, gegeneraliseerde huiduitslag, ooglidoedeem, oedeem ter hoogte van het gelaat, huidontsteking, alopecia, nagelstoornis, huidverkleuring, atopische huidontsteking, abnormale haartextuur, warmte-uitslag, nachtzweten, drukwonde, ichthyose, huidnoduli.

10

Skeletspierstelsel-, bindweefsel- en botaandoeningen Zeer vaak: myalgie. Vaak: spierzwakte, skeletspierpijn, pijn in de ledematen, spierkrampen, artralgie, botpijn, rugpijn, perifere zwelling. Soms: spierspasmen, spiertrekkingen of gevoel van zwaarte, spierstijfheid, gewrichtszwelling, gewrichtsstijfheid, pijn in de bilstreek, zwelling, pijn in de kaak. Nier- en urinewegaandoeningen Vaak: nierfunctievermindering, dysurie. Soms: acuut nierfalen, nierfalen, oligurie, nierkolieken, hematurie, proteïnurie, urineretentie, frequente mictie, mictieproblemen, lendepijn, urinaire incontinentie, mictiedrang. Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Soms : pijn aan de testis, erectiestoornissen. Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak: moeheid (zie rubriek 4.7), temperatuursverhoging. Vaak: asthenie, zwakte, lethargie, rigor, malaise, griepachtige verschijnselen, perifeer oedeem, pijn op de borst, pijn, oedeem Soms: vallen, mucosabloeding, mucositis, neuralgie, aderontsteking op de injectieplaats, ontsteking door extravasatie, gevoeligheid, erytheem op de injectieplaats, koudegevoel, drukgevoel op de borst, ongemakkelijk gevoel in de borst, pijn in de lies, beklemd gevoel in de borst. Onderzoeken Vaak: gewichtsvermindering, verhoogd bloedlactaatdehydrogenase Soms: verhoogd alanineaminotransferase, verhoogd aspartaataminotransferase, verhoogd bloedbilirubine, verhoogd bloedalkalisch fosfatase, verhoogd bloedcreatinine, verhoogd bloedureum, verhoogd gammaglutamyltransferase, verhoogd bloedamylase, abnormale leverfunctietests, verminderd aantal rode bloedcellen, verminderd aantal witte bloedcellen, verlaagd bloedbicarbonaatgehalte, onregelmatige hartfrequentie, toename van C-reactief proteïne, verlaagd bloedfosfaat, toename van het lichaamsgewicht. Letsels en intoxicaties Soms: kathetergerelateerde complicaties, pijn na de verrichting, bloeding na de verrichting, wonden. Samenvatting van veiligheidsgegevens bij patiënten met niet eerder behandeld multipel myeloom: De volgende tabel 5 geeft de veiligheidsgegevens bij 340 patiënten met niet eerder behandeld multipel myeloom die VELCADE (1,3 mg/m2) kregen toegediend in combinatie met melfalan (9 mg/m2) en prednison (60 mg/m2) in een prospectieve Fase-III-studie. Het veiligheidsprofiel van patiënten behandeld met VELCADE in monotherapie was in het algemeen vergelijkbaar met dat van patiënten behandeld met VELCADE in combinatie met melfalan en prednison. Tabel 5: Geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen tijdens behandeling, gemeld bij ≥ 10% van de patiënten behandeld met VELCADE in combinatie met melfalan en prednison

Systeem/orgaanklassen volgens gegevensbank MedDRA Voorkeurterm Infecties en parasitaire aandoeningen Herpes zoster Bloed- en lymfestelselaandoeningen

-------------- Vc+M+P -------------(n=340) Totaal Toxiciteitsgraad, n (%)

---------------- M+P --------------(n=337) Totaal Toxiciteitsgraad, n (%)

n (%)

3

≥4

n (%)

3

≥4

39 ( 11)

11 ( 3)

0

9 ( 3)

4 ( 1)

0

11

Systeem/orgaanklassen volgens gegevensbank MedDRA Voorkeurterm Trombocytopenie Neutropenie Anemie Leukopenie Lymfopenie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Anorexie Psychische stoornissen Slapeloosheid Zenuwstelselaandoeningen Perifere neuropathie Neuralgie Paresthesie Maagdarmstelselaandoeningen Misselijkheid Diarree Braken Obstipatie Pijn in de bovenbuik Huid- en onderhuidaandoeningen Huiduitslag Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vermoeidheid Asthenie Pyrexie

-------------- Vc+M+P -------------(n=340) Totaal Toxiciteitsgraad, n (%)

---------------- M+P --------------(n=337) Totaal Toxiciteitsgraad, n (%)

n (%) 164 ( 48) 160 ( 47) 109 ( 32) 108 ( 32) 78 ( 23)

3 60 ( 18) 101 ( 30) 41 ( 12) 64 ( 19) 46 ( 14)

≥4 57 ( 17) 33 ( 10) 4 ( 1) 8 ( 2) 17 ( 5)

n (%) 140 ( 42) 143 ( 42) 156 ( 46) 93 ( 28) 51 ( 15)

3 48 ( 14) 77 ( 23) 61 ( 18) 53 ( 16) 26 ( 8)

≥4 39 ( 12) 42 ( 12) 18 ( 5) 11 ( 3) 7 ( 2)

64 ( 19)

6 ( 2)

0

19 ( 6)

0

0

35 ( 10)

1 ( <1)

0

21 ( 6)

0

0

156 ( 46) 117 ( 34) 42 ( 12)

42 ( 12) 27 ( 8) 6 ( 2)

2 ( 1) 2 ( 1) 0

4 ( 1) 1 ( <1) 4 ( 1)

0 0 0

0 0 0

134 ( 39) 119 ( 35) 87 ( 26) 77 ( 23) 34 ( 10)

10 ( 3) 19 ( 6) 13 ( 4) 2 ( 1) 1 ( <1)

0 2 ( 1) 0 0 0

70 ( 21) 20 ( 6) 41 ( 12) 14 ( 4) 20 ( 6)

1 ( <1) 1 ( <1) 2 ( 1) 0 0

0 0 0 0 0

38 ( 11)

2 ( 1)

0

7 ( 2)

0

0

85 ( 25) 54 ( 16) 53 ( 16)

19 ( 6) 18 ( 5) 4 ( 1)

2 ( 1) 0 0

48 ( 14) 23 ( 7) 19 ( 6)

4 ( 1) 3 ( 1) 1 ( <1)

0 0 1 ( <1)

Reactivatie van het herpes zoster-virus Bij patiënten die worden behandeld met VELCADE, moet antivirale profylaxe worden overwogen. In de Fase-III-studie bij patiënten met niet eerder behandeld multipel myeloom, was de totale incidentie van reactivatie van het herpes zoster-virus groter bij patiënten behandeld met Vc+M+P dan bij patiënten behandeld met M+P (respectievelijk 14% vs. 4%). Antivirale profylaxe werd toegediend aan 26% van de patiënten in de Vc+M+P-arm. De incidentie van herpes zoster bij patiënten in de groep behandeld met Vc+M+P was 17% voor patiënten die geen antivirale profylaxe kregen toegediend, tegenover 3% voor patiënten die wel antivirale profylaxe kregen toegediend. Post-marketingervaring Klinisch significante bijwerkingen worden vermeld in tabel 6 als ze gerapporteerd zijn tijdens het gebruik van VELCADE na registratie en al dan niet werden gemeld in klinische studies. De frequentie ervan is onbekend.

Tabel 6: Bijwerkingen uit post-marketing meldingen Infecties en parasitaire aandoeningen Onbekend:

Herpes meningo-encefalitis, septische shock

Immuunsysteemaandoeningen Onbekend:

Angio-oedeem

Zenuwstelselaandoeningen Onbekend:

Encefalopathie, autonome neuropathie

12

Oogaandoeningen Onbekend:

Zoster ophthalmicus

Hartaandoeningen Harttamponade, pericarditis, hart- en cardiopulmonale stilstand, ventrikelaritmie, volledig atrioventriculair blok, boezemfibrilleren, tachycardie, sinus- en ventrikeltachycardie Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen (zie rubriek 4.4) Pneumonitis, longontsteking, interstitiële pneumonie, Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS), acute diffuse infiltratieve longaandoening, pulmonale hypertensie, ademhalingsstilstand, Onbekend: pulmonale alveolaire bloeding, acuut longoedeem, longoedeem, longembolie, perifere embolie Maagdarmstelselaandoeningen Onbekend:

Onbekend:

Ischemische colitis

Lever- en galaandoeningen Onbekend:

Leverfalen

Huid- en onderhuidaandoeningen Onbekend

Stevens-Johnson syndroom, toxische epidermale necrolyse

4.9 Overdosering Bij patiënten bij wie de overdosis meer dan twee keer de aanbevolen dosis bedroeg, werd een acute symptomatische hypotensie en trombocytopenie gezien met fatale afloop. Voor preklinische cardiovasculaire farmacologische veiligheidsstudies, zie rubriek 5.3. Er is geen specifiek antidotum bekend voor een overdosis met bortezomib. Bij een overdosis dienen de vitale parameters van de patiënt te worden gevolgd en de nodige ondersteunende maatregelen (zoals vloeistoffen, vasopressoren en/of inotrope middelen) te worden getroffen om de bloeddruk en lichaamstemperatuur te behouden (zie rubrieken 4.2 en 4.4). 5.

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1

Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Overige antineoplastische middelen, ATC-code: L01XX32 Dit geneesmiddel werd toegestaan onder de clausule “Uitzonderlijke omstandigheden”. Dat betekent dat het om wetenschappelijke redenen niet mogelijk was volledige informatie over dit geneesmiddel te krijgen. Het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal elk jaar alle nieuwe informatie onderzoeken die eventueel beschikbaar is gekomen en deze samenvatting van productkenmerken zal zo nodig bijgewerkt worden. Werkingsmechanisme Bortezomib is een proteasoomremmer. Het is specifiek ontworpen om de chymotrypsine-achtige activiteit te remmen van het 26S-proteasoom in zoogdiercellen. Het 26S-proteasoom is een groot eiwitcomplex dat geübiquitineerde eiwitten afbreekt. De ubiquitine-proteasoomroute speelt een essentiële rol bij het reguleren van de ombouw van specifieke eiwitten, waarbij de homeostase in de cellen gehandhaafd blijft. Remming van het 26S-proteasoom voorkomt deze gerichte proteolyse en beïnvloedt meerdere signaleringscascades in de cel, hetgeen uiteindelijk leidt tot het afsterven van de kankercel. 13

Bortezomib is zeer selectief voor het proteasoom. In een concentratie van 10 μM remt bortezomib geen van de grote variëteit aan geteste receptoren en proteasen en is het meer dan 1500 keer selectiever voor het proteasoom dan voor zijn volgende voorkeursenzym. De kinetiek van de proteasoomremming werd in vitro onderzocht en hierbij bleek bortezomib van het proteasoom te dissociëren met een t½ van 20 minuten. Dit toont aan dat de proteasoomremming door bortezomib reversibel is. De door bortezomib gemedieerde proteasoomremming heeft op een aantal manieren invloed op kankercellen. Zo worden onder meer regulerende eiwitten veranderd die de voortgang van de celcyclus en nuclear factor kappa B (NF-kB) activering controleren. Door remming van het proteasoom komt de celcyclus tot stilstand en treedt apoptose op. NF-kB is een transcriptiefactor die voor veel aspecten van de tumorgenese moet worden geactiveerd, zoals voor groei en overleving van de cel, angiogenese, cel-cel interacties en metastasering. Bij myeloom heeft bortezomib invloed op het vermogen van de myeloomcellen om te interageren met het beenmergmicromilieu. Experimenten hebben aangetoond dat bortezomib cytotoxisch is voor allerlei typen kankercellen en dat kankercellen gevoeliger zijn voor de proapoptotische effecten van proteasoomremming dan normale cellen. Bortezomib veroorzaakt in veel preklinische tumormodellen, waaronder multipel myeloom, een vermindering van de tumorgroei in vivo. Klinische werkzaamheid bij niet eerder behandeld multipel myeloom: Een prospectieve internationale Fase-III gerandomiseerde (1:1), open klinische studie (VISTA) met 682 patiënten met niet eerder behandeld multipel myeloom werd uitgevoerd om na te gaan of VELCADE (1,3 mg/m2) in combinatie met melfalan (9 mg/m2) en prednison (60 mg/m2) tot een verbetering leidde van de tijd tot progressie (time to progression, TTP), in vergelijking met melfalan (9 mg/m2) en prednison (60 mg/m2). De behandeling werd toegediend gedurende ten hoogste 9 cycli (ongeveer 54 weken) en werd vroegtijdig stopgezet bij ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. Tabel 7 geeft een samenvatting van de initiële demografische gegevens en de patiëntkenmerken. Tabel 7: Samenvatting van de baseline patiëntkenmerken en van de ziektekenmerken in de VISTAstudie Vc+M+P M+P n=344 n=338 Patiëntkenmerken Mediane leeftijd in jaren (spreiding) 71,0 (57, 90) 71,0 (48, 91) Geslacht: mannelijk/vrouwelijk 51% / 49% 49% / 51% Afkomst: Kaukasisch/Aziatisch/negroïde/ander 88% / 10% / 1% / 1% 87% / 11% / 2% / 0% Karnofsky-performantiestatus score ≤70 35% 33% Hemoglobine <100 g/l 37% 36% Plaatjestelling <75 x 109/l <1% 1% Ziektekenmerken Aard van het myeloom (%): IgG/IgA/Lichte keten 64% / 24% / 8% 62% / 26% / 8% 4,2 4,3 Mediaan β2-microglobuline (mg/l) Mediaan albumine (g/l) 33,0 33,0 20 (6%) 16 (5%) Creatinineklaring ≤30 ml/min [n (%)] Op het tijdstip van een vooraf gespecificeerde interim-analyse was het primaire eindpunt, tijd tot progressie, bereikt en werd aan patiënten in de M+P-arm een behandeling met Vc+M+P aangeboden. Na de interim-analyse werd de overleving verder gevolgd. De mediane follow-up was 16,3 maanden. Tabel 8 toont de resultaten van de werkzaamheid: Tabel 8: Samenvatting van de analyses van de werkzaamheid in de VISTA-studie Parameter voor werkzaamheid Tijd tot progressie – Aantal n (%)

14

V+M+P n=344

M+P n=338

101 (29)

152 (45)

Parameter voor werkzaamheid

V+M+P n=344 20,7 mnd (17,6, 24,7)

Mediaana (95% BI) Hazard ratiob (95% BI)

M+P n=338 15,0 mnd (14,1, 17,9) 0,54 (0,42, 0,70)

p-waarde c Progressievrije overleving Aantal (%) Mediaana (95% BI)

0,000002 135 (39) 18,3 mnd (16,6, 21,7)

Hazard ratiob (95% BI) p-waarde c Totale overleving Aantal (overlijdens) n (%) Hazard ratiob (95% BI) p-waarde c Mate van respons populatiee n = 668 CRf n (%) PRf n (%) nCR n (%) CR + PRf n (%) p-waarded Daling van serumconcentratie van M-eiwit populatieg n=667 >=90% n (%) Tijd tot eerste respons in CR + PR Mediaan Medianea responsduur CRf CR + PRf Tijd tot volgende behandeling Aantal n (%) Mediaana (95% BI) Hazard ratiob (95% BI) p-waarde c

190 (56) 14,0 mnd (11,1, 15,0) 0,61 (0,49, 0,76) 0,00001

45 (13)

76 (23) 0,61 (0,42, 0,88) 0,00782

n=337

n=331

102 (30) 136 (40) 5 (1) 238 (71)

12 (4) 103 (31) 0 115 (35) <10-10

n=336

n=331

151 (45)

34 (10)

1,4 mnd

4,2 mnd

24,0 mnd 19,9 mnd

12,8 mnd 13,1 mnd

73 (21) NS (26,1, NE)

