A GYÓGYSZERKUTATÁS KÉMIÁJA

Gy gyszerkØmia Finish.qxd

10/10/2011

6:15 PM

Page 3

A GYÓGYSZERKUTATÁS KÉMIÁJA

Szerkesztette

KESERÛ GYÖRGY MIKLÓS

Akadémiai Kiadó, Budapest


10/10/2011

6:15 PM

Page 4

A kötet megjelenését támogatták Chinoin Zrt., a Sanofi Csoport tagja MTA Könyv- és Folyóirat-kiadó Bizottsága Magyar Kémikusok Egyesülete Richter Gedeon Nyrt. Servier Kutatóintézet Zrt. Teva Gyógyszergyár Zrt.

Megjelent a Kémia Nemzetközi Évében

Szerkesztõk Antoni Ferenc András, Arányi Péter, Bátori Sándor, Domány György, Hermecz István, Keserû György Miklós

Lektorok Blaskó Gábor, az MTA rendes tagja Fülöp Ferenc, az MTA levelezõ tagja ISBN 978 963 05 9076 1

Kiadja az Akadémiai Kiadó, az 1795-ben alapított Magyar Könyvkiadók és Könyvterjesztõk Egyesülésének tagja 1117 Budapest, Prielle Kornélia u. 19. www.akademiaikiado.hu

Elsõ magyar nyelvû kiadás: 2011 © Keserû György Mikós (szerk.) 2011 Minden jog fenntartva, beleértve a sokszorosítás, a nyilvános elõadás, a rádió- és televízióadás, valamint a fordítás jogát, az egyes fejezeteket illetõen is. Printed in Hungary


10/10/2011

6:15 PM

Page 5

Tartalom

Elõszó . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . A kötet szerzõi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Köszönetnyilvánítás . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Bevezetés . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

13 17 21 23

1. 1.1.

27

1.2. 1.3. 1.3.1. 1.3.2. 1.3.3. 1.3.4. 1.3.5. 1.3.6. 1.3.7. 1.3.8. 1.4. 1.4.1. 1.4.2. 1.4.3. 1.4.4. 1.4.5. 1.5. 1.5.1. 1.6. 1.6.1.

A kémia szerepe a gyógyszerkutatásban (Arányi Péter) . . . . . . . . . . A gyógyszerkutatás és -fejlesztés szakmai feltételrendszere (Arányi Péter) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Kémiai feladatok a gyógyszerkutatás folyamatában (Timári Géza) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Innováció a gyógyszeriparban (Bodrogi József, Kaló Zoltán) . . . . . . Az innováció fogalma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . A gyógyszeripari innováció jelentõsége . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . A gyógyszeripari innováció dilemmája . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . A hagyományos gyógyszerfejlesztés egységes modelljének kiterjesztése . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Új kihívások . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Új szervezeti modell . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Új üzleti modell . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Generikus és originális gyógyszerek kapcsolata . . . . . . . . . . . . . . . . . A mechanizmusalapú gyógyszerkutatás elméleti háttere és szakaszai . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Molekuláris patomechanizmus (Arányi Péter) . . . . . . . . . . . . . . . . . . Molekuláris célpontok és kutatási segédanyagok (Arányi Péter) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Diverzitás és szelektivitás (Ferenczy György) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Modellek a gyógyszerkutatásban: in vivo, in vitro, in silico (Ferenczy György) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Találat – vezérmolekula – gyógyszerjelölt (Arányi Péter) . . . . . . . . . A preklinikai gyógyszerkutatás menete, szervezete és mûködése (Arányi Péter) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Kollaborációs kutatás . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Preklinikai projektmenedzsment (Arányi Péter) . . . . . . . . . . . . . . . . . Kutatási projektek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

27 33 41 41 43 46 47 47 49 50 52 53 53 55 57 60 62 65 66 68 68 5


10/10/2011

6:15 PM

Page 6

1.6.2. 1.7.