127 (38) 20,8 mnd (18,3, 28,5) 0,52 (0,39, 0,70) 0,000009

a

Kaplan-Meier-raming. De geraamde hazard ratio is gebaseerd op een Cox proportional-hazard model aangepast voor de stratificatiefactoren: β2-microglobuline, albumine en regio. Een hazard ratio kleiner dan 1 wijst op een voordeel voor VMP c p-waarde gebaseerd op de gestratificeerde log-rank test aangepast voor stratificatiefactoren: β2microglobuline, albumine, en regio d p-waarde voor responspercentage (CR + PR) van de Cochran-Mantel-Haenszel chi-kwadraattest aangepast voor de stratificatiefactoren e De responspopulatie omvat patiënten met een meetbare ziekte bij baseline f Criteria van de EBMT g Alle gerandomiseerde patiënten met een aandoening met secretie NS: Niet te schatten b

15

Klinische werkzaamheid bij recidiverend of refractair multipel myeloom De veiligheid en werkzaamheid van VELCADE is geëvalueerd in 2 studies in de aanbevolen dosis van 1,3 mg/m2: een gerandomiseerde, vergelijkende Fase-III-studie, versus dexamethason (Dex), bij 669 patiënten met gerecidiveerd of refractair multipel myeloom, die 1-3 voorafgaande behandelingen hadden gekregen, en een eenarmige Fase-II-studie bij 202 patiënten met gerecidiveerd en refractair multipel myeloom, die eerder minstens 2 behandelingen kregen en die op hun meest recente behandeling progressie vertoonden (zie tabellen 9, 10 en 11). Tabel 9: Doseringsschema’s in Fase-II- en Fase-III-studies Fase Toedieningsschema Dosis II Vc: Dag 1,4,8,11, (rust dag 121,3 mg/m2 21) (intraveneuze bolus) III Vc* 1,3 mg/m2 a) Dag 1,4,8,11, (rust dag 12-21) (intraveneuze bolus) b) Dag 1,8,15,22 III II

Dex a) Dag 1–4, 9–12, 17–20 b) Dag 1–4 Dex***toevoegen

Behandelingsduur Q3 weken x 8 cycli (verlenging**) a) Q3 weken x 8, vervolgens b) Q5 weken x 3

40 mg (oraal) a) Q5 week x 4 b) Q4 week x 5 Q3 weken

20 mg (oraal) (Dag 1,2,4,5,8,9, 11,12) * a) is de aanvangsbehandeling, a) en b) vertegenwoordigen een volledig behandelingsverloop ** Een vervolgstudie gaf patiënten, die voordeel hadden bij de behandeling, de mogelijkheid om verder VELCADE toegediend te krijgen *** Als de patiënten, na 2 of 4 cycli met VELCADE, respectievelijk progressie van de ziekte vertoonden of stabiel waren gebleven, konden ze dexamethason toegediend krijgen Tabel 10 : Patiëntkenmerken in Fase-II- en -III-studies Fase II Fase III Fase III Vc Vc Dex Patiëntenaantal, ITT analyse 202 333 336 % mannen 60 56 60 Mediane leeftijd, jaar (spreiding) 59 (34-84) 61 (33-84) 61 (27-86) Kaukasisch 81% 90% 88% Karnofsky PS >80% 80% 87% 84% 21% 6% 4% Plaatjes < 75.000/μl Hemoglobine < 100g/l 44% 32 % 28% Mediane creatinineklaring , ml/min 74 73,3 73,3 (spreiding) (14-221) (15,6-170,7) (15,3-261,1) IgG myeloom 60% 60% 59% IgA myeloom 24% 23% 24% Lichte keten myeloom 14% 12% 13% Mediane duur sinds diagnose (jaar) 4,0 3,5 3,1 Abnormaal chromosoom 13 15% 25,7% 25,0% 3,5 3,7 3,6 Mediaan β2-microglobuline (mg/l) Mediaan aantal voorgaande 6 (2-15) 2 (1-7) 2 (1-8) behandelingen* (spreiding) 1 voorafgaande behandeling 0 n=132(40%) n= 119 (35%) > 1 voorafgaande behandeling n= 186 (60%) n= 194 (65%) *Inclusief steroïden, alkylerende geneesmiddelen, anthracyclines, thalidomide en stamceltransplantaties

16

Tabel 11: Blootstelling van patiënten aan een behandeling met VELCADE tijdens Fase-II- en -IIIstudies Fase II Fase III Fase III Vc Vc Dex Ten minste 1 dosis gekregen n = 202 n = 331 n = 332 69% 4 cycli beëindigd 62% 29% (8 cycli) 36% (4 cycli) a) alle initiële cycli (aantal) 27% (8 cycli) 9% (11 cycli) 5% (9 cycli) b) volledige behandeling nvt nvt nvt (aantal) n = 63 patiënten c) verlenging * (mediaan 7 cycli) of totaal mediaan 14 cycli (spreiding 732) *Patiënten konden verder behandeld worden na beëindiging van 8 cycli in geval van voordeel nvt = niet van toepassing In de Fase-III-studie leidde behandeling met VELCADE tot een significant langere duur tot progressie, een significant verlengde overleving en een significant hoger responspercentage, vergeleken met behandeling met dexamethason (zie tabel 12) en dit bij alle patiënten en bij patiënten die 1 eerdere behandeling hebben gehad. Volgend op een vooraf geplande interimanalyse, werd de dexamethason-arm gestopt op aanbeveling van de data monitoring commissie en kregen alle patiënten, die gerandomiseerd waren voor dexamethason, VELCADE aangeboden, ongeacht hun ziektestatus. Door deze vroege uitwisseling, is de mediane duur van de opvolging van overlevende patiënten 8,3 maanden. Zowel bij patiënten die refractair waren aan hun laatste, voorafgaande behandeling als bij niet-refractaire patiënten was de totale overleving significant langer en de respons significant hoger in de VELCADE-arm. Van de 669 patiënten die aan het onderzoek deelnamen, waren er 245 (37%) 65 jaar of ouder. Zowel de responsparameters als de tijd tot progressie bleven significant beter voor VELCADE, onafhankelijk van de leeftijd. Ongeacht de β2-microglobulinespiegel bij aanvang van het onderzoek waren alle werkzaamheidsparameters (zowel de tijd tot progressie en de totale overleving als het responspercentage) significant verbeterd in de VELCADE-arm. In de refractaire populatie van de Fase-II-studie werd de respons bepaald door een onafhankelijke beoordelingscommissie en de responscriteria waren die van de Europese groep voor beenmergtransplantatie. De mediane overleving van alle patiënten die in de studie waren opgenomen, was 17 maanden (spreiding <1 tot 36+ maanden). Deze overleving was groter dan de mediane overleving van zes tot negen maanden die geconsulteerde klinische onderzoekers voor een dergelijke patiëntenpopulatie verwachtten. Door multivariabele analyse was het responspercentage onafhankelijk van het myeloomtype, de performancestatus, de chromosoom 13-deletiestatus, en het aantal of het type therapieën dat de patiënt eerder had gehad. De patiënten die eerder met 2 tot 3 therapeutische regimes waren behandeld, hadden een respons van 32% (10/32) en de patiënten die met meer dan 7 therapeutische regimes waren behandeld, hadden een respons van 31% (21/67).

17

Tabel 12: Samenvatting van de ziekte-uitkomsten voor de Fase-II- en -III-studies Fase III Fase III Fase III Alle patiënten Tijdsgebonden gebeurtenissen Aantal dagen tot progressie, dagen [95% BI] 1 jaar overleving, % [95% BI] Beste respons (%) CR CR + nCR CR+ nCR + PR CR + nCR+ PR+MR Mediane duur Dagen (maanden) Tijd tot respons CR + PR (dagen)

1 eerdere behandeling Vc n=132a

Dex n=119a 169d [105, 191]

Fase II

>1 eerdere behandeling Vc n=200a

Vc n=333a

Dex n=336a

189b [148, 211]

106b [86, 128]

212d [188, 267]

80d [74, 85]

66d [59, 72]

89d [82, 95]

72d [62, 83]

73 [64, 82]

62 [53, 71]

Vc n=315c 20 (6) b 41 (13) b 121 (38) b

Dex n=312c 2 (<1) b 5 (2) b 56 (18) b

Vc n=128 8 (6) 16 (13) 57 (45) d

Dex n=110 2 (2) 4 (4) 29 (26) d

Vc n=187 12 (6) 25 (13) 64 (34) b

Dex n=202 0 (0) 1 (<1) 27 (13) b

146 (46)

108 (35)

66 (52)

45 (41)

80 (43)

63 (31)

(35)**

242 (8,0)

169 (5,6)

246 (8,1)

189 (6,2)

238 (7,8)

126 (4,1)

385*

43

43

44

46

41

27

38*

148b [129, 192]

Dex n=217a 87b [84, 107]

≥2 eerdere behandelin gen Vc n=202a 210 [154, 281] 60 Vc n=193 (4)** (10)** (27)**

a

Intent to Treat (ITT) populatie p-waarde van de gestratificeerde log-ranktest; analyse per behandelingswijze sluit stratificatie naar therapeutische geschiedenis uit; p<0,0001 c De responspopulatie omvat de patiënten die bij aanvang van het onderzoek meetbare ziekte hadden en minstens 1 dosis van de onderzoeksmedicatie hadden gekregen. d p-waarde van de Cochran-Mantel-Haenszel-chi-kwadraattest, gecorrigeerd voor de stratificatiefactoren; analyse per behandelingswijze sluit stratificatie naar therapeutische geschiedenis uit. *CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+) nvt = niet van toepassing, ntb = niet te berekenen b

Patiënten in de Fase-II-studie die geen optimale respons hadden op behandeling met VELCADE alleen konden tezamen met VELCADE een hoge dosis dexamethason krijgen (zie tabel 9). Het protocol stond toe dat de patiënten dexamethason kregen toegediend als zij een minder dan optimale respons hadden op de toediening van VELCADE alleen. In totaal 74 evalueerbare patiënten kregen dexamethason in combinatie met VELCADE toegediend. Achttien procent van de patiënten bereikte, of had een verbeterde respons (MR (11%) of PR (7%)) met de combinatiebehandeling. 5.2

Farmacokinetische eigenschappen

Na intraveneuze bolustoediening van een dosis van 1,0 mg/m2 en 1,3 mg/m2 aan 11 patiënten met multipel myeloom en creatinineklaringswaarden hoger dan 50 ml/min, waren de gemiddelde maximale plasmaconcentraties na de eerste dosis van bortezomib respectievelijk 57 en 112 ng/ml. Bij opeenvolgende toedieningen varieerden de waargenomen gemiddelde maximale plasmaconcentraties van 67 tot 106 ng/ml voor de dosis van 1,0 mg/m2 en 89 tot 120 ng/ml voor de dosis van 1,3 mg/m2. Verdeling Het gemiddelde distributievolume (Vd) van bortezomib varieerde van 1659 l tot 3294 l na een eenmalige of herhaaldelijke toediening van 1,0 mg/m2 of 1,3 mg/m2 aan patiënten met multipel myeloom. Dit wijst erop dat bortezomib uitgebreid gedistribueerd wordt naar de perifere weefsels. Binnen een bortezomibconcentratiebereik van 0,01 tot 1,0 μg/ml bedroeg de in-vitro-eiwitbinding in humaan plasma gemiddeld 82,9% . De fractie van bortezomib die aan plasma-eiwitten was gebonden, was niet concentratieafhankelijk. 18

Afbraak In-vitrostudies met humane levermicrosomen en via humaan cDNA tot expressie gebrachte cytochroom P450 iso-enzymen wijzen erop dat bortezomib hoofdzakelijk oxidatief wordt afgebroken via de cytochroom P450 enzymen 3A4, 2C19 en 1A2. De belangrijkste metabolische afbraakweg is deboronatie tot twee gedeborineerde metabolieten die vervolgens gehydroxyleerd worden tot verschillende metabolieten. Gedeborineerde bortezomibmetabolieten zijn inactief als 26Sproteasoomremmers. Eliminatie De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van bortezomib na herhaaldelijke dosering varieerde van 40193 uur. Bortezomib wordt sneller geëlimineerd na een eerste dosis dan na opeenvolgende doses. De gemiddelde totale lichaamsklaring bedroeg 102 en 112 l/uur na de eerste dosis, voor doses van respectievelijk 1,0 mg/m2 en 1,3mg/m2, en varieerde van 15 tot 32 l/uur en 18 tot 32 l/uur na opeenvolgende toedieningen voor doses van respectievelijk 1,0 mg/m2 en 1,3 mg/m2. Speciale populaties Leverinsufficiëntie Tot op dit moment zijn geen officiële studies gedaan bij patiënten met ernstige leverfunctievermindering (zie rubriek 4.4). Gelet op het ontbreken van gegevens is VELCADE gecontraïndiceerd bij patiënten met ernstige leverbeschadiging (zie rubriek 4.3). Nierinsufficiëntie Er werd een farmacokinetiekstudie uitgevoerd bij patiënten met verschillende graden van nierfunctievermindering die op basis van hun creatinineklaring (CrCL) in de volgende groepen werden ingedeeld: normaal (CrCL ≥ 60 ml/min/1,73 m2, n=12), mild (CrCL=40-59 ml/min/1,73 m2, n=10), matig (CrCL=20-39 ml/min/1,73 m2, n=9), en ernstig (CrCL < 20 ml/min/1,73 m2, n=3). Een groep dialysepatiënten die hun dosis na de dialyse kregen, was ook in de studie opgenomen (n=8). De patiënten kregen intraveneuze doses van 0,7 tot 1,3 mg/m2 VELCADE tweemaal per week. Blootstelling aan VELCADE (voor dosis gecorrigeerde AUC en Cmax) was tussen alle groepen vergelijkbaar (zie rubriek 4.2). 5.3

Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Bortezomib was in de in-vitrochromosoomafwijkingtest waarbij ovariumcellen van Chinese hamsters (CHO-cellen) worden gebruikt, positief voor clastogene activiteit (structurele chromosoomafwijkingen) in een concentratie van slechts 3,125 μg/ml. Dit is de laagst onderzochte concentratie. Bortezomib was niet genotoxisch in de in-vitromutageniciteitstest (Ames-test) en in de in-vivomicronucleustest bij muizen. Ontwikkelingstoxiciteitstudies bij ratten en konijnen hebben embryofoetale letaliteit aangetoond bij doseringen die toxisch waren voor het moederdier, maar geen directe embryofoetale toxiciteit in lagere dan doseringen die toxisch waren voor het moederdier. Fertiliteitsstudies zijn niet verricht, maar in de algemene toxiciteitstudies werden ook reproductieve weefsels geëvalueerd. In de 6-maanden rattenstudie werden degeneratieve effecten in zowel de testes als het ovarium gezien. Het is dan ook aannemelijk dat bortezomib potentieel effect heeft op zowel de mannelijke als vrouwelijke vruchtbaarheid. Peri- en postnatale-ontwikkelingsstudies zijn niet verricht. In multicyclische algemene toxiciteitstudies die bij ratten en apen werden gedaan, waren de voornaamste doelorganen het maagdarmkanaal (leidend tot braken en/of diarree), hematopoëtische en lymfatische weefsels (leidend tot cytopenieën van het perifere bloed, atrofie van het lymfoïde weefsel en hypocellulariteit van het hematopoëtische beenmerg), perifere neuropathie (waargenomen bij apen, muizen en honden) waarbij de sensorische zenuwaxonen betrokken zijn, en milde veranderingen in de nieren. Gebleken is dat al deze doelorganen gedeeltelijk of geheel herstellen nadat de behandeling is gestopt.

19

Uit dierstudies blijkt dat de penetratie van bortezomib door de bloedhersenbarrière beperkt of onbestaande is. De betekenis hiervan voor de mens is niet bekend. Cardiovasculaire farmacologische veiligheidsstudies bij apen en honden tonen aan dat intraveneuze doseringen van ongeveer twee tot drie keer de aanbevolen klinische dosis (op een mg/m2 basis) gepaard gaan met een toename van de hartslag, verminderde contractiekracht, hypotensie en dood. Bij honden reageerden de verminderde cardiale contractie en hypotensie op een acute interventie met positief inotrope middelen of vasopressoren. Bovendien werd in studies bij honden een lichte toename in het gecorrigeerd QT-interval gezien. 6.