Preklinikai fejlesztési projektek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Irodalomjegyzék . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

70 73

2. 2.1. 2.1.1. 2.1.2. 2.1.3. 2.1.4. 2.2. 2.2.1. 2.2.2. 2.2.3. 2.2.4. 2.2.5. 2.3.

A molekuláris célpont azonosítása a gyógyszerkutatásban . . . . . . . A gyógyszercélpontok jellegzetességei (Antoni Ferenc) . . . . . . . . . . A gyógyszerek és célpontjaik kölcsönhatásainak általános elvei . . . . Nukleinsavak mint gyógyszercélpontok . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . A fehérjék . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Szénhidrátok és lipidek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Mechanizmusalapú megközelítések (Tihanyi Károly) . . . . . . . . . . . . Receptorok . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ioncsatornák . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Enzimek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Transzporterek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Többcélpontú hatóanyagok . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Fenotípus alapú megközelítések, kémiai genomika (Dormán György) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Alapfogalmak, definíciók, funcionális genetika/ genomika analógiája . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . A kémiai genomika elemei . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Kismolekula-kölcsönhatások sejtszinten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Kismolekulák . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Kismolekula-kölcsönhatások a sejtet alkotó fehérjék sokaságával . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . A kémiai genomika/proteomika legfontosabb stratégiái . . . . . . . . . . Elõremutató kémiai genetika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Fordított kémiai genetika, genomika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . A kémiai genomika/proteomika és a kemogenomika kapcsolata . . . Kémiai proteomika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Kemogenomikai kiterjesztés . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Úton a személyre szabott gyógyszerelés felé . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . A molekuláris/terápiás célpont hitelesítése (Arányi Péter, Antoni Ferenc, Gacsályi István) . . . . . . . . . . . . . . . . . . A preklinikai (részleges) hitelesítés lehetséges módszerei . . . . . . . . . A transzlációs kutatások problémaköre – biomarkerek . . . . . . . . . . . Terápiás célpontok validálása biomarkerekkel (Gáll-Debreceni Anna, Takács László, Kurucz István) . . . . . . . . . . . . Az orvosi igény, a differenciálhatóság és a marketing szerepe a célpontválasztásban (Pitter János) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Versenyhelyzet-elemzés, szabadalmi és szakirodalmi adatbázisok (Kovári Zoltán) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Esettanulmányok (Antoni Ferenc) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Irodalomjegyzék . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

75 75 78 81 89 93 94 95 105 107 111 112

2.3.1. 2.3.2. 2.3.2.1. 2.3.2.2. 2.3.2.3. 2.3.3. 2.3.3.1. 2.3.3.2. 2.3.4. 2.3.4.1. 2.3.4.2. 2.3.5. 2.4. 2.4.1. 2.4.2. 2.4.3. 2.5. 2.6. 2.7. 2.8.

6

116 116 119 119 123 127 129 129 136 139 139 149 152 153 154 157 159 165 176 191 195


3. 3.1. 3.1.1. 3.1.2. 3.1.3. 3.1.4. 3.2. 3.2.1. 3.2.2. 3.2.2.1. 3.2.2.2. 3.2.2.3. 3.2.2.4. 3.2.3. 3.3. 3.3.1. 3.3.2. 3.3.2.1. 3.3.2.2. 3.3.2.3. 3.3.3. 3.3.3.1. 3.3.3.2. 3.3.3.3. 3.3.4. 3.4. 3.4.1. 3.4.2. 3.5. 3.5.1. 3.5.2. 3.5.2.1. 3.5.2.2. 3.5.2.3. 3.5.2.4. 3.5.3. 3.6. 3.6.1. 3.6.2.