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1

Lijst van hulpstoffen

Mannitol (E 421) Stikstof. 6.2

Gevallen van onverenigbaarheid

Dit geneesmiddel mag niet worden gemengd met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6. 6.3

Houdbaarheid

3 jaar. Bereide oplossing: De bereide oplossing moet direct na bereiding worden gebruikt. Als de bereide oplossing niet direct wordt gebruikt, zijn de bewaartijden tijdens gebruik en de omstandigheden voorafgaand aan het gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker. De chemische en fysische stabiliteit van de bereide oplossing tijdens gebruik is echter aangetoond gedurende 8 uur bij 25 °C indien de oplossing voor het gebruik bewaard wordt in de originele injectieflacon en/of spuit, met een maximum van 8 uur in de spuit. 6.4

Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Niet bewaren boven 30 °C. De injectieflacon in de oorspronkelijke verpakking bewaren ter bescherming tegen licht. Voor bewaaromstandigheden van de bereide oplossing van het geneesmiddel, zie rubriek 6.3. 6.5

Aard en inhoud van de verpakking

Type I glazen injectieflacon van 5 ml met een grijze broombutylstop en een aluminiumafsluiting, met een groene dop. De injectieflacon is verpakt in een doorzichtige blisterverpakking die bestaat uit een schaaltje met een deksel. Verpakking met 1 injectieflacon voor eenmalig gebruik.

20

6.6

Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Algemene voorzorgen Bortezomib is een cytotoxisch middel. Daarom is voorzichtigheid geboden tijdens de verwerking en bereiding van VELCADE. Aanbevolen wordt handschoenen en andere beschermende kleding te gebruiken om huidcontact te voorkomen. Bij de verwerking van VELCADE moet men strikt aseptisch te werk gaan, omdat het middel geen conserveringsmiddel bevat. Instructies voor de bereiding Elke flacon moet worden bereid met 1 ml natriumchloride voor injectie van 9 mg/ml (0,9%). In minder dan 2 minuten is het gelyofiliseerde poeder volledig opgelost. Na bereiding bevat elke ml van de oplossing 1 mg bortezomib. De bereide oplossing is helder en kleurloos, met een uiteindelijke pH van 4 tot 7. De bereide oplossing moet voor toediening visueel worden geïnspecteerd op vaste deeltjes en verkleuring. In geval van verkleuring of als de oplossing vaste deeltjes bevat, moet de bereide oplossing worden weggegooid. Verwijdering Voor eenmalig gebruik. Ongebruikt product en afvalmateriaal moeten worden verwijderd overeenkomstig de lokale vereisten. 7.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België 8.

NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/04/274/002 9.

DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 26/04/2004 Datum van laatste hernieuwing: 26/04/2009 10.

DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

21

1.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

VELCADE 3,5 mg poeder voor oplossing voor injectie. 2.

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke injectieflacon bevat 3,5 mg bortezomib (als mannitolboronaatester). Na bereiding bevat 1 ml oplossing voor injectie 1 mg bortezomib. Voor een volledige lijst van hulpstoffen: zie rubriek 6.1. 3.

FARMACEUTISCHE VORM

Poeder voor oplossing voor injectie. Witte tot gebroken witte massa of poeder. 4.

KLINISCHE GEGEVENS

4.1

Therapeutische indicaties

VELCADE is in combinatie met melfalan en prednison geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met niet eerder behandeld multipel myeloom, die niet in aanmerking komen voor een hooggedoseerde chemotherapie met een beenmergtransplantatie. VELCADE is geïndiceerd als monotherapie voor de behandeling van progressief multipel myeloom bij patiënten, die minstens 1 eerdere behandeling hebben gehad en die reeds een beenmergtransplantatie ondergaan hebben of die hiervoor niet in aanmerking komen. 4.2

Dosering en wijze van toediening

De behandeling moet worden geïnitieerd en het geneesmiddel worden toegediend onder supervisie van een arts die bevoegd is tot en ervaring heeft met het gebruik van chemotherapeutica. Dosering bij monotherapie De aanbevolen startdosering van bortezomib is 1,3 mg/m2 lichaamsoppervlakte twee keer per week gedurende twee weken (toediening op dag 1, 4, 8 en 11), gevolgd door een 10-daagse rustperiode (dag 12-21). Deze periode van drie weken wordt beschouwd als één behandelingscyclus. Tussen opeenvolgende doses van VELCADE moet minstens 72 uur zitten. Aanbevolen wordt om patiënten met een bewezen complete remissie te behandelen met 2 additionele VELCADE-cycli na het vaststellen van de complete remissie. Ook wordt aanbevolen om responderende patiënten die geen complete remissie bereiken in totaal met 8 VELCADE-cycli te behandelen. Er zijn momenteel slechts weinig gegevens beschikbaar over herbehandeling met VELCADE. Dosisaanpassingen tijdens behandeling en hernieuwde start van de behandeling bij monotherapie De VELCADE behandeling moet worden uitgesteld als niet-hematologische graad-3-toxiciteit optreedt of hematologische graad-4-toxiciteit, met uitzondering van neuropathie, zoals hieronder wordt toegelicht (zie ook rubriek 4.4). Wanneer de symptomen van de toxiciteit zijn verdwenen, mag weer met de behandeling worden begonnen, zij het in een 25% lagere dosis (1,3 mg/m2 verlaagd tot 22

1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2 verlaagd tot 0,7 mg/m2). Als de toxiciteit niet verdwijnt of als de symptomen bij de laagste dosis terugkeren, moet worden overwogen met VELCADE te stoppen, tenzij het voordeel van de behandeling duidelijk opweegt tegen het risico. Patiënten die bortezomib-gerelateerde neuropathische pijn en/of perifere neuropathie krijgen, moeten worden behandeld zoals aangegeven in Tabel 1 (zie rubriek 4.4). Patiënten met reeds bestaande, ernstige neuropathie mogen alleen met VELCADE worden behandeld na zorgvuldige afweging van het risico en de te verwachten voordelen. Tabel 1: Aanbevolen* doseringsaanpassingen voor bortezomib-gerelateerde neuropathie. Ernst van de neuropathie Aanpassing van de dosering Graad 1 (paresthesie, zwakte en/of uitval van Geen actie reflexen) zonder pijn of functieverlies Graad 1 met pijn of graad 2 (interfererend met het Verlagen tot 1,0 mg/m2 functioneren maar niet met de activiteiten van het dagelijkse leven) Graad 2 met pijn of graad 3 (interfererend met de Stoppen met de VELCADE-behandeling tot de activiteiten van het dagelijkse leven) symptomen van de toxiciteit zijn verdwenen. Als de toxiciteit is verdwenen, opnieuw beginnen met de VELCADE-behandeling, waarbij de dosis verlaagd wordt tot 0,7 mg/m2 en het behandelschema van twee naar één keer per week wordt gebracht. Graad 4 ( sensorische neuropathie die leidt tot Stoppen met VELCADE invaliditeit of motorische neuropathie die levensbedreigend is of leidt tot verlamming) en/of ernstige autonome neuropathie * Op basis van doseringsaanpassingen tijdens Fase-II en III-studies bij multipel myeloom en postmarketing ervaring Kinderen VELCADE is niet bedoeld voor gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar, wegens gebrek aan gegevens over de veiligheid en de werkzaamheid (zie rubriek 5.1 en 5.2). Ouderen Er zijn geen gegevens die erop wijzen dat bij patiënten ouder dan 65 jaar dosisaanpassingen nodig zijn (zie rubriek 4.8). Nierinsufficiëntie De farmacokinetiek van bortezomib wordt niet beïnvloed bij patiënten met een licht tot matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring (CrCL) > 20 ml/min/1,73 m2); derhalve zijn dosisaanpassingen niet nodig voor deze patiënten. Het is onbekend of de farmacokinetiek van bortezomib wordt beïnvloed bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie die geen dialyse ondergaan (CrCL < 20 ml/min/1,73 m2). Aangezien dialyse de concentraties van bortezomib kan verlagen, dient VELCADE na de dialyse te worden toegediend (zie rubriek 5.2). Leverinsufficiëntie VELCADE is niet onderzocht bij patiënten met een verminderde leverfunctie. Een aanzienlijke verslechtering van de leverfunctie zou invloed kunnen hebben op de eliminatie van bortezomib en kan de kans op interacties met andere actieve stoffen vergroten. Patiënten met verminderde leverfunctie moeten zorgvuldig gecontroleerd worden en een verlaging van de dosering moet overwogen worden (zie rubriek 4.3 en 4.4). Dosering bij combinatietherapie VELCADE (bortezomib) wordt toegediend in combinatie met oraal melfalan en oraal prednison in negen behandelingscycli van telkens zes weken, zoals getoond in Tabel 2. In cycli 1-4 wordt VELCADE tweemaal per week toegediend (dagen 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 en 32). In cycli 5-9 wordt 23

VELCADE éénmaal per week toegediend (dagen 1, 8, 22 en 29). Melfalan en prednison dienen beide oraal te worden gegeven op dag 1, 2, 3 en 4 van de eerste week van elke cyclus. Tabel 2: Aanbevolen doseringsschema van VELCADE in combinatie met melfalan en prednison bij patiënten met een niet eerder behandeld multipel myeloom VELCADE tweemaal per week (cycli 1-4) 2 3 4 5 Dag --Dag Dag Dag 11 rustDag 22 Dag Dag Dag 1 4 8 periode 25 29 32 Dag Dag Dag Dag --rust----1 2 3 4 periode Eénmaal per week VELCADE (cycli 5-9) Week 1 2 3 4 5 6 Vc (1,3 Dag ---Dag rustDag 22 Dag 29 rustperiode mg/m2) 1 8 periode M (9 mg/m2) Dag Dag Dag Dag -rust--rustperiode P (60 mg/m2) 1 2 3 4 periode Vc = VELCADE; M = melfalan, P =prednison Week Vc (1,3 mg/m2) M (9 mg/m2) P (60 mg/m2)

1

6 rustperiode rustperiode

Dosisaanpassingen bij combinatietherapie Dosiswijziging en opnieuw starten van de behandeling als VELCADE in combinatie met melfalan en prednison wordt toegediend vóór het begin van een nieuwe behandelingscyclus: • het aantal plaatjes moet ≥70 x 109/l en het absolute aantal neutrofielen moet ≥ 1,0 x 109/l zijn • de niet-hematologische toxiciteit moet verminderd zijn tot graad 1 of baseline. Tabel 3: Wijziging van de dosering in opeenvolgende cycli: Toxiciteit

Wijziging van de dosering of uitstel van de toediening

Hematologische toxiciteit in een cyclus: •

•

•

Overweeg vermindering van de dosis melfalan met 25% in de volgende cyclus.

Indien langdurige neutropenie of trombocytopenie van graad 4 of trombocytopenie met bloeding werd waargenomen in de vorige cyclus Indien aantal plaatjes ≤30 × 109/l of ANC ≤0,75 x 109/l op een dag waarop VELCADE wordt toegediend (behalve dag 1) Indien verschillende dosissen van VELCADE in een cyclus achterwege blijven (≥ 3 dosissen bij toediening tweemaal per week of ≥ 2 dosissen bij toediening éénmaal per week)

De VELCADE-behandeling niet geven.

De dosis van VELCADE moet verminderd worden met één dosisniveau (van 1,3 mg/m2 tot 1 mg/m2, of van 1 mg/m2 tot 0,7 mg/m2) De behandeling met VELCADE moet onderbroken worden tot de symptomen of de toxiciteit verminderd zijn tot graad 1 of baseline. VELCADE mag dan opnieuw toegediend worden met één niveau van dosisvermindering (van 1,3 mg/m2 tot 1 mg/m2, of van 1 mg/m2 tot 0,7 mg/m2). Bij VELCADE-gerelateerde neuropathische pijn en/of perifere neuropathie, moet de dosis VELCADE toegediend en/of gewijzigd worden zoals aangegeven in Tabel 1.

Niet-hematologische toxiciteit van graad ≥ 3

Voor bijkomende informatie met betrekking tot melfalan en prednison, zie de betreffende Samenvatting van de Productkenmerken.

24

Wijze van toediening De bereide oplossing wordt toegediend als een intraveneuze bolusinjectie (3-5 seconden) via een perifere of centrale intraveneuze katheter, gevolgd door een spoeling met 9 mg/ml (0,9%) natriumchlorideoplossing voor injectie. 4.3

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor bortezomib, borium of een van de hulpstoffen. Ernstige leverbeschadiging (zie rubriek 4.4). Acute diffuse infiltratieve pulmonale en pericardiale aandoening. 4.4

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Gastro-intestinale toxiciteit Gastro-intestinale toxiciteit, waaronder misselijkheid, diarree, braken en obstipatie, komen zeer vaak voor tijdens behandeling met VELCADE. Gevallen van ileus zijn ‘soms’ gemeld (zie rubriek 4.8); daarom dienen patiënten die last hebben van obstipatie nauwlettend gecontroleerd te worden. Hematologische toxiciteit De VELCADE-behandeling gaat zeer vaak gepaard met hematologische toxiciteit (trombocytopenie, neutropenie en anemie). De hematologische toxiciteit die het meest voorkomt, is voorbijgaande trombocytopenie. Het aantal bloedplaatjes was het laagst op dag 11 van elke cyclus van de VELCADE-behandeling. Er waren geen aanwijzingen voor cumulatieve trombocytopenie, ook niet in de Fase-II-extensiestudie. De laagst gemeten waarde voor het aantal bloedplaatjes was gemiddeld ongeveer 40% van de uitgangswaarde. Bij patiënten met gevorderd myeloom was de ernst van de trombocytopenie gerelateerd aan het aantal bloedplaatjes vóór de behandeling: bij een initiële bloedplaatjestelling van < 75.000/µl had 90% van de 21 patiënten een telling van ≤ 25.000/µl tijdens de studie, inclusief 14% < 10.000/µl; in tegenstelling daarmee had slechts 14% van de 309 patiënten tijdens de studie een telling van ≤ 25 x 109/l, bij een initiële bloedplaatjestelling van > 75.000/µl. Vóór elke dosis VELCADE moet het aantal bloedplaatjes worden bepaald. Als het aantal bloedplaatjes lager is dan 25.000/μl, moet met de behandeling worden gestopt. Als het aantal hersteld is, kan weer met VELCADE worden begonnen in een lagere dosis (zie rubriek 4.2). Het potentiële voordeel van de behandeling moet zorgvuldig worden afgewogen tegen de risico’s, in het bijzonder in geval van matige tot ernstige trombocytopenie en risicofactoren voor bloedingen. Daarom dient tijdens de behandeling met VELCADE regelmatig het bloedbeeld gecontroleerd te worden, inclusief een bloedplaatjestelling. Perifere neuropathie De behandeling met VELCADE is zeer vaak geassocieerd met perifere neuropathie, die hoofdzakelijk sensorisch is. Er werden echter gevallen van ernstige motorische neuropathie met of zonder sensorische perifere neuropathie gemeld. De incidentie van perifere neuropathie stijgt in het begin van de behandeling en is het hoogst tijdens cyclus 5. Aanbevolen wordt om patiënten zorgvuldig te controleren op symptomen van neuropathie, zoals een branderig gevoel, hyperesthesie, hypo-esthesie, paresthesie, veranderd gevoel, neuropathische pijn of zwakte. Patiënten met nieuwe of verergerde perifere neuropathie moeten een neurologisch onderzoek ondergaan en het kan nodig zijn de dosis en het toedieningschema van VELCADE te wijzigen (zie rubriek 4.2). Neuropathie wordt behandeld met ondersteunende zorg en andere therapieën. Verbetering of herstel van de perifere neuropathie werd gemeld bij respectievelijk 51% van de patiënten met perifere neuropathie ≥ graad 2 in het Fase-III-multipel myeloom-onderzoek en bij 71% van de patiënten met perifere neuropathie graad 3 of 4 of perifere neuropathie waarvoor de behandeling moest worden gestaakt in Fase-II-onderzoeken.