10/10/2011

6:15 PM

Page 7

Vezérmolekula-keresés . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . A kémiai kiindulóponttól a vezérmolekuláig vezetõ folyamat (Keserû György Miklós) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . A vezérmolekula-keresés jelentõsége . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . A kémiai kiindulópont-keresés módszerei . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . A kémiai kiindulópontok jellemzõi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . A ligandumhatékonyság szerepe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Kémiai kiindulópont keresése nagy áteresztõképességû szûréssel (Visegrády András) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . A HTS szerepe a kémiai kiindulópont keresésében . . . . . . . . . . . . . . A HTS megvalósításának lépései . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tesztfejlesztés . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tesztek adaptálása automatizált környezetben . . . . . . . . . . . . . . . . . . HTS-kampányok megvalósítása . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . A HTS-adatkészlet értékelése . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . HTS-találatok jellemzése és prioritizálása . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Kémiai kiindulópont-keresés fragmensszûréssel (Makara Gergely) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . A fragmensalapú megközelítés jellegzetességei . . . . . . . . . . . . . . . . . Fragmenskönyvtárak létrehozása . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . A tervezés szempontjai . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Optimális könyvtárméret . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Fragmensek szintézise és válogatása . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Fragmenskönyvtárak szûrése . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Szerkezetalapú szûrõvizsgálatok . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Biokémiai szûrõvizsgálatok (HCS) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . További jelölésmentes szûrõvizsgálatok (SPR, MS, kalorimetria) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Fragmensek optimálása . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Kémiai kiindulópont-keresés alapváz-helyettesítéssel (Domány György) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Azonos hatás, különféle alapvázak . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Különféle hatások, azonos alapváz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Célzott vegyülettárak a vezérmolekula keresésében (Bata Imre) . . . . Célzott vegyülettárak tervezési szempontjai . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Célzott vegyülettárak szintézise . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Szintézis szilárd hordozón (gyantán) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Oldatfázisú szintézisek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Kombinatorikus stratégiák . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Párhuzamos szintézisalapú stratégiák . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Célzott vegyülettárak alkalmazása vezérmolekula-keresésben . . . . Kémiai kiindulópont-keresés virtuális szûréssel (Kiss Róbert) . . . . A szûrendõ adatbázis elõkészítése . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . A szûrési protokoll kidolgozása . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

200 200 200 201 204 208 212 212 217 221 224 228 231 232 234 235 237 238 243 246 248 250 252 254 255 259 259 269 271 271 272 273 277 279 286 290 295 297 305 7


10/10/2011

6:15 PM

Page 8

3.6.2.1. Ligandumalapú megközelítések . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.6.2.1.1. A liganduminformáció forrásai . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.6.2.1.2. Deszkriptorok . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.6.2.1.3. Molekulák 2D, illetve 3D illesztése . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.6.2.1.4. Modellépítés . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.6.2.2. Szerkezetalapú megközelítések . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.6.2.2.1. A szerkezeti információ forrásai . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.6.2.2.2. Dokkolás . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.6.2.2.3. Affinitásbecslés . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.6.3. Validálás . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.6.4. A szûrés . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.6.5. Utólagos feldolgozás . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.7. A kémiai kiindulópontok korai optimálásának szempontjai . . . . . . 3.7.1. Az affinitás vizsgálata (Keserû György Miklós) . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.7.2. Fizikai-kémiai jellemzés (Balogh György Tibor) . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.7.2.1. Fizikai-kémiai tulajdonságok kísérleti meghatározása . . . . . . . . . . . 3.7.2.2. Fizikai-kémiai tulajdonságok elõrejelzése (Molnár László) . . . . . . . . 3.7.3. Permeabilitás – PAMPA és Caco2 modellek (Balogh György Tibor) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.7.4. Metabolikus stabilitás (Balogh György Tibor) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.7.5. Kémiai stabilitás (Balogh György Tibor) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.7.6. A korai optimálás stratégiája (Keserû György Miklós) . . . . . . . . . . . 3.8. A vezérmolekula azonosítása (Keserû György Miklós) . . . . . . . . . . . 3.8.1. Általános szempontok vezérmolekulák kiválasztásához . . . . . . . . . 3.8.1.1. Hatékonyság . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.8.1.2. ADME és farmakokinetikai tulajdonságok . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.8.1.3. Biztonsági tulajdonságok . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.8.1.4. Gyógyszerkémiai szempontok . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.8.2. A vezérmolekula-választás kritériumai . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.8.3. Vezérmolekula-választás a gyakorlatban . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.9. Esettanulmányok (Keserû György Miklós) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.9.1. Természetes anyagok mint kémiai kiindulópontok: a varenicline (Chantix) felfedezése . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.9.1.1. A kémiai kiindulópont azonosítása . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.9.1.2. A vezérmolekula azonosítása . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.9.2. Fragmensalapú megközelítés a vezérmolekula-keresésben: az ABT-263 felfedezése . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.9.2.1. A kémiai kiindulópont azonosítása . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.9.2.2. A vezérmolekula azonosítása . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.9.3. Nagy áteresztõképességû szûrés (HTS) a vezérmolekulakeresésben: a sitagliptin (Januvia®) felfedezése . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.9.3.1. A kémiai kiindulópont azonosítása . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.9.3.2. A vezérmolekula azonosítása . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