25

Naast perifere neuropathie kan ook autonome neuropathie bijdragen aan sommige bijwerkingen, zoals houdingsafhankelijke hypotensie en ernstige obstipatie met ileus. Er is slechts weinig informatie beschikbaar over autonome neuropathie en de bijdrage ervan aan deze bijwerkingen. Epileptische aanvallen Epileptische aanvallen werden soms gerapporteerd bij patiënten die geen voorgeschiedenis hadden van zulke aanvallen of van epilepsie. Speciale voorzorgen zijn daarom vereist wanneer men patiënten behandelt met een risicofactor voor epileptische aanvallen. Hypotensie VELCADE-behandeling is vaak in verband gebracht met orthostatische/houdingsafhankelijke hypotensie. De meeste bijwerkingen zijn mild tot matig ernstig van aard en worden tijdens de hele behandeling gezien. Patiënten die op VELCADE orthostatische hypotensie ontwikkelden, hadden vóór de behandeling met VELCADE geen tekenen van orthostatische hypotensie. De meeste patiënten moesten worden behandeld voor hun orthostatische hypotensie. Bij een minderheid van de patiënten met orthostatische hypotensie kwamen syncopeachtige voorvallen voor. Orthostatische/houdingsafhankelijke hypotensie was niet acuut gerelateerd aan de bolusinfusie van VELCADE. Het mechanisme van deze voorvallen is niet bekend, hoewel autonome neuropathie mogelijk een van de componenten is. De autonome neuropathie kan samenhangen met bortezomib of bortezomib verergert wellicht een onderliggende aandoening, zoals diabetische neuropathie of neuropathie ten gevolge van amyloïdose. Voorzichtigheid is geboden bij behandeling van patiënten met syncope in de voorgeschiedenis en die geneesmiddelen krijgen toegediend die bekend staan om hun relatie met hypotensie of van patiënten die gedehydrateerd zijn vanwege recidiverende diarree of braken. De behandeling van orthostatische/houdingsafhankelijke hypotensie kan bestaan uit aanpassing van de antihypertensieve medicatie, rehydratie of toediening van mineraalcorticosteroïden en/of sympathicomimetica. De patiënten dienen medisch advies in te winnen als ze symptomen ontwikkelen als duizeligheid, een licht gevoel in het hoofd en syncope. Hartfalen Het plotseling ontstaan of verergeren van congestief hartfalen, en/of het ontstaan van een verminderde linkerventrikel ejectiefractie is gemeld tijdens de behandeling met bortezomib. In een gerandomiseerde, vergelijkende Fase-III-studie in monotherapie was de incidentie van hartfalen in de VELCADE-groep vergelijkbaar met die in de dexamethasongroep. Vochtretentie kan een voorteken zijn voor tekenen en symptomen van hartfalen. Patiënten met risicofactoren of een bestaande hartaandoening moeten strikt opgevolgd worden. ECG-onderzoek Er werden geïsoleerde gevallen van QT-intervalverlenging waargenomen in klinische studies. Hierbij werd geen oorzakelijk verband aangetoond. Longaandoeningen Zelden werden acute, diffuse, longziekte met infiltraten, van onbekende etiologie zoals pneumonitis, interstitiële pneumonie, longinfiltratie en acute respiratory distress syndrome (ARDS) gemeld bij patiënten die behandeld werden met VELCADE (zie rubriek 4.8). In sommige gevallen verliep de longziekte fataal. Radiografie van de thorax vóór de behandeling is aanbevolen om te bepalen of er aanvullende diagnostische maatregelen nodig zijn en om te dienen als vergelijkingsbasis (baseline) voor mogelijke pulmonale veranderingen na de behandeling. In het geval van nieuwe of verergering van symptomen van longaandoeningen (bijv. hoesten, dyspnoe) dient direct een diagnostische evaluatie plaats te vinden en dienen de patiënten op een geschikte wijze behandeld te worden. De risico-batenverhouding moet worden afgewogen voordat de behandeling met VELCADE wordt voortgezet. In een klinische studie stierven twee patiënten (van de 2) aan het begin van de behandeling aan ARDS; de studie werd gestopt. Deze patiënten kregen een hoge dosis cytarabine (2 g/m2 per dag) via een continu infuus met daunorubicine en VELCADE gedurende 24 uur voor recidiverende acute myeloïde

26

leukemie. Daarom wordt dit specifieke behandelingsschema met gelijktijdige toediening van een hoge dosis cytarabine (2 g/m2 per dag) via een continu infuus gedurende 24 uur niet aanbevolen. Nierinsufficiëntie Renale complicaties komen vaak voor bij patiënten met multipel myeloom. Deze patiënten moeten nauwkeurig worden gevolgd (zie rubrieken 4.2 en 5.2). Verminderde leverfunctie Patiënten met een verminderde leverfunctie dienen met uiterste voorzichtigheid te worden behandeld en vermindering van de dosering moet overwogen worden (zie rubriek 4.2, 4.3 en 5.2). Leverreacties Zeldzame gevallen van acuut leverfalen werden gerapporteerd bij patiënten met ernstige medische aandoeningen en die gelijktijdig verschillende geneesmiddelen kregen. Andere gemelde leverreacties zijn een verhoging van de leverenzymen, hyperbilirubinemie, en hepatitis. Deze wijzigingen kunnen reversibel zijn na het stoppen van de behandeling met bortezomib (zie rubriek 4.8). Tumorlysissyndroom Omdat bortezomib een cytotoxisch middel is en snel maligne plasmacellen kan doden, kunnen complicaties door het tumorlysissyndroom optreden. De risicopatiënten zijn zij die voor de behandeling een hoge tumorlast hebben. Deze patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden en gepaste maatregelen dienen genomen te worden. Amyloïdose De invloed van proteasoomremming door bortezomib op stoornissen die verbonden zijn met het opstapelen van eiwitten, zoals amyloïdose, is niet bekend. Voorzichtigheid is geboden bij deze patiënten. Gelijktijdig toegediende geneesmiddelen Patiënten die bortezomib toegediend krijgen in combinatie met krachtige CYP3A4-remmers moeten zorgvuldig gevolgd worden. Voorzichtigheid is geboden wanneer bortezomib wordt gecombineerd met CYP3A4- of CYP2C19-substraten (zie rubriek 4.5). Een normale leverfunctie moet bevestigd worden en de nodige voorzichtigheid is geboden bij patiënten die orale antidiabetica toegediend krijgen (zie rubriek 4.5). Mogelijk immuuncomplex-gemedieerde reacties Mogelijk immuuncomplex-gemedieerde reacties, zoals serumziekteachtige reactie, polyartritis met rash en proliferatieve glomerulonefritis werden soms gerapporteerd. De behandeling met bortezomib dient te worden stopgezet, indien ernstige reacties zich voordoen. 4.5

Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Uit in-vitrostudies is gebleken dat bortezomib een zwakke remmer is van de cytochroom-P450(CYP)iso-enzymen 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 en 3A4. Studies wijzen er tevens op dat bortezomib geen inductor is van CYP1A2 en 3A4. Op basis van de beperkte bijdrage (7%) van CYP2D6 aan het metabolisme van bortezomib is het niet aannemelijk dat het fenotype dat CYP2D6 slecht metaboliseert, invloed heeft op de totale beschikbaarheid van bortezomib. Een interactiestudie gebaseerd op gegevens van 12 patiënten, waarbij het effect van ketoconazol, een krachtige CYP3A4-remmer, werd geëvalueerd, toonde een gemiddelde stijging in blootstelling (AUC) aan bortezomib aan van 35% (CI90% [1,032 tot 1,772]). Daarom moeten patiënten die bortezomib toegediend krijgen in combinatie met krachtige CYP3A4-remmers (bijv. ketoconazol, ritonavir) nauwgezet worden gecontroleerd.

27

In een interactiestudie gebaseerd op gegevens van 17 patiënten, waarbij het effect van omeprazol, een krachtige CYP2C19-remmer, werd geëvalueerd, werd geen significant effect op de farmacokinetiek van bortezomib vastgesteld. Patiënten die bortezomib toegediend krijgen in combinatie met CYP2C19-remmers (bijv. fluoxetine) moeten nauwgezet worden gecontroleerd. Bij gebrek aan interactiestudies die het effect van CYP3A4-inductoren op de farmacokinetiek van bortezomib onderzoeken, moeten patiënten die bortezomib toegediend krijgen in combinatie met krachtige CYP3A4-inductoren (bijv. rifampicine) nauwgezet worden gecontroleerd. Een interactiestudie naar het effect van melfalan-prednison op bortezomib, toonde een toename van de gemiddelde AUC van bortezomib met 17% op basis van gegevens van 21 patiënten. Dit wordt niet als klinisch relevant beschouwd. Tijdens klinische onderzoeken zijn hypoglykemie en hyperglykemie respectievelijk ‘soms’ en ‘vaak’ gemeld bij diabetische patiënten die orale antidiabetica kregen. Bij patiënten op orale antidiabetica die met VELCADE worden behandeld, moet de bloedglucosespiegel nauwgezet worden gecontroleerd en de dosering van de antidiabetische medicatie eventueel worden aangepast. 4.6

Zwangerschap en borstvoeding

Het teratogene potentieel van bortezomib is niet uitgebreid onderzocht. In studies bij het dier had bortezomib geen effecten op de embryonale/foetale ontwikkeling bij ratten en konijnen in de hoogste doseringen die door het moederdier werden verdragen. Er werden geen dierstudies gedaan naar de effecten van bortezomib op de geboorte en postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3). VELCADE dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk. Er zijn voor VELCADE geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap. Mannelijke en vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijdscategorie dienen doeltreffende anticonceptie te gebruiken tijdens en gedurende de 3 maanden die volgen op een behandeling. Patiënten die tijdens de zwangerschap VELCADE gebruiken of zwanger worden terwijl ze VELCADE gebruiken, moeten worden geïnformeerd over het mogelijke risico voor de foetus. Het is niet bekend of bortezomib bij de mens in de moedermelk wordt uitgescheiden. Omdat VELCADE mogelijk ernstige bijwerkingen zou kunnen veroorzaken bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, dient de borstvoeding tijdens behandeling met VELCADE te worden gestopt. 4.7

Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen

VELCADE kan een matige invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. VELCADE kan geassocieerd worden met moeheid (zeer vaak), duizeligheid (vaak), syncope (soms), orthostatische/houdingsafhankelijke hypotensie (vaak) of wazig zien (vaak). Daarom moeten patiënten voorzichtig zijn als ze machines bedienen of een auto besturen (zie rubriek 4.8). 4.8

Bijwerkingen

De volgende bijwerkingen hebben volgens de onderzoekers minstens een mogelijke of waarschijnlijke causale relatie met VELCADE. Ze werden waargenomen tijdens 5 niet-vergelijkende Fase-II-studies en 1 vergelijkende Fase-III-studie met VELCADE versus dexamethason bij 663 patiënten met gerecidiveerd of refractair multipel myeloom. Van deze patiënten kregen er 331 VELCADE als enig geneesmiddel. De veiligheidsdatabase bevat gegevens van patiënten met multipel myeloom of B-cellymfatische leukemie (CLL). De patiënten werden behandeld met VELCADE als enig geneesmiddel of in combinatie met dexamethason.

28

De ongewenste reacties worden hieronder per orgaansysteem en frequentie vermeld. De frequentie wordt gedefinieerd als: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100 tot < 1/10); soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100); zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), onbekend (hier kan geen schatting van gemaakt worden op basis van de beschikbare gegevens). Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen aangegeven in orde van afnemende ernst. Tabel 4: Bijwerkingen bij patiënten met gerecidiveerd/refractair multipel myeloom Infecties en parasitaire aandoeningen Zeer vaak: herpes zoster (ook de gedissemineerde vorm) Vaak: longontsteking, bronchitis, sinusitis, nasofaryngitis, herpes simplex. Soms: sepsis, bacteriëmie, pneumokokkenpneumonie, bronchopneumonie, infecties van de bovenste en de onderste luchtwegen, kathetergerelateerde infectie, pleurale infectie, Haemophilus-infectie, cytomegalovirusinfectie, influenza, infectieuze mononucleose, varicella, infectie van de urinewegen, gastro-enteritis, Candida-infectie, schimmelinfectie, postherpetische neuralgie, orale candidose, blefaritis, infectie Neoplasmata, benigne en maligne (inclusief cysten en poliepen) Soms: tumorlysissyndroom (zie rubriek 4.4). Bloed- en lymfestelselaandoeningen (zie rubriek 4.4) Zeer vaak: trombocytopenie, neutropenie, anemie Vaak: leukopenie, lymfopenie. Soms: pancytopenie, febriele neutropenie, hemolytische anemie, trombocytopenische purpura, lymfadenopathie. Immuunsysteemaandoeningen Soms: overgevoeligheid, immuuncomplexgemedieerde overgevoeligheid, mogelijk immuuncomplexgemedieerde reacties zoals serumziekte-achtige reacties, polyartritis met huiduitslag en proliferatieve glomerulonefritis (zie rubriek 4.4). Endocriene aandoeningen Soms: onaangepaste secretie van het antidiuretisch hormoon (ADH). Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak: verminderde eetlust. Vaak: dehydratie, hypokaliëmie, hyperglykemie. Soms: hyperkaliëmie, cachexie, hypercalciëmie, hypocalciëmie, hypernatriëmie, hyponatriëmie, hypoglykemie, hyperurikemie, vitamine B12- deficiëntie, toegenomen eetlust, hypomagnesiëmie, hypofosfatemie. Psychische stoornissen Vaak: verwardheid, depressie, slapeloosheid, angst. Soms: agitatie, delirium, hallucinaties, rusteloosheid, stemmingsschommelingen, veranderingen van de geestestoestand, slaapstoornissen, geïrriteerdheid, abnormale dromen. Zenuwstelselaandoeningen (zie rubrieken 4.4 en 4.7) Zeer vaak: perifere neuropathie, perifere sensorische neuropathie (zie rubriek 4.4), paresthesie, hoofdpijn. Vaak: polyneuropathie, verergerde perifere neuropathie, duizeligheid (exclusief vertigo), smaakstoornis, gevoelsstoornis, hypo-esthesie, tremor. Soms: paraplegie, intracraniale bloeding, subarachnoïdale bloeding, convulsies (zie rubriek 4.4), perifere motorische neuropathie, syncope, paresis, aandachtsstoornis, verhoogde activiteit, smaakverlies, slaperigheid, migraine, cognitieve stoornis, schokkende bewegingen, orthostatische duizeligheid, ischias, mononeuropathie, spraakstoornis, rusteloze- benensyndroom.

29

Oogaandoeningen Vaak: wazig zien (zie rubriek 4.7), pijn aan de ogen. Soms: oogbloeding, abnormaal zicht, droge ogen, conjunctivitis, oogafscheiding, fotofobie, oogirritatie, toegenomen traanproductie, conjunctieve hyperemie, zwelling van het oog. Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Vaak: vertigo. Soms: doofheid, tinnitus, verminderd gehoor, gehoorstoornis. Hartaandoeningen Soms: hartstilstand, cardiogene shock, myocardinfarct, angina pectoris, onstabiele angina, ontstaan van of verergering van congestief hartfalen (zie rubriek 4.4), hartfalen, ventriculaire hypokinesie, pulmonair oedeem en acuut pulmonair oedeem, sinusstilstand, volledig atrioventriculair block, tachycardie, sinustachycardie, supraventriculaire tachycardie, aritmie, voorkamerfibrillatie, hartkloppingen. Zelden: opnieuw ontstaan van een verminderde linkerventrikel-ejectiefractie. Bloedvataandoeningen Vaak: hypotensie, orthostatische en posturale hypotensie (zie rubrieken 4.4 en 4.7), aderontsteking, hematoom, hypertensie. Soms: hersenbloeding, vasculitis, cerebrovasculair accident, pulmonale hypertensie, petechiae, ecchymosen, purpura, aderverkleuring, opgezette ader, wondbloeding, overmatig blozen, warmteopwellingen. Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Zeer vaak: dyspnoe Vaak: inspanningsgerelateerde dyspnoe, neusbloeding, hoesten, rinorroe. Soms: ademstilstand, hypoxie, longstuwing, pleurale effusie, astma, respiratoire alkalose, tachypneu, piepende ademhaling, nasale congestie, heesheid, rinitis, hyperventilatie, orthopnoea, borstwandpijn, sinuspijn, beklemd gevoel in de keel, productieve hoest. Maagdarmstelselaandoeningen (zie rubriek 4.4) Zeer vaak: braken, diarree, misselijkheid, obstipatie. Vaak: buikpijn, stomatitis, dyspepsie, niet-gevormde ontlasting, pijn in de bovenbuik, flatulentie, opgezette buik, hik, mondulcera, faryngolaryngeale pijn, droge mond. Soms: acute pancreatitis, paralytische ileus, colitis geassocieerd met antibiotica, colitis, braken van bloed, bloederige diarree, gastro-intestinale bloeding, rectale bloeding, enteritis, slikstoornis, abdominaal ongemak, boeren, motiliteitsstoornis van het maagdarmkanaal, orale pijn, kokhalzen, gewijzigd ontlastingspatroon, pijn aan de milt, oesofagitis, gastritis, gastro-oesofagale reflux, gastrointestinale pijn, tandvleesbloeding, tandvleespijn, hiatus hernia, spastisch colon, petechiën van orale mucosa, verhoogde speekselafscheiding, beslagen tong, verkleuring van de tong, fecale impactie. Lever- en galaandoeningen (zie rubriek 4.4) Soms: hepatitis, hepatische bloeding, hypoproteïnemie, hyperbilirubinemie. Huid- en onderhuidaandoeningen Zeer vaak: huiduitslag. Vaak: periorbitaal oedeem, urticaria, jeukende huiduitslag, jeuk, erytheem, verhoogde zweetproductie, droge huid, eczeem. Soms: vasculaire uitslag, erythemateuze huiduitslag, lichtgevoeligheidsreactie, kneuzing, gegeneraliseerde jeuk, maculaire huiduitslag, pukkelvormige huiduitslag, psoriasis, gegeneraliseerde huiduitslag, ooglidoedeem, oedeem ter hoogte van het gelaat, huidontsteking, alopecia, nagelstoornis, huidverkleuring, atopische huidontsteking, abnormale haartextuur, warmte-uitslag, nachtzweten, drukwonde, ichthyose, huidnoduli.