8

306 308 309 313 315 319 320 322 325 328 330 331 332 332 336 336 345 352 357 360 362 365 366 366 366 367 369 370 374 381 381 382 383 386 387 388 394 394 397


3.9.4.

3.9.4.1. 3.9.4.2. 3.10. 4. 4.1. 4.2.

10/10/2011

6:15 PM

Page 9

Vezérmolekula-keresés irodalmi elõzmények alapján (scaffold hopping): NR2B altípus szelektív antagonisták felfedezése . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . A kémiai kiindulópont azonosítása . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . A vezérmolekula azonosítása . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Irodalomjegyzék . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

A vezérmolekula optimálása (Bátori Sándor) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Bevezetés (Bátori Sándor) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . A gyógyszerjelölttel szemben támasztott követelmények: „gyógyszerszerûség” (Druglikeness) (Bátori Sándor) . . . . . . . . . . . . . 4.3. Multidimenzionális optimálás (Bátori Sándor, Szeleczky Gábor, Domány György, Tihanyi Károly) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.3.1. A hierarchikus szûrõrendszer (Bátori Sándor) . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.3.2. ADME-tulajdonságok (Szeleczky Gábor) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.3.2.1. Az ADME-tulajdonságokat befolyásoló biológiai tényezõk . . . . . . . 4.3.2.1.1. Membránok és permeabilitás . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.3.2.1.2. Transzporterek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.3.2.1.3. Metabolizáló enzimek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.3.2.1.4. Nem specifikus kötõhelyek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.3.2.2. In vivo ADME-folyamatok . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.3.2.2.1. Felszívódás . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.3.2.2.2. Megoszlás . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.3.2.2.3. Elimináció . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.3.2.3. Farmakokinetika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.3.3. Toxicitás és gyógyszerbiztonság (Domány György) . . . . . . . . . . . . . 4.3.3.1. In vitro módszerek: off-target analízis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.3.3.1.1. Ioncsatornák (hERG stb.) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.3.3.1.2. G-fehérje kapcsolt receptorok (GPCR) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.3.3.2. Citokróm P450 gátlás és indukció (Tihanyi Károly) . . . . . . . . . . . . . . 4.3.3.3. In vivo toxicitás (Domány György) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.3.3.4. Mutagenitásvizsgáló módszerek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.4. A kémiai szerkezet optimálása (Bátori Sándor) . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.4.1. A célhatás optimálása (Bátori Sándor) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.4.1.1. Bevezetés: egyedi vagy többszörös célpont . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.4.1.2. Analóg alapú megközelítés . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.4.1.3. Kitüntetett szerkezetek: a gyógyszermolekulákban gyakran elõforduló, elõnyös szerkezetek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.4.1.4. Bioizosztéria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.4.2. Fizikai-kémiai és ADME-tulajdonságok optimálása: szerkezeti szempontok (Bátori Sándor) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.4.2.1. Oldhatóság . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.4.2.2. Permeabilitás . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.4.2.3. Metabolikus stabilitás . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

400 400 401 406 412 412 415 419 419 424 425 425 428 433 442 447 447 452 457 462 473 474 474 475 476 486 487 489 489 489 493 496 502 522 522 531 535 9


10/10/2011

6:15 PM

Page 10

4.4.2.4. 4.4.2.5. 4.4.3.

Prodrugok . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Soft drugok . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . In silico módszerek a vezérmolekula-optimálásban (Ferenczy György) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.4.3.1. Kismolekulák szerkezete és tulajdonságai . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.4.3.2. Szerkezetalapú módszerek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.4.3.3. Ligandumalapú módszerek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.4.3.4. Az optimálás in silico támogatásának néhány további eszköze . . . . . 4.4.3.5. In silico ADME-vizsgálatok (Molnár László, Keserû György Miklós) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.4.3.5.1. Abszorpció . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.4.3.5.2. Disztribúció . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.4.3.5.3. Transzporterek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.4.3.5.4. Metabolizmus és elimináció . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.4.3.6. A vezérmolekula-optimálás in silico módszereinek értékelése (Ferenczy György) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.4.4. Toxicitás és nem kívánt mellékhatás szerkezeti szempontjai (Domány György) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.4.4.1. A kémiai szerkezet és a hERG-aktivitás kapcsolata . . . . . . . . . . . . . . 4.4.4.2. Reaktív hatóanyagok által indukált toxicitás . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.4.4.2.1. Várhatóan nem megfelelõ ADMET-tulajdonságokat okozó szerkezetek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.4.4.2.2. Metabolikus aktiválással képzõdött toxikus anyagok . . . . . . . . . . . . 4.5. In vivo farmakológiai módszerek (Mikus Endre) . . . . . . . . . . . . . . . . 4.6. Esettanulmányok . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.6.1. Maraviroc (Selzentry®/Celsentri®): CCR5 receptor antagonista a HIV-fertõzés és AIDS kezelésére (Domány György) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.6.2. Aliskiren (Tekturna®/Rasilez®): közvetlen renin inhibitor a magas vérnyomás kezelésére (Domány György) . . . . . . . . . . . . . . . 4.6.3. Sitagliptin (Januvia®): szelektív dipeptidil peptidáz IV gátló a 2-es típusú diabétesz kezelésére (Domány György) . . . . . . . . . . . . . 4.6.4. Clopidogrel (Plavix®): adenozin difoszfát (ADP)-indukálta vérlemezkeaggregáció-gátló az aterotrombózis kezelésére (Bátori Sándor) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.7. Irodalomjegyzék . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5. 5.1. 5.1.1. 5.1.2. 5.2. 5.2.1. 10

Kémiai fejlesztés . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Bevezetés (Hermecz István) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . A kémiai fejlesztés idõtávja . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Hatósági elvárások . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Laboratóriumi eljárás kidolgozása (Hermecz István, Zékány András) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Retroszintetikus analízis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

539 562 564 565 571 580 589 594 594 598 601 604 607 609 610 618 618 620 622 630

630 633 636

639 643 655 655 656 660 663 664


5.2.2. 5.2.3. 5.2.4. 5.2.5. 5.2.6. 5.3.