30

Skeletspierstelsel-, bindweefsel- en botaandoeningen Zeer vaak: myalgie. Vaak: spierzwakte, skeletspierpijn, pijn in de ledematen, spierkrampen, artralgie, botpijn, rugpijn, perifere zwelling. Soms: spierspasmen, spiertrekkingen of gevoel van zwaarte, spierstijfheid, gewrichtszwelling, gewrichtsstijfheid, pijn in de bilstreek, zwelling, pijn in de kaak. Nier- en urinewegaandoeningen Vaak: nierfunctievermindering, dysurie. Soms: acuut nierfalen, nierfalen, oligurie, nierkolieken, hematurie, proteïnurie, urineretentie, frequente mictie, mictieproblemen, lendepijn, urinaire incontinentie, mictiedrang. Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Soms : pijn aan de testis, erectiestoornissen. Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak: moeheid (zie rubriek 4.7), temperatuursverhoging. Vaak: asthenie, zwakte, lethargie, rigor, malaise, griepachtige verschijnselen, perifeer oedeem, pijn op de borst, pijn, oedeem Soms: vallen, mucosabloeding, mucositis, neuralgie, aderontsteking op de injectieplaats, ontsteking door extravasatie, gevoeligheid, erytheem op de injectieplaats, koudegevoel, drukgevoel op de borst, ongemakkelijk gevoel in de borst, pijn in de lies, beklemd gevoel in de borst. Onderzoeken Vaak: gewichtsvermindering, verhoogd bloedlactaatdehydrogenase Soms: verhoogd alanineaminotransferase, verhoogd aspartaataminotransferase, verhoogd bloedbilirubine, verhoogd bloedalkalisch fosfatase, verhoogd bloedcreatinine, verhoogd bloedureum, verhoogd gammaglutamyltransferase, verhoogd bloedamylase, abnormale leverfunctietests, verminderd aantal rode bloedcellen, verminderd aantal witte bloedcellen, verlaagd bloedbicarbonaatgehalte, onregelmatige hartfrequentie, toename van C-reactief proteïne, verlaagd bloedfosfaat, toename van het lichaamsgewicht. Letsels en intoxicaties Soms: kathetergerelateerde complicaties, pijn na de verrichting, bloeding na de verrichting, wonden. Samenvatting van veiligheidsgegevens bij patiënten met niet eerder behandeld multipel myeloom: De volgende tabel 5 geeft de veiligheidsgegevens bij 340 patiënten met niet eerder behandeld multipel myeloom die VELCADE (1,3 mg/m2) kregen toegediend in combinatie met melfalan (9 mg/m2) en prednison (60 mg/m2) in een prospectieve Fase-III-studie. Het veiligheidsprofiel van patiënten behandeld met VELCADE in monotherapie was in het algemeen vergelijkbaar met dat van patiënten behandeld met VELCADE in combinatie met melfalan en prednison. Tabel 5: Geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen tijdens behandeling, gemeld bij ≥ 10% van de patiënten behandeld met VELCADE in combinatie met melfalan en prednison

Systeem/orgaanklassen volgens gegevensbank MedDRA Voorkeurterm Infecties en parasitaire aandoeningen Herpes zoster Bloed- en lymfestelselaandoeningen

-------------- Vc+M+P -------------(n=340) Totaal Toxiciteitsgraad, n (%)

---------------- M+P --------------(n=337) Totaal Toxiciteitsgraad, n (%)

n (%)

3

≥4

n (%)

3

≥4

39 ( 11)

11 ( 3)

0

9 ( 3)

4 ( 1)

0

31

Systeem/orgaanklassen volgens gegevensbank MedDRA Voorkeurterm Trombocytopenie Neutropenie Anemie Leukopenie Lymfopenie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Anorexie Psychische stoornissen Slapeloosheid Zenuwstelselaandoeningen Perifere neuropathie Neuralgie Paresthesie Maagdarmstelselaandoeningen Misselijkheid Diarree Braken Obstipatie Pijn in de bovenbuik Huid- en onderhuidaandoeningen Huiduitslag Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vermoeidheid Asthenie Pyrexie

-------------- Vc+M+P -------------(n=340) Totaal Toxiciteitsgraad, n (%)

---------------- M+P --------------(n=337) Totaal Toxiciteitsgraad, n (%)

n (%) 164 ( 48) 160 ( 47) 109 ( 32) 108 ( 32) 78 ( 23)

3 60 ( 18) 101 ( 30) 41 ( 12) 64 ( 19) 46 ( 14)

≥4 57 ( 17) 33 ( 10) 4 ( 1) 8 ( 2) 17 ( 5)

n (%) 140 ( 42) 143 ( 42) 156 ( 46) 93 ( 28) 51 ( 15)

3 48 ( 14) 77 ( 23) 61 ( 18) 53 ( 16) 26 ( 8)

≥4 39 ( 12) 42 ( 12) 18 ( 5) 11 ( 3) 7 ( 2)

64 ( 19)

6 ( 2)

0

19 ( 6)

0

0

35 ( 10)

1 ( <1)

0

21 ( 6)

0

0

156 ( 46) 117 ( 34) 42 ( 12)

42 ( 12) 27 ( 8) 6 ( 2)

2 ( 1) 2 ( 1) 0

4 ( 1) 1 ( <1) 4 ( 1)

0 0 0

0 0 0

134 ( 39) 119 ( 35) 87 ( 26) 77 ( 23) 34 ( 10)

10 ( 3) 19 ( 6) 13 ( 4) 2 ( 1) 1 ( <1)

0 2 ( 1) 0 0 0

70 ( 21) 20 ( 6) 41 ( 12) 14 ( 4) 20 ( 6)

1 ( <1) 1 ( <1) 2 ( 1) 0 0

0 0 0 0 0

38 ( 11)

2 ( 1)

0

7 ( 2)

0

0

85 ( 25) 54 ( 16) 53 ( 16)

19 ( 6) 18 ( 5) 4 ( 1)

2 ( 1) 0 0

48 ( 14) 23 ( 7) 19 ( 6)

4 ( 1) 3 ( 1) 1 ( <1)

0 0 1 ( <1)

Reactivatie van het herpes zoster-virus Bij patiënten die worden behandeld met VELCADE, moet antivirale profylaxe worden overwogen. In de Fase-III-studie bij patiënten met niet eerder behandeld multipel myeloom, was de totale incidentie van reactivatie van het herpes zoster-virus groter bij patiënten behandeld met Vc+M+P dan bij patiënten behandeld met M+P (respectievelijk 14% vs. 4%). Antivirale profylaxe werd toegediend aan 26% van de patiënten in de Vc+M+P-arm. De incidentie van herpes zoster bij patiënten in de groep behandeld met Vc+M+P was 17% voor patiënten die geen antivirale profylaxe kregen toegediend, tegenover 3% voor patiënten die wel antivirale profylaxe kregen toegediend. Post-marketingervaring Klinisch significante bijwerkingen worden vermeld in tabel 6 als ze gerapporteerd zijn tijdens het gebruik van VELCADE na registratie en al dan niet werden gemeld in klinische studies. De frequentie ervan is onbekend. Tabel 6: Bijwerkingen uit post-marketing meldingen Infecties en parasitaire aandoeningen Onbekend:

Herpes meningo-encefalitis, septische shock

Immuunsysteemaandoeningen Onbekend:

Angio-oedeem

Zenuwstelselaandoeningen Onbekend:

Encefalopathie, autonome neuropathie

32

Oogaandoeningen Onbekend:

Zoster ophthalmicus

Hartaandoeningen Harttamponade, pericarditis, hart- en cardiopulmonale stilstand, ventrikelaritmie, volledig atrioventriculair blok, boezemfibrilleren, tachycardie, sinus- en ventrikeltachycardie Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen (zie rubriek 4.4) Pneumonitis, longontsteking, interstitiële pneumonie, Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS), acute diffuse infiltratieve longaandoening, pulmonale hypertensie, ademhalingsstilstand, Onbekend: pulmonale alveolaire bloeding, acuut longoedeem, longoedeem, longembolie, perifere embolie Maagdarmstelselaandoeningen Onbekend:

Onbekend:

Ischemische colitis

Lever- en galaandoeningen Onbekend:

Leverfalen

Huid- en onderhuidaandoeningen Onbekend: 4.9

Stevens-Johnson syndroom, toxische epidermale necrolyse

Overdosering

Bij patiënten bij wie de overdosis meer dan twee keer de aanbevolen dosis bedroeg, werd een acute symptomatische hypotensie en trombocytopenie gezien met fatale afloop. (voor preklinische cardiovasculaire farmacologische veiligheidsstudies, zie rubriek 5.3). Er is geen specifiek antidotum bekend voor een overdosis met bortezomib. Bij een overdosis dienen de vitale parameters van de patiënt te worden gevolgd en de nodige ondersteunende maatregelen (zoals vloeistoffen, vasopressoren en/of inotrope middelen) te worden getroffen om de bloeddruk en lichaamstemperatuur te behouden (zie rubrieken 4.2 en 4.4). 5.

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1

Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Overige antineoplastische middelen, ATC-code: L01XX32 Dit geneesmiddel werd toegestaan onder de clausule “Uitzonderlijke omstandigheden”. Dat betekent dat het om wetenschappelijke redenen niet mogelijk was volledige informatie over dit geneesmiddel te krijgen. Het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal elk jaar alle nieuwe informatie onderzoeken die eventueel beschikbaar is gekomen en deze samenvatting van productkenmerken zal zo nodig bijgewerkt worden. Werkingsmechanisme Bortezomib is een proteasoomremmer. Het is specifiek ontworpen om de chymotrypsine-achtige activiteit te remmen van het 26S-proteasoom in zoogdiercellen. Het 26S-proteasoom is een groot eiwitcomplex dat geübiquitineerde eiwitten afbreekt. De ubiquitine-proteasoomroute speelt een essentiële rol bij het reguleren van de ombouw van specifieke eiwitten, waarbij de homeostase in de cellen gehandhaafd blijft. Remming van het 26S-proteasoom voorkomt deze gerichte proteolyse en beïnvloedt meerdere signaleringscascades in de cel, hetgeen uiteindelijk leidt tot het afsterven van de kankercel.

33

Bortezomib is zeer selectief voor het proteasoom. In een concentratie van 10 μM remt bortezomib geen van de grote variëteit aan geteste receptoren en proteasen en is het meer dan 1500 keer selectiever voor het proteasoom dan voor zijn volgende voorkeursenzym. De kinetiek van de proteasoomremming werd in vitro onderzocht en hierbij bleek bortezomib van het proteasoom te dissociëren met een t½ van 20 minuten. Dit toont aan dat de proteasoomremming door bortezomib reversibel is. De door bortezomib gemedieerde proteasoomremming heeft op een aantal manieren invloed op kankercellen. Zo worden onder meer regulerende eiwitten veranderd die de voortgang van de celcyclus en Nuclear Factor kappa B (NF-kB) activering controleren. Door remming van het proteasoom komt de celcyclus tot stilstand en treedt apoptose op. NF-kB is een transcriptiefactor die voor veel aspecten van de tumorgenese moet worden geactiveerd, zoals voor groei en overleving van de cel, angiogenese, cel-cel interacties en metastasering. Bij myeloom heeft bortezomib invloed op het vermogen van de myeloomcellen om te interageren met het beenmergmicromilieu. Experimenten hebben aangetoond dat bortezomib cytotoxisch is voor allerlei typen kankercellen en dat kankercellen gevoeliger zijn voor de proapoptotische effecten van proteasoomremming dan normale cellen. Bortezomib veroorzaakt in veel preklinische tumormodellen, waaronder multipel myeloom, een vermindering van de tumorgroei in vivo. Klinische werkzaamheid bij niet eerder behandeld multipel myeloom: Een prospectieve internationale Fase-III gerandomiseerde (1:1), open klinische studie (VISTA) met 682 patiënten met niet eerder behandeld multipel myeloom werd uitgevoerd om na te gaan of VELCADE (1,3 mg/m2) in combinatie met melfalan (9 mg/m2) en prednison (60 mg/m2) tot een verbetering leidde van de tijd tot progressie (time to progression, TTP), in vergelijking met melfalan (9 mg/m2) en prednison (60 mg/m2). De behandeling werd toegediend gedurende ten hoogste 9 cycli (ongeveer 54 weken) en werd vroegtijdig stopgezet bij ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. Tabel 7 geeft een samenvatting van de initiële demografische gegevens en de patiëntkenmerken. Tabel 7: Samenvatting van de baseline patiëntkenmerken en van de ziektekenmerken in de VISTAstudie Vc+M+P M+P n=344 n=338 Patiëntkenmerken Mediane leeftijd in jaren (spreiding) 71,0 (57, 90) 71,0 (48, 91) Geslacht: mannelijk/vrouwelijk 51% / 49% 49% / 51% Afkomst: Kaukasisch/Aziatisch/negroïde/ander 88% / 10% / 1% / 1% 87% / 11% / 2% / 0% Karnofsky-performantiestatus score ≤70 35% 33% Hemoglobine <100 g/l 37% 36% Plaatjestelling <75 x 109/l <1% 1% Ziektekenmerken Aard van het myeloom (%): IgG/IgA/Lichte keten 64% / 24% / 8% 62% / 26% / 8% 4,2 4,3 Mediaan β2-microglobuline (mg/l) Mediaan albumine (g/l) 33,0 33,0 20 (6%) 16 (5%) Creatinineklaring ≤30 ml/min [n (%)] Op het tijdstip van een vooraf gespecificeerde interim-analyse was het primaire eindpunt, tijd tot progressie, bereikt en werd aan patiënten in de MP-arm een behandeling met Vc+M+P aangeboden. Na de interim-analyse werd de overleving verder gevolgd. De mediane follow-up was 16,3 maanden. Tabel 8 toont de resultaten van de werkzaamheid: Tabel 8: Samenvatting van de analyses van de werkzaamheid in de VISTA-studie Parameter voor de werkzaamheid Tijd tot progressie – Aantal n (%)

34

V+M+P n=344

M+P n=338

101 (29)

152 (45)

Parameter voor de werkzaamheid

V+M+P n=344 20,7 mnd (17,6, 24,7)

Mediaana (95% BI) Hazard ratiob (95% BI)

M+P n=338 15,0 mnd (14,1, 17,9) 0,54 (0,42, 0,70)

p-waarde c Progressievrije overleving Aantal (%) Mediaana (95% BI)