10/10/2011

6:15 PM

Page 11

Zöldkémia a gyógyszerkutatásban és -fejlesztésben . . . . . . . . . . . . . Szintézisút kiválasztása . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Szintézisút kidolgozása . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Oldószer- és reagenskiválasztás . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Szabadalmi tisztaság biztosítása . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Eljárásoptimálás (Hermecz István, Zékány András, Kemény Sándor) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.3.1. Kísérlettervezés . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.3.2. Az optimálás eszköztára . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.4. A kémiai biztonság vizsgálata (Regényi Zsolt) . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.4.1. Eljárásbiztonság . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.4.1.1. Reakciómegfutás . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.4.1.2. Védelem vagy megelõzés . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.4.1.3. Reakciózónák feltérképezése . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.4.1.4. Eljárás-biztonságtechnikai laboratóriumok . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.4.1.5. Minél elõbb, annál jobb . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.4.2. Hõmérséklet-biztonság (Thermal safety) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.4.2.1. Hõtermelõdés okozta hõmérséklet-emelkedés . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.4.2.2. Reakciórendszer érzékenysége a hõmérsékletre . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.4.2.3. Dimenziómentes adiabatikus hõfokemelkedés . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.4.2.4. Kiindulási hõmérséklet . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.4.2.5. Autokatalitikus reakciók . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.4.2.6. A reakciómegfutás zóna és a metastabil zóna határa . . . . . . . . . . . . . 5.4.2.7. Technológiák veszélyességi besorolása . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.4.2.8. Adagolás . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.4.2.9. Keverés . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.4.2.10. Reakciómegfutás következménye . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.4.2.11. Hõmérsékletkontroll . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.4.3. Mely technológiáknál szükségesek biztonságtechnikai vizsgálatok? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.4.3.1. Irodalom, MSDS-fájlok, ismert veszélyes anyagok és reakciótípusok, analógiák . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.4.3.2. Fejlesztési munka során szerzett labortapasztalatok . . . . . . . . . . . . . 5.4.4. Kontrollálhatatlan kémiai folyamatok kialakulásának oka és helye . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.4.4.1. Kontrollálhatatlan kémiai folyamatok kialakulásának oka . . . . . . . . 5.4.4.2. Kontrollálhatatlan kémiai folyamatok kialakulásának helye . . . . . . 5.4.5. Vizsgálati módszerek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.4.5.1. Kalorimetrikus vizsgálatok . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.4.5.2. Szimulációs vizsgálatok . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.4.5.3. Porbiztonság (Powder safety) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.4.6. Kémiai és technikai módosítások . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.5. A hatóanyag kiválasztása (Várkonyiné Schlovicskó Erika) . . . . . . . . 5.5.1. Só- és ko-kristályszûrés és kiválasztás . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

665 667 670 676 681 683 686 696 700 701 701 702 703 704 705 706 706 708 709 710 711 712 712 716 716 717 719 724 725 725 726 726 727 729 729 739 740 741 742 746 11


5.5.2. 5.5.3. 5.5.4. 5.6. 5.6.1. 5.6.2. 5.6.3. 5.6.3.1. 5.6.3.2. 5.6.4. 5.6.4.1. 5.6.4.2. 5.6.5. 5.6.6. 5.6.6.1. 5.6.6.2. 5.6.7. 5.7. 5.7.1. 5.7.2. 5.7.3. 5.7.4. 5.8.

10/10/2011

6:15 PM

Page 12

Polimorfiaszûrés és -kiválasztás . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . A kristályosítási körülmények kidolgozása . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . A szemcseméret megválasztása . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Az eljárásfejlesztés analitikai kérdései (Valkó István) . . . . . . . . . . . . . Hatósági elvárások – technikai kihívások . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Standard anyagok . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Validálás – kvalifikálás . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Analitikai mûszerek kvalifikálása . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Analitikai módszerek validálása . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Termékalapú analitikai követelményrendszer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . A hatóanyag szennyezésprofilja . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . A hatóanyag egyéb jellemzõi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Folyamatalapú megközelítés (PAT) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Stabilitásvizsgálatok . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Stresszstabilitási vizsgálatok . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Eltarthatósági vizsgálatok (Gyorsított és hosszú távú stabilitási vizsgálatok) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tisztítás-ellenõrzés . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Az eljárás méretnövelése (Hermecz István, Várkonyiné Schlovicskó Erika, Finta Zoltán) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Az eljárás méretnövelésének elemzése . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . A kémiai eljárás méretnövelése . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . A hatóanyag kristályosításának méretnövelése . . . . . . . . . . . . . . . . . . A kidolgozott eljárás átadása ipari fejlesztõknek, az eljárás validálása . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Irodalomjegyzék . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

756 767 775 779 780 784 786 786 788 792 794 805 807 809 809 812 815 816 817 820 821 825 826

Tárgymutató . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 833

12


10/10/2011

6:15 PM

Page 13

Elõszó

A Keserû György Miklós által szerkesztett A gyógyszerkutatás kémiája címû könyv hézagpótló szakkönyv és tankönyv lehet a gyógyszerkutatással foglalkozó kutatók és szakemberek számára. A mû öt fejezetben tekinti át a gyógyszerkutatáshoz szükséges részletes kémiai tudnivalókat, valamint a gyógyszermolekula optimálásához szükséges alapvetõ biokémiai, farmakológiai, farmakokinetikai, ADME- és toxikológiai ismereteket. Különösen hasznos fejezete a könyvnek a kémiai fejlesztéssel, méretnöveléssel és minõségbiztosítással kapcsolatos tudnivalók összefoglalása. Az originális gyógyszerkutatás célja olyan új molekulák (New Chemical Entity, NCE) megtalálása, melyek új, értékes humán farmakodinámiás, gyógyászati hatással rendelkeznek, miközben alkalmazásuk ártalmatlan, és az esetlegesen fellépõ mellékhatások messze elmaradnak a gyógyító, megelõzõ hatékonyság pozitív hatásai mellett. Az originális gyógyszermolekulának új, szabadalmaztatható kémia szerkezettel, bizonyított hatásmechanizmussal, humán hatékonysággal és megfelelõ gyógyszerbiztonsági profillal kell rendelkeznie. Minden új gyógyszert, annak piaci forgalmazása elõtt, törzskönyvezni kell, azaz minden egyes ország egészségügyi hatóságai elõtt igazolni kell az új gyógyszer terápiás felhasználhatóságát, indikációját, valamint ártalmatlanságát. Az originális gyógyszerkutatás ennek megfelelõen több tudomány multidiszciplináris alkalmazását feltételezi, ideértve a kémia (szintetikus kémia, gyógyszerészi kémia, analitika, bioanalitika), a biológia (biokémia, molekuláris biológia, ex vivo, in vivo farmakológia), az ADME- és farmakokinetikai vizsgálatok (adszorpció, disztribúció, metabolizmus, elimináció), a biztonságfarmakológia (CNS, kardiovaszkuláris, gasztroenterológiai stb.), a toxikológia (magatartás-, biztonság-, reprodukciós toxikológia), a gyógyszer-technológia (gyógyszerforma-kutatás, stabilitásvizsgálatok), a klinikai farmakológia (humán fázis I–IV vizsgálatok, farmakodinámia-, farmakovigilancia-vizsgálatok), a törzskönyvezés és a farmakoökonómia területét. A sikeres eredeti gyógyszerkutatáshoz szükség van továbbá a projektmenedzsement hatékony mûvelésére, a szükséges informatikai háttérre (adatbázisok, adatbányászat stb.) és annak célirányos alkalmazására, valamint egy folyamatos döntési rendszer mûködtetésére. A könyv elsõ fejezete a kémia gyógyszerkutatásban betöltött szerepét foglalja össze, amit a molekuláris célpont azonosításával foglalkozó fejezet követ. Részletesen ismerteti a vezérmolekula-keresés és a vezérmolekula-optimálás folyamatát, valamint ezek elméleti és gyakorlati kérdéseit a kémiai kiindulópontoktól 13