0,000002 135 (39) 18,3 mnd (16,6, 21,7)

Hazard ratiob (95% BI) p-waarde c Totale overleving Aantal (overlijdens) n (%) Hazard ratiob (95% BI) p-waarde c Mate van respons populatiee n = 668 CRf n (%) PRf n (%) nCR n (%) CR + PRf n (%) p-waarded Daling van serumconcentratie van M-eiwit populatieg n=667 >=90% n (%) Tijd tot eerste respons in CR + PR Mediaan Medianea responsduur CRf CR + PRf Tijd tot volgende behandeling Aantal n (%) Mediaana (95% BI) Hazard ratiob (95% BI) p-waarde c

190 (56) 14,0 mnd (11,1, 15,0) 0,61 (0,49, 0,76) 0,00001

45 (13)

76 (23) 0,61 (0,42, 0,88) 0,00782

n=337

n=331

102 (30) 136 (40) 5 (1) 238 (71)

12 (4) 103 (31) 0 115 (35) <10-10

n=336

n=331

151 (45)

34 (10)

1,4 mnd

4,2 mnd

24,0 mnd 19,9 mnd

12,8 mnd 13,1 mnd

73 (21) NE (26,1, NE)

127 (38) 20,8 mnd (18,3, 28,5) 0,52 (0,39, 0,70) 0,000009

a

Kaplan-Meier-raming. De geraamde hazard ratio is gebaseerd op een Cox proportional-hazard model aangepast voor de stratificatiefactoren: β2-microglobuline, albumine en regio. Een hazard ratio kleiner dan 1 wijst op een voordeel voor VMP c p-waarde gebaseerd op de gestratificeerde log-rank test aangepast voor stratificatiefactoren: β2microglobuline, albumine, en regio d p-waarde voor responspercentage (CR + PR) van de Cochran-Mantel-Haenszel chi-kwadraattest aangepast voor de stratificatiefactoren e De responspopulatie omvat patiënten met een meetbare ziekte bij baseline f Criteria van de EBMT g Alle gerandomiseerde patiënten met een aandoening met secretie NE: Niet te schatten b

35

Klinische werkzaamheid bij recidiverend of refractair multipel myeloom De veiligheid en werkzaamheid van VELCADE is geëvalueerd in 2 studies in de aanbevolen dosis van 1,3 mg/m2: een gerandomiseerde, vergelijkende Fase-III-studie, versus dexamethason (Dex), bij 669 patiënten met gerecidiveerd of refractair multipel myeloom, die 1-3 voorafgaande behandelingen hadden gekregen, en een eenarmige Fase-II-studie bij 202 patiënten met gerecidiveerd en refractair multipel myeloom, die eerder minstens 2 behandelingen kregen en die op hun meest recente behandeling progressie vertoonden (zie tabellen 9, 10 en 11). Tabel 9: Doseringsschema’s in Fase-II- en Fase-III-studies Fase Toedieningsschema Dosis II Vc: Dag 1,4,8,11, (rust dag 121,3 mg/m2 21) (intraveneuze bolus) III Vc* 1,3 mg/m2 a) Dag 1,4,8,11, (rust dag 12-21) (intraveneuze bolus) b) Dag 1,8,15,22 III II

Dex a) Dag 1–4, 9–12, 17–20 b) Dag 1–4 Dex***toevoegen

Behandelingsduur Q3 weken x 8 cycli (verlenging**) a) Q3 weken x 8, vervolgens b) Q5 weken x 3

40 mg (oraal) a) Q5 week x 4 b) Q4 week x 5 Q3 weken

20 mg (oraal) (Dag 1,2,4,5,8,9, 11,12) * a) is de aanvangsbehandeling, a) en b) vertegenwoordigen een volledig behandelingsverloop ** Een vervolgstudie gaf patiënten, die voordeel hadden bij de behandeling, de mogelijkheid om verder VELCADE toegediend te krijgen *** Als de patiënten, na 2 of 4 cycli met VELCADE, respectievelijk progressie van de ziekte vertoonden of stabiel waren gebleven, konden ze dexamethason toegediend krijgen Tabel 10: Patiëntkenmerken in Fase-II- en III-studies Fase II Fase III Fase III Vc Vc Dex Patiëntenaantal, ITT analyse 202 333 336 % mannen 60 56 60 Mediane leeftijd, jaar (spreiding) 59 (34-84) 61 (33-84) 61 (27-86) Kaukasisch 81% 90% 88% Karnofsky PS >80% 80% 87% 84% 21% 6% 4% Plaatjes < 75.000/μl Hemoglobine < 100g/l 44% 32% 28 % Mediane creatinineklaring , ml/min 74 73,3 73,3 (spreiding) (14-221) (15,6-170,7) (15,3-261,1) IgG myeloom 60% 60% 59% IgA myeloom 24% 23% 24% Lichte keten myeloom 14% 12 % 13 % Mediane duur sinds diagnose (jaar) 4,0 3,5 3,1 Abnormaal chromosoom 13 15% 25,7% 25,0% 3,5 3,7 3,6 Mediaan β2-microglobuline (mg/l) Mediaan aantal voorgaande 6 (2-15) 2 (1-7) 2 (1-8) behandelingen* (spreiding) 1 voorafgaande behandeling 0 n=132(40%) n= 119 (35%) > 1 voorafgaande behandeling n= 186 (60%) n= 194 (65%) *Inclusief steroïden, alkylerende geneesmiddelen, anthracyclines, thalidomide en stamceltransplantaties

36

Tabel 11: Blootstelling van patiënten aan een behandeling met VELCADE tijdens Fase-2- en -3studies Fase II Fase III Fase III Vc Vc Dex Ten minste 1 dosis gekregen n= 202 n=331 n= 332 69% 4 cycli beëindigd 62% 29% (8 cycli) 36% (4 cycli) a) alle initiële cycli (aantal) 27% (8 cycli) 9% (11 cycli) 5% (9 cycli) b) volledige behandeling nvt nvt nvt (aantal) n= 63 patiënten c) verlenging * (mediaan 7 cycli) of totaal mediaan 14 cycli (spreiding 732) *Patiënten konden verder behandeld worden na beëindiging van 8 cycli in geval van voordeel nvt = niet van toepassing In de Fase-III-studie leidde behandeling met VELCADE tot een significant langere duur tot progressie, een significant verlengde overleving en een significant hoger responspercentage, vergeleken met behandeling met dexamethason (zie tabel 12) en dit bij alle patiënten en bij patiënten die 1 eerdere behandeling hebben gehad. Volgend op een vooraf geplande interimanalyse, werd de dexamethason-arm gestopt op aanbeveling van de data monitoring commissie en kregen alle patiënten, die gerandomiseerd waren voor dexamethason, VELCADE aangeboden, ongeacht hun ziektestatus. Door deze vroege uitwisseling, is de mediane duur van de opvolging van overlevende patiënten 8,3 maanden. Zowel bij patiënten die refractair waren aan hun laatste, voorafgaande behandeling als bij niet-refractaire patiënten was de totale overleving significant langer en de respons significant hoger in de VELCADE-arm. Van de 669 patiënten die aan het onderzoek deelnamen, waren er 245 (37%) 65 jaar of ouder. Zowel de responsparameters als de tijd tot progressie bleven significant beter voor VELCADE, onafhankelijk van de leeftijd. Ongeacht de β2-microglobulinespiegel bij aanvang van het onderzoek waren alle werkzaamheidsparameters (zowel de tijd tot progressie en de totale overleving als het responspercentage) significant verbeterd in de VELCADE-arm. In de refractaire populatie van de Fase-II-studie werd de respons bepaald door een onafhankelijk beoordelingscommissie en de responscriteria waren die van de Europese groep voor beenmergtransplantatiean Bone Marrow Transplant Group. De mediane overleving van alle patiënten die in de studie waren opgenomen, was 17 maanden (spreiding <1 tot 36+ maanden). Deze overleving was groter dan de mediane overleving van zes tot negen maanden die geconsulteerde klinische onderzoekers voor een dergelijke patiëntenpopulatie verwachtten. Door multivariabele analyse was het responspercentage onafhankelijk van het myeloomtype, de performancestatus, de chromosoom 13deletiestatus, en het aantal of het type therapieën dat de patiënt eerder had gehad. De patiënten die eerder met 2 tot 3 therapeutische regimes waren behandeld, hadden een respons van 32% (10/32) en de patiënten die met meer dan 7 therapeutische regimes waren behandeld, hadden een respons van 31% (21/67).

37

Tabel 12: Samenvatting van de ziekte-uitkomsten voor de Fase-II- en -III-studies Fase III Fase III Fase III Alle patiënten Tijdsgebonden gebeurtenissen Aantal dagen tot progressie, dagen [95% BI] 1 jaar overleving, % [95% BI] Beste respons (%) CR CR + nCR CR+ nCR + PR CR + nCR+ PR+MR Mediane duur Dagen (maanden) Tijd tot respons CR + PR (dagen)

1 eerdere behandeling Vc n=132a

Dex n=119a 169d [105, 191]

Fase II

>1 eerdere behandeling Vc n=200a

Vc n=333a

Dex n=336a

189b [148, 211]

106b [86, 128]

212d [188, 267]

80d [74, 85]

66d [59, 72]

89d [82, 95]

72d [62, 83]

73 [64, 82]

62 [53, 71]

Vc n=315c 20 (6) b 41 (13) b 121 (38) b

Dex n=312c 2 (<1) b 5 (2) b 56 (18) b

Vc n=128 8 (6) 16 (13) 57 (45) d

Dex n=110 2 (2) 4 (4) 29 (26) d

Vc n=187 12 (6) 25 (13) 64 (34) b

Dex n=202 0 (0) 1 (<1) 27 (13) b

146 (46)

108 (35)

66 (52)

45 (41)

80 (43)

63 (31)

(35)**

242 (8,0)

169 (5,6)

246 (8,1)

189 (6,2)

238 (7,8)

126 (4,1)

385*

43

43

44

46

41

27

38*

148b [129, 192]

Dex n=217a 87b [84, 107]

≥2 eerdere behandelin gen Vc n=202a 210 [154, 281] 60 Vc n=193 (4)** (10)** (27)**

a

Intent to Treat (ITT) populatie p-waarde van de gestratificeerde log-ranktest; analyse per behandelingswijze sluit stratificatie naar therapeutische geschiedenis uit; p<0,0001 c De responspopulatie omvat de patiënten die bij aanvang van het onderzoek meetbare ziekte hadden en minstens 1 dosis van de onderzoeksmedicatie hadden gekregen. d p-waarde van de Cochran-Mantel-Haenszel-chi-kwadraattest, gecorrigeerd voor de stratificatiefactoren; analyse per behandelingswijze sluit stratificatie naar therapeutische geschiedenis uit. *CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+) nvt = niet van toepassing, ntb = niet te berekenen b

Patiënten in de Fase-II-studie die geen optimale respons hadden op behandeling met VELCADE alleen konden tezamen met VELCADE een hoge dosis dexamethason krijgen (zie tabel 9). Het protocol stond toe dat de patiënten dexamethason kregen toegediend als zij een minder dan optimale respons hadden op de toediening van VELCADE alleen. In totaal 74 evalueerbare patiënten kregen dexamethason in combinatie met VELCADE toegediend. Achttien procent van de patiënten bereikte, of had een verbeterde respons (MR (11%) of PR (7%)) met de combinatiebehandeling. 5.2

Farmacokinetische eigenschappen

Na intraveneuze bolustoediening van een dosis van 1,0 mg/m2 en 1,3 mg/m2 aan 11 patiënten met multipel myeloom en creatinineklaringswaarden hoger dan 50 ml/min, waren de gemiddelde maximale plasmaconcentraties na de eerste dosis van bortezomib respectievelijk 57 en 112 ng/ml. Bij opeenvolgende toedieningen varieerden de waargenomen gemiddelde maximale plasmaconcentraties van 67 tot 106 ng/ml voor de dosis van 1,0 mg/m2 en 89 tot 120 ng/ml voor de dosis van 1,3 mg/m2. Verdeling Het gemiddelde distributievolume (Vd) van bortezomib varieerde van 1659 l tot 3294 l na een eenmalige of herhaaldelijke toediening van 1,0 mg/m2 of 1,3 mg/m2 aan patiënten met multipel myeloom. Dit wijst erop dat bortezomib uitgebreid gedistribueerd wordt naar de perifere weefsels. Binnen een bortezomibconcentratiebereik van 0,01 tot 1,0 μg/ml bedroeg de in-vitro-eiwitbinding in humaan plasma gemiddeld 82,9% . De fractie van bortezomib die aan plasma-eiwitten was gebonden, was niet concentratieafhankelijk. 38

Afbraak In-vitrostudies met humane levermicrosomen en via humaan cDNA tot expressie gebrachte cytochroom P450 iso-enzymen wijzen erop dat bortezomib hoofdzakelijk oxidatief wordt afgebroken via de cytochroom P450 enzymen 3A4, 2C19 en 1A2. De belangrijkste metabolische afbraakweg is deboronatie tot twee gedeborineerde metabolieten die vervolgens gehydroxyleerd worden tot verschillende metabolieten. Gedeborineerde bortezomibmetabolieten zijn inactief als 26Sproteasoomremmers. Eliminatie De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van bortezomib na herhaaldelijke dosering varieerde van 40193 uur. Bortezomib wordt sneller geëlimineerd na een eerste dosis dan na opeenvolgende doses. De gemiddelde totale lichaamsklaring bedroeg 102 en 112 l/uur na de eerste dosis, voor doses van respectievelijk 1,0 mg/m2 en 1,3mg/m2, en varieerde van 15 tot 32 l/uur en 18 tot 32 l/uur na opeenvolgende toedieningen voor doses van respectievelijk 1,0 mg/m2 en 1,3 mg/m2. Speciale populaties Leverinsufficiëntie Tot op dit moment zijn geen officiële studies gedaan bij patiënten met ernstige leverfunctievermindering (zie rubriek 4.4). Gelet op het ontbreken van gegevens is VELCADE gecontraïndiceerd bij patiënten met ernstige leverbeschadiging (zie rubriek 4.3). Nierinsufficiëntie Er werd een farmacokinetiekstudie uitgevoerd bij patiënten met verschillende graden van nierfunctievermindering die op basis van hun creatinineklaring (CrCL) in de volgende groepen werden ingedeeld: normaal (CrCL ≥ 60 ml/min/1,73 m2, n=12), mild (CrCL=40-59 ml/min/1,73 m2, n=10), matig (CrCL=20-39 ml/min/1,73 m2, n=9), en ernstig (CrCL < 20 ml/min/1,73 m2, n=3). Een groep dialysepatiënten die hun dosis na de dialyse kregen, was ook in de studie opgenomen (n=8). De patiënten kregen intraveneuze doses van 0,7 tot 1,3 mg/m2 VELCADE tweemaal per week. Blootstelling aan VELCADE (voor dosis gecorrigeerde AUC en Cmax) was tussen alle groepen vergelijkbaar (zie rubriek 4.2). 5.3

Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Bortezomib was in de in-vitrochromosoomafwijkingtest waarbij ovariumcellen van Chinese hamsters (CHO-cellen) worden gebruikt, positief voor clastogene activiteit (structurele chromosoomafwijkingen) in een concentratie van slechts 3,125 μg/ml. Dit is de laagst onderzochte concentratie. Bortezomib was niet genotoxisch in de in-vitromutageniciteitstest (Ames-test) en in de in-vivomicronucleustest bij muizen. Ontwikkelingstoxiciteitstudies bij ratten en konijnen hebben embryofoetale letaliteit aangetoond bij doseringen die toxisch waren voor het moederdier, maar geen directe embryofoetale toxiciteit in lagere dan doseringen die toxisch waren voor het moederdier. Fertiliteitsstudies zijn niet verricht, maar in de algemene toxiciteitstudies werden ook reproductieve weefsels geëvalueerd. In de 6-maanden rattenstudie werden degeneratieve effecten in zowel de testes als het ovarium gezien. Het is dan ook aannemelijk dat bortezomib potentieel effect heeft op zowel de mannelijke als vrouwelijke vruchtbaarheid. Peri- en postnatale-ontwikkelingsstudies zijn niet verricht. In multicyclische algemene toxiciteitstudies die bij ratten en apen werden gedaan, waren de voornaamste doelorganen het maagdarmkanaal (leidend tot braken en/of diarree), hematopoëtische en lymfatische weefsels (leidend tot cytopenieën van het perifere bloed, atrofie van het lymfoïde weefsel en hypocellulariteit van het hematopoëtische beenmerg), perifere neuropathie (waargenomen bij apen, muizen en honden) waarbij de sensorische zenuwaxonen betrokken zijn, en milde veranderingen in de nieren. Gebleken is dat al deze doelorganen gedeeltelijk of geheel herstellen nadat de behandeling is gestopt.

39

Uit dierstudies blijkt dat de penetratie van bortezomib door de bloedhersenbarrière beperkt of onbestaande is. De betekenis hiervan voor de mens is niet bekend. Cardiovasculaire farmacologische veiligheidsstudies bij apen en honden tonen aan dat intraveneuze doseringen van ongeveer twee tot drie keer de aanbevolen klinische dosis (op een mg/m2 basis) gepaard gaan met een toename van de hartslag, verminderde contractiekracht, hypotensie en dood. Bij honden reageerden de verminderde cardiale contractie en hypotensie op een acute interventie met positief inotrope middelen of vasopressoren. Bovendien werd in studies bij honden een lichte toename in het gecorrigeerd QT-interval gezien. 6.

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1

Lijst van hulpstoffen

Mannitol (E 421) Stikstof. 6.2

Gevallen van onverenigbaarheid

Dit geneesmiddel mag niet worden gemengd met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6. 6.3

Houdbaarheid

3 jaar. Bereide oplossing: De bereide oplossing moet direct na bereiding worden gebruikt. Als de bereide oplossing niet direct wordt gebruikt, zijn de bewaartijden tijdens gebruik en de omstandigheden voorafgaand aan het gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker. De chemische en fysische stabiliteit van de bereide oplossing tijdens gebruik is echter aangetoond gedurende 8 uur bij 25 °C indien de oplossing voor het gebruik bewaard wordt in de originele injectieflacon en/of spuit, met een maximum van 8 uur in de spuit. 6.4

Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Niet bewaren boven 30 °C. De injectieflacon in de oorspronkelijke verpakking bewaren ter bescherming tegen licht. Voor bewaaromstandigheden van de bereide oplossing van het geneesmiddel, zie rubriek 6.3. 6.5

Aard en inhoud van de verpakking

Type I glazen injectieflacon van 10 ml met een grijze broombutylstop en een aluminiumafsluiting, met een koningsblauwe dop. De injectieflacon is verpakt in een doorzichtige blisterverpakking die bestaat uit een schaaltje met een deksel. Verpakking met 1 injectieflacon voor eenmalig gebruik.

40

6.6

Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Algemene voorzorgen Bortezomib is een cytotoxisch middel. Daarom is voorzichtigheid geboden tijdens de verwerking en bereiding van VELCADE. Aanbevolen wordt handschoenen en andere beschermende kleding te gebruiken om huidcontact te voorkomen. Bij de verwerking van VELCADE moet men strikt aseptisch te werk gaan, omdat het middel geen conserveringsmiddel bevat. Instructies voor de bereiding Elke 10 ml injectieflacon moet worden bereid met 3,5 ml natriumchloride voor injectie van 9 mg/ml (0,9%). In minder dan 2 minuten is het gelyofiliseerde poeder volledig opgelost. Na bereiding bevat elke ml van de oplossing 1 mg bortezomib. De bereide oplossing is helder en kleurloos, met een uiteindelijke pH van 4 tot 7. De bereide oplossing moet voor toediening visueel worden geïnspecteerd op vaste deeltjes en verkleuring. In geval van verkleuring of als de oplossing vaste deeltjes bevat, moet de bereide oplossing worden weggegooid. Verwijdering Voor eenmalig gebruik. Ongebruikt product en afvalmateriaal moeten worden verwijderd overeenkomstig de lokale vereisten. 7.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België 8.

NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/04/274/001 9.

DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 26/04/2004 Datum van laatste hernieuwing: 26/04/2009 10.

DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

41

BIJLAGE II A.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING, VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

B.

VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

C.

SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

42

A.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING, VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte Janssen Pharmaceutica N.V. Turnhoutseweg 30 2340 Beerse België B.

VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

•

VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK

Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2). •

VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN DIT GENEESMIDDEL

Niet van toepassing •

ANDERE VOORWAARDEN

Risk Management Plan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verbindt zich ertoe studies en farmacovigilantie-activiteiten uit te voeren zoals beschreven in het farmacovigilantieplan, zoals overeengekomen in versie 2.0 van het Risk Management Plan (RMP) voorgesteld in Module 1.8.2. van de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen en alle volgende aanpassingen van het RMP goedgekeurd door het CHMP. Overeenkomstig de “CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use”, dient het aangepaste RMP tegelijk te worden ingediend met de periodieke aanpassing van het veiligheidsrapport (Periodic Safety Update Report, PSUR). Bovendien dient een aanpassing van het RMP te worden ingediend: • Als er nieuwe informatie is ontvangen die gevolgen kan hebben voor de huidige veiligheidsspecificatie (Safety Specification), het huidige farmacovigilantieplan of (andere) activiteiten om risico’s te minimaliseren. • Binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke mijlpaal (met betrekking tot geneesmiddelenbewaking of risicominimalisatie) • Op verzoek van de EMEA PSUR’s De houder van de vergunning voor de vervaardiging (MAH) zal elke 6 maanden een PSUR indienen, tenzij het CHMP anders aangeeft.

43

C.

SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

De houder van de vergunning voor het in de handel brengen dient het navolgende onderzoeksprogramma binnen de daarvoor aangegeven termijn af te ronden. De resultaten hiervan zullen de basis vormen van de jaarlijkse herbeoordeling van de baten/risicoverhouding. Gebied

Beschrijving

Uiterlijke datum

Klinisch

Als toevoeging bij het farmacokinetisch (PK) populatieonderzoek vervat in de lopende Fase III-studies, zal de aanvrager een klinisch-farmacokinetische studie uitvoeren bij 24 patiënten met multipel myeloom die bortezomib toegediend krijgen in dosissen van 1,0 en 1,3 mg/m2, twee keer per week gedurende twee weken, gevolgd door een rustperiode. Het doel van deze studie is het volgende te onderzoeken: de bortezomib-farmacokinetiek na behandeling met éénof meerdere dosissen; de mechanismen achter de waargenomen veranderingen in de farmacokinetische parameters na herhaalde dosering; alle klinisch mogelijke intrinsieke factoren die de variabiliteit kunnen verklaren en verminderen; de verhouding tussen lichaamsgewicht/ lichaamsoppervlakte/vetvrij lichaamsgewicht en de farmacokinetische parameters, aangezien het doseringsschema gebaseerd is op het totale lichaamsoppervlakte (BSA); de verhouding concentratie-proteasoomremming aan de hand van farmacokinetische/farmacodynamische modellen; De aanvrager zal de resultaten voorleggen van de geplande Fase-I/II-klinische studie (protocol wordt herzien door NCI) bedoeld voor het uitschakelen van de mogelijkheid dat de behandeling met bortezomib naast de proteasoomremming ook het risico op amyloïdose kan verhogen en/of een negatief effect kan hebben op de progressie ervan en op de orgaanfuncties. Als deze studie niet start, of als de relevante kwesties niet kunnen worden opgelost, verbindt de aanvrager zich ertoe om met het CHMP opnieuw de mogelijkheid te bespreken en overeen te komen om een gerandomiseerde, gecontroleerde studie (of overeengekomen alternatief ontwerp) uit te voeren bij patiënten met amyloïdose.

Jaarlijks te herzien Samenvatting van de finale resultaten van onderstaande PKonderzoeken per 31 december 2010

Klinisch

44

Leverinsufficiëntieonderzoek Eindrapport verwacht tegen 31 december 2010

Jaarlijks te herzien Eindrapport verwacht tegen 4Q 2008

BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER

45

A. ETIKETTERING

46

GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS, VELCADE 1 mg

1.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

VELCADE 1 mg poeder voor oplossing voor injectie bortezomib 2.

GEHALTE AAN WERKZA(A)ME BESTANDDE(E)L(EN)

Elke injectieflacon bevat 1 mg bortezomib (als mannitol boronaat ester). Na bereiding bevat 1 ml oplossing voor injectie 1 mg bortezomib. 3.

LIJST VAN HULPSTOFFEN

Mannitol (E421), stikstof 4.

FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD

Poeder voor oplossing voor injectie 1 injectieflacon 5.

WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)

Lees de bijsluiter voor gebruik. Intraveneus gebruik. 6.

EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7.

ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG

CYTOTOXISCH. Speciale instructies voor gebruik Voor eenmalig gebruik. 8.

UITERSTE GEBRUIKSDATUM

EXP 9.

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING

Niet bewaren boven 30ºC. Bewaar de flacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.

47

10.

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

Ongebruikt product of afvalmateriaal dient in overeenstemming met lokale vereisten weggegooid te worden. 11.

NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV Turnhoutseweg, 30 B-2340 Beerse België 12.

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/04/274/002 13.

PARTIJNUMMER

Batch 14.

ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING

Geneesmiddel op medisch voorschrift 15.

INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16.

INFORMATIE IN BRAILLE

Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar

48

GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD GLAZEN FLACON (5 ml) VELCADE 1 mg 1.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)

VELCADE 1 mg poeder voor oplossing voor injectie bortezomib Voor I.V. gebruik. 2.

WIJZE VAN TOEDIENING

Lees de bijsluiter voor gebruik. 3.

UITERSTE GEBRUIKSDATUM

EXP 4.

PARTIJNUMMER

Batch 5.

INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID

1 mg 6.

OVERIGE

49

GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS, VELCADE 3,5 mg

1.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

VELCADE 3,5 mg poeder voor oplossing voor injectie bortezomib 2.

GEHALTE AAN WERKZA(A)ME BESTANDDE(E)L(EN)

Elke injectieflacon bevat 3,5 mg bortezomib (als mannitol boronaat ester). Na bereiding bevat 1 ml oplossing voor injectie 1 mg bortezomib. 3.

LIJST VAN HULPSTOFFEN

Mannitol (E 421), stikstof 4.

FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD

Poeder voor oplossing voor injectie 1 injectieflacon 5.

WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)

Lees de bijsluiter voor gebruik. Intraveneus gebruik 6.

EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. 7.

ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG

CYTOTOXISCH. Speciale instructies voor gebruik Voor eenmalig gebruik. 8.

UITERSTE GEBRUIKSDATUM

EXP 9.

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING

Niet bewaren boven 30ºC. Bewaar de flacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.

50

10.

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

Ongebruikt product of afvalmateriaal dient in overeenstemming met lokale vereisten weggegooid te worden. 11.

NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV Turnhoutseweg, 30 B-2340 Beerse België 12.

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/04/274/001 13.

PARTIJNUMMER

Batch 14.

ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING

Geneesmiddel op medisch voorschrift 15.

INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16.

INFORMATIE IN BRAILLE

Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar

51

GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD GLAZEN FLACON (10 ml) VELCADE 3,5 mg 1.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)

VELCADE 3,5 mg poeder voor oplossing voor injectie bortezomib Intraveneus gebruik. 2.

WIJZE VAN TOEDIENING

Lees de bijsluiter voor gebruik. 3.

UITERSTE GEBRUIKSDATUM

EXP 4.

PARTIJNUMMER

Batch 5.

INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID

3,5 mg 6.

OVERIGE

52

B. BIJSLUITER

53

BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER VELCADE 1 mg poeder voor oplossing voor injectie VELCADE 3,5 mg poeder voor oplossing voor injectie bortezomib Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt, of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker te melden. In deze bijsluiter: 1. Wat is VELCADE en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u VELCADE gebruikt 3. Hoe wordt VELCADE gebruikt 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u VELCADE 6. Aanvullende informatie 1

WAT IS VELCADE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT

VELCADE bevat de werkzame stof bortezomib, een zogenaamde proteasoomremmer. Proteasomen spelen een belangrijke rol bij het reguleren van de celfunctie en de groei van cellen. Door hun werking te hinderen kan bortezomib kankercellen doden. VELCADE wordt gebruikt voor de behandeling van multipel myeloom (een kanker van het beenmerg) bij volwassenen: in combinatie met andere geneesmiddelen met melfalan en prednison, bij patiënten die niet eerder voor multipel myeloom werden behandeld en voor wie een hooggedoseerde chemotherapie met een beenmergtransplantatie niet geschikt is. alleen (monotherapie) voor patiënten van wie de ziekte is verergerd (progressief is) na minstens één eerdere behandeling en bij wie een beenmergtransplantatie geen succes had of niet geschikt was. 2.

WAT U MOET WETEN VOORDAT U VELCADE GEBRUIKT

Gebruik VELCADE niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor het actieve bestanddeel of een van de andere bestanddelen van VELCADE als u ernstige leverproblemen heeft als u bepaalde ernstige long- of hartstoornissen heeft. Wees extra voorzichtig met VELCADE Vertel het uw arts als u een van de volgende verschijnselen of aandoeningen heeft: • laag aantal rode of witte bloedcellen • bloedingsproblemen en/of een lage hoeveelheid bloedplaatjes in uw bloed • diarree, obstipatie (verstopping), misselijkheid of braken • flauwvallen, duizeligheid of een licht gevoel in het hoofd in het verleden • nierproblemen • leverproblemen • een verdoofd gevoel, tintelingen of pijn in de handen of voeten (neuropathie) in het verleden • problemen met uw hart of met uw bloeddruk • een aandoening die amyloïdose 54

•

kortademigheid of hoesten

U zult regelmatig een bloedonderzoek moeten ondergaan voor en tijdens uw behandeling met VELCADE, om regelmatig de aantallen bloedcellen te laten controleren. VELCADE mag niet worden gebruikt bij kinderen en jong volwassenen, vanwege de beperkte ervaring. Gebruik met andere geneesmiddelen Licht uw arts of apotheker in als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook de geneesmiddelen die u zonder voorschrift heeft verkregen. Vertel het uw arts in het bijzonder als u medicijnen gebruikt met de volgende werkzame stoffen: -ketoconazol, gebruikt voor de behandeling van schimmelinfecties -fluoxetine, gebruikt voor de behandeling van depressie -rifampicine, een antibioticum gebruikt voor de behandeling van infecties met bacteriën -middelen tegen suikerziekte die u via de mond moet innemen Zwangerschap en borstvoeding U mag VELCADE niet gebruiken als u zwanger bent, tenzij strikt nodig. Mannen en vrouwen die VELCADE gebruiken moeten een doeltreffende vorm van anticonceptie toepassen tijdens de behandeling met VELCADE en tijdens de 3 maanden na de behandeling. Als er ondanks deze maatregelen zwangerschap optreedt, vertel dat dan direct aan uw arts. U mag geen borstvoeding geven gedurende het gebruik van VELCADE. Bespreek met uw arts wanneer het weer veilig is om met borstvoeding te beginnen nadat uw behandeling is beëindigd. Rijvaardigheid en het gebruik van machines VELCADE kan moeheid, duizeligheid, flauwvallen of wazig zien veroorzaken. Rijd niet met de auto of bedien geen gevaarlijke instrumenten of machines indien u dergelijke bijwerkingen ondervindt, zelfs als u van deze bijwerkingen geen last heeft, moet u voorzichtig zijn. 3.

HOE WORDT VELCADE GEBRUIKT

Uw arts zal uw dosis VELCADE uitrekenen op basis van uw lengte en gewicht (lichaamsoppervlak). De gebruikelijke begindosis is 1,3 mg/m2 lichaamsoppervlak. Uw arts kan de dosis en het totaal aantal kuren veranderen, afhankelijk van uw reactie op de behandeling en op het optreden van bepaalde bijwerkingen.

Monotherapie Als u alleen VELCADE krijgt, bestaat één behandelcyclus met VELCADE uit in totaal 4 doses. U krijgt het geneesmiddel op dag 1, 4, 8 en 11, waarna 10 dagen met de behandeling wordt gestopt.

Daardoor duurt een behandelcyclus 21 dagen (3 weken). Combinatietherapie Als u niet eerder voor multipel myeloom bent behandeld, zult u VELCADE samen met twee andere medicijnen krijgen, die melfalan en prednison bevatten. In dit geval duurt een cyclus 6 weken. De behandeling bestaat uit een totaal van negen cycli (54 weken). „ In cycli 1-4 wordt VELCADE tweemaal per week toegediend (dagen 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 en 32). „ In cycli 5-9 wordt VELCADE éénmaal per week toegediend (dagen 1, 8, 22 en 29).

55

Melfalan en prednison worden beide oraal (via de mond) toegediend op de dagen 1, 2, 3 en 4 van iedere eerste week van iedere cyclus. Hoe VELCADE wordt gegeven U zult VELCADE krijgen op een gespecialiseerde medische afdeling, onder supervisie van een professionele zorgverlener die ervaring heeft in het gebruik van cytotoxische geneesmiddelen. VELCADE-poeder moet voor de toediening worden opgelost. Dit zal gebeuren door een professionele zorgverlener. De oplossing die dan ontstaat zal snel (in 3 tot 5 seconden) met een injectie in een ader worden toegediend. 4.

MOGELIJKE BIJWERKINGEN

Zoals alle geneesmiddelen kan VELCADE bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Sommige van deze bijwerkingen kunnen ernstig zijn. De behandeling met VELCADE kan zeer vaak een verlaging van het aantal rode en witte bloedcellen en bloedplaatjes in uw bloed veroorzaken. Daarom zult u regelmatig bloedonderzoek moeten ondergaan voor en tijdens uw behandeling met VELCADE, om regelmatig de aantallen bloedcellen te laten controleren. U kunt last hebben van een verlaging van het aantal bloedplaatjes, waardoor u gemakkelijker blauwe plekken of bloedingen zonder duidelijk letsel kunt krijgen (bijv. bloeding in uw darmen, maag, mond en tandvlees of hersenbloeding of bloeding in de lever). rode bloedcellen, wat bloedarmoede kan veroorzaken, met symptomen zoals vermoeidheid en bleekheid witte bloedcellen, waardoor u gemakkelijker infecties of griepachtige symptomen kunt krijgen. Hoe vaak de hieronder vermelde eventuele bijwerkingen voorkomen wordt vermeld volgens de volgende definities: • zeer vaak (bij meer dan 1 op de 10 gebruikers) • vaak (bij 1 tot 10 op de 100 gebruikers) • soms (bij 1 tot 10 op de 1000 gebruikers) • zelden (bij 1 tot 10 op de 10.000 gebruikers) • zeer zelden (bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers) • onbekend (kan niet worden bepaald op basis van de beschikbare gegevens). Zeer vaak optredende bijwerkingen • Gevoeligheid, gevoelloosheid, tintelingen of branderige gewaarwording van de huid, of pijn in de handen of de voeten, als gevolg van aantasting van de zenuwen • Daling van het aantal rode bloedcellen en/of witte bloedcellen (zie hierboven) • Koorts, episodes van rillen • Kortademigheid zonder inspanning • Misselijkheid of braken, verlies van eetlust • Obstipatie met of zonder opgeblazen gevoel (kan ernstig zijn) • Diarree: als die zich voordoet, is het belangrijk dat u meer water drinkt dan normaal. Uw arts kan u een ander geneesmiddel voorschrijven voor de behandeling van diarree • Spierpijn • Vermoeidheid • Hoofdpijn • Gordelroos (mogelijk ook uitgebreid) Vaak optredende bijwerkingen • Plotse daling van de bloeddruk bij het rechtopstaan, wat de oorzaak kan zijn van bewustzijnsverlies • Depressie die ernstig kan zijn, verwardheid

56

• • • • • • • • • • • • • • •

Zwelling rond de ogen of van het aangezicht (wat in zeldzame gevallen kan komen door een ernstige allergische reactie), of zwelling in de enkels, polsen, armen of benen) Algemeen gevoel van ziek zijn, duizeligheid, licht gevoel in het hoofd of een gevoel van zwakte Verandering in de concentratie van kalium in uw bloed, te veel suiker in uw bloed Pijn in de borst of hoesten met slijm, kortademigheid bij inspanning Verschillende soorten van huiduitslag en/of jeuk, knobbeltjes op de huid of een droge huid Roodheid van de huid of roodheid en pijn op de plaats van de injectie Uitdrogingsverschijnselen Maagzuur, opgezwollen gevoel, boeren, gasvorming of maagpijn Een pijnlijke mond of lip, droge mond, mondzweren of keelpijn Gewichtsverlies, verlies van eetlust Spierkrampen, botpijn, pijn in de ledematen of in de rug Wazig zicht Neusbloeding Slaapmoeilijkheden, zweten, angst Oververmoeidheid

Soms optredende bijwerkingen • Hartkloppingen (gewaarwording van snelle of onregelmatige hartslag), veranderingen in de hartslag, hartfalen, hartaanval, pijn in de borst, ongemak in de borst of verminderde mogelijkheid van het hart om inspanning aan te kunnen • Bloeding uit de darm of uit de maag, bloederige stoelgang, hersenbloeding, bloeding uit de lever of bloeding uit slijmvliezen, bijv. in de mond • Verlamming, aanvallen • Oppervlakkige of moeilijke ademhaling of ademhalingsstilstand, piepende ademhaling, moeizame ademhaling, hoesten met schuimig slijm dat licht gekleurd kan zijn met bloed of ophoesten van bloed • Verhoogde of verlaagde urineproductie (als gevolg van letsel aan de nieren), pijnlijk urineren of bloed/eiwitten in de urine • Gele verkleuring van de ogen en de huid (geelzucht) • Verminderde aandacht, rusteloosheid of opgewondenheid, veranderingen in de mentale toestand, stemmingsschommelingen • Roodheid van het aangezicht of kleine gebarsten haarvaten • Gehoorverlies, doofheid of oorsuizen • Veranderingen in calcium, natrium, magnesium en fosfaat in uw bloed, te weinig suiker in het bloed • Hormonale afwijkingen met een invloed op de absorptie van zout en water • Geïrriteerde ogen, overmatig vochtige of droge ogen, secreet uit de ogen, abnormaal zicht, ooginfecties (waaronder gordelroos), bloeding uit de ogen of overgevoeligheid voor licht • Zwelling van de lymfeknopen • Gewrichts- of spierstijfheid, spierspasmen of trekkingen, pijn in de bilstreek • Haarverlies • Allergische reacties • Pijn in de mond, kokhalzen • Buikpijn • Gewichtstoename Onbekend • Ontsteking van het hartzakje • Ernstige huidreacties, mogelijk met blaren, van de mond, keel, ogen en geslachtsdelen, die levensbedreigend kunnen zijn (Stevens-Johnson syndroom en toxische epidermale necrolyse). Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts of apotheker.

57

5.

HOE BEWAART U VELCADE

Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Niet bewaren boven 30ºC. Bewaar de flacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. Gebruik VELCADE niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de flacon en de verpakking na EXP. De bereide oplossing moet direct na bereiding worden gebruikt. Als de bereide oplossing niet direct wordt gebruikt, zijn de bewaartijden tijdens gebruik en de omstandigheden voorafgaand aan het gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker. Het bereide product blijft echter stabiel gedurende 8 uur bij 25 °C in de originele flacon en/of spuit, met een maximum van 8 uur in de spuit. 6.

AANVULLENDE INFORMATIE

Wat bevat VELCADE Het werkzame bestanddeel is bortezomib. Elke flacon bevat 1 mg of 3,5 mg bortezomib (in de vorm van een mannitolboronaatester). Na bereiding bevat 1 ml van de oplossing voor injectie 1 mg bortezomib. De andere bestanddelen zijn: mannitol (E 421) en stikstof. Hoe ziet VELCADE er uit en wat is de inhoud van de verpakking VELCADE poeder voor oplossing voor injectie is een witte tot gebroken witte pasta of poeder. Elke verpakking van VELCADE 1 mg poeder voor oplossing voor injectie bevat een glazen flacon met een groen kapje in een doorzichtige blisterverpakking. Elke verpakking van VELCADE 3,5 mg poeder voor oplossing voor injectie bevat een glazen flacon met een koningsblauw kapje in een doorzichtige blisterverpakking. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België Fabrikant Janssen Pharmaceutica N.V. Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België

58

Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. België/Belgique/Belgien JANSSEN-CILAG N.V./S.A. Roderveldlaan 1 B-2600 Berchem Tél/Tel: + 32 3 280 54 11

Luxembourg/Luxemburg JANSSEN-CILAG N.V./S.A. Roderveldlaan 1 B-2600 Berchem Belgique/Belgien Tél: +32 3 280 54 11

България Johnson & Johnson d.o.o. Бизнес Парк София, Младост 4, сграда 4, етаж 3 София 1715 Тел.: +359 2 489 94 00

Magyarország JANSSEN-CILAG Kft. H-2045 Törökbálint, Tó Park Tel: +36 23-513-800

Česká republika JANSSEN-CILAG s.r.o. Karla Engliše 3201/6 CZ-15000 Praha 5- Smíchov Česká republika Tel: +420 227 012 222

Malta A.M. Mangion Ltd. Mangion Building Triq ġdida fi triq Valletta Luqa LQA 6000 Malta TEL: 00356 2397 6000/6412

Danmark JANSSEN-CILAG A/S Hammerbakken 19 Postboks 149 DK-3460 Birkerød Tlf: +45 45 94 82 82

Nederland JANSSEN-CILAG B.V. Postbus 90240 NL-5000 LT Tilburg Tel: +31 13 583 73 73

Deutschland Janssen-Cilag GmbH Johnson & Johnson Platz 1 D-41470 Neuss Tel: +49 2137-955-0

Norge JANSSEN-CILAG A.S. Drammensveien 288 N-0283 Oslo Tlf: + 47 24 12 65 00

Eesti Janssen-Cilag Polska Sp.Zo.o Eesti filiaalLõõtsa 2 EE-11415 Tallinn Tel: +372 617 7410

Österreich JANSSEN-CILAG Pharma Pfarrgasse 75 A-1232 Wien Tel:+43 1 610 300

Ελλάδα JANSSEN-CILAG Φαρμακευτική Α.Ε.Β.Ε. Λεωφόρος Ειρήνης 56 GR-151 21 Πεύκη Αθήνα Tηλ: +30 210 61 40 061

Polska JANSSEN–CILAG POLSKA SP. Z O.O., WIŚNIOWY BUSINESS PARK BUILDING "F" UL. IŁŻECKA 24 02-135 WARSAW POLAND Tel.: + 48 22 237 60 00

59

España JANSSEN-CILAG, S.A. Paseo de las Doce Estrellas, 5-7 Campo de las Naciones E-28042 Madrid Tel: +34 91 722 81 00

Portugal JANSSEN-CILAG FARMACÊUTICA, LDA. Estrada Consiglieri Pedroso, 69 A Queluz de Baixo P-2734-503 Barcarena Tel: +351 21 43 68 835

France JANSSEN-CILAG 1, rue Camille Desmoulins TSA 91003 F-92787 Issy Les Moulineaux Cedex 9 Tél: 0 800 25 50 75 / + 33 1 55 00 44 44

România Johnson & Johnson d.o.o. Str. Tipografilor nr. 11-15 Clădirea S-Park, Corp A2, Etaj 013714 Bucureşti, ROMANIA Tel: +40 21 207 18 00

Ireland JANSSEN-CILAG Ltd. 50-100 Holmers Farm Way High Wycombe Buckinghamshire HP12 4EG United Kingdom Tel: +44 1 494 567 567

Slovenija Johnson & Johnson d.o.o. Šmartinska cesta 53 SI-1000, Ljubljana Tel. +386 1 401 18 30

Ísland JANSSEN-CILAG c/o Vistor Hörgatún 2 IS-210 Garðabær Sími: +354 535 7000

Slovenská republika Johnson & Johnson s.r.o. Plynárenska 7/B SK- 824 78 Bratislava 26 Tel: +421 233 552 600

Italia JANSSEN-CILAG SpA Via M.Buonarroti, 23 I-20093 Cologno Monzese MI Tel: +39 02/2510.1

Suomi/Finland JANSSEN-CILAG OY Vaisalantie/Vaisalavägen 2 FIN-02130 Espoo/Esbo Puh/Tel: +358 20 753 1300

Κύπρος Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ 7 Ανδροκλέους CY-1060 Λευκωσία Tηλ: +357 22 755 214

Sverige JANSSEN-CILAG AB Box 7073 S-192 07 Sollentuna Tel +46 8 626 50 00

Latvija JANSSEN-CILAG Polska Sp. z o.o. filāle Latvijā Matrožu iela 15, LV-1048, Rīga Tālr. +371 678 93561

United Kingdom JANSSEN-CILAG Ltd. 50-100 Holmers Farm Way High Wycombe Buckinghamshire HP12 4EG - UK Tel: +44 1 494 567 567

Lietuva UAB ‘Johnson & Johnson’ Geležinio Vilko g. 18A LT-08104 Vilnius Tel: +370 5 278 68 88

60

Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in . Dit geneesmiddel is geregistreerd onder “Uitzonderlijke omstandigheden”. Dat betekent dat vanwege wetenschappelijke redenen het onmogelijk was volledige informatie over dit geneesmiddel te krijgen. Het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal ieder jaar mogelijke nieuwe informatie over dit geneesmiddel beoordelen en zonodig zal deze bijsluiter worden aangepast.

61

INFORMATIE UITSLUITEND BESTEMD VOOR HET MEDISCH OF VERZORGEND PERSONEEL 1.

BEREIDING (RECONSITUTIE)

Let op: VELCADE is een cytotoxische stof. Daarom moet u bij de verwerking en bereiding voorzichtig tewerk gaan. Om contact met de huid te voorkomen, wordt het gebruik van handschoenen en andere beschermende kleding aangeraden. BIJ DE VERWERKING VAN VELCADE MOET U STRIKT ASEPTISCH TE WERK GAAN, OMDAT HET MIDDEL GEEN BEWAARMIDDEL BEVAT. 1.1

a) Bereiding van de flacon met 1 mg: voeg 1,0 ml van een steriele, 9 mg/ml (0,9%) natriumchlorideoplossing voor injectie toe aan de flacon met het VELCADE-poeder. b) Bereiding van de flacon met 3,5 mg: voeg 3,5 ml van een steriele, 9 mg/ml (0,9%) natriumchlorideoplossing voor injectie toe aan de flacon met het VELCADE-poeder.

De concentratie van de bereide oplossing is 1 mg/ml. De oplossing zal helder en kleurloos zijn, met een uiteindelijke pH van 4 tot 7. De pH van de oplossing hoeft u niet te controleren. 1.2

Vóór de toediening dient de oplossing visueel op aanwezige deeltjes of verkleuring te worden onderzocht. Indien verkleuring of deeltjes worden opgemerkt, moet de oplossing worden vernietigd.

1.3

Het bereide product bevat geen bewaarmiddelen en moet onmiddellijk na bereiding worden gebruikt. Er werd evenwel fysicochemische stabiliteit aangetoond gedurende 8 uur bij 25° C, indien het product vóór de toediening bewaard wordt in de originele flacon en/of spuit , met een maximum van 8 uur in de spuit. Indien het bereide product niet onmiddellijk wordt gebruikt, is de gebruiker zelf verantwoordelijk voor de bewaartijden en -omstandigheden vóór de toediening.

Het is niet nodig om het bereide geneesmiddel tegen licht te beschermen. 2.

WIJZE VAN TOEDIENING

• •

Controleer de dosis in de spuit. Injecteer de oplossing als een intraveneuze bolusinjectie gedurende 3 tot 5 seconden via een perifere of centraal intraveneuze katheter in een ader. Spoel de perifere of intraveneuze katheter met een steriele, 9 mg/ml (0,9%) natriumchlorideoplossing.

•

3.

VERNIETIGING

Een flacon is uitsluitend bestemd voor eenmalig gebruik en oplossing die over is, moet worden vernietigd. Ongebruikt product of afvalmateriaal moet overeenkomstig de plaatselijke vereisten worden vernietigd.

62