10/10/2011

6:15 PM

Page 14

a fejlesztési jelölt azonosításáig. A könyvet a fejlesztési jelölt kémiai fejlesztéséhez szükséges ismeretek zárják. A gyógyszerkutatás legkorábbi idõszakában általános gyakorlat volt, hogy nagyszámú vegyületet állítanak elõ, minden különösebb elméleti háttér nélkül, és a molekulákat a lehetõ legszélesebb in vitro és in vivo vizsgálatoknak vetik alá, abban a reményben, hogy talán az egyik vizsgálatban hatékonynak, azaz találatnak bizonyul egy molekula. Ha a tesztrendszer elég széles, akkor a megközelítés igen drága, és a kutatás elején nem tudják, vajon egy molekula vérnyomáscsökkentõ lesz-e, vagy antidepresszáns. Ha pedig a tesztrendszer szûk, és csak meghatározott biológiai irányban mûködtetett, akkor a módszer hatékonysága igen alacsony. Errõl a kb. 20–30 éve alkalmazott, kizárólag a kémiai innovációra alapuló módszerrõl mára egyértelmûen bebizonyosodott, hogy ebben a formában alkalmatlan egy adott biológiai (terápiás) célkitûzés hatékony megközelítésére. A késõbbiekben a kombinatorikus kémia és a nagy áteresztõképességû tesztelés (HTS) együttes alkalmazása vált általánossá a gyógyszerkutatásban. Ez a legdrágább és egyben a legkevésbé innovatív kutatási forma. A kombinatorikus kémia automatizált eszközeivel nagyszámú, egymástól igen kevéssé különbözõ, analóg molekulát állítanak elõ, és az egyes molekulákat különbözõ receptorokon, enzimeken, ioncsatornákon in vitro automatikusan tesztelik. Ily módon napi 100 000 molekula is tesztelhetõ, de a találat azonosításának valószínûsége az öszszes megközelítési mód közül itt a legkisebb. Csak nagy, és igazi szellemi innovációra már képtelen multinacionális cégek engedhették meg maguknak ezt a módszert. Egészen más a helyzet abban az esetben, ha különbözõ kémiai könyvtárakat vizsgálnak a nagy áteresztõképességû teszteléssel. Ebben az esetben az innováció mértéke egyenes arányban nõ a vizsgált kémiai könyvtárak molekuladiverzitásának növekedésével. Az ezen a megközelítési úton elért eredmények nagymértékben növelik a rendelkezésre álló kémiai könyvtárak értékét. A molekuláris biológiára épülõ hatásmechanizmus-alapú megközelítés a legmodernebb kutatási technika a találatok azonosítására. Ennek lényege, hogy olyan receptorokat, enzimeket, kinázokat, ioncsatornákat vizsgálnak, melyek közvetlenül kapcsolatba hozhatók egy-egy betegség mechanizmusával (agonisták, antagonisták vagy inhibitorok stb.), és ezeken tesztelik a különbözõ vegyületkönyvtárakat (chemical library). Az így azonosított találatok igen nagy valószínûséggel képezhetik egy hatékony vezérmolekula megtalálásának alapját. A találatok azonosítása után a vezérmolekula (lead) megtalálása a cél. Ez a munka a sokdimenzós optimálás módszertanát követi, és rendkívül szoros együttmûködést feltételez a kémikusok és a biológusok között. A kémiai kutatómunka természetesen nem zárul le a vezérmolekula megtalálásával, folytatódik a méretnövelés (elõbb a g-os nagyságrendrõl a 100 g-os nagyságrendre, majd a kg-os nagyságrendre), a szennyezésprofil, a hatóanyag-stabilitás stb. kialakításával. A folyamat vége a félüzemi méretnövelés és a hatóanyag DMF (Drug Master File) elkészítése. A fenti folyamatok modern tárgyalását és a ma alkalmazott különbözõ gyógyszer-kutatási stratégiákat a könyv kellõ részletességgel és színvonalon ismerteti. Ehhez kapcsolódik a gyógyszerjelölt molekulák biológiai kutatási tevékenységei14


10/10/2011

6:15 PM

Page 15

nek ismertetése. A könyv ezen kutatások azon szintû ismertetését adja, amely feltétlenül szükséges a gyógyszerkutatásban részt vevõ kémikus számára, azon célkitûzéssel, hogy a gyógyszerkémikus kommunikációs szinten megfelelõ partnere lehessen a biológus, farmakológus kutatóknak. A könyv a klinikai kutatás és törzskönyvezés kérdéseivel nem foglalkozik, mivel célkitûzése azon ismeretek összefoglalása volt, amelyek közvetlenül a gyógyszerkémikus munkájához tartoznak, illetve a munkája során létrejövõ együttmûködések megvalósításához szükségesek. A fõszerkesztõ és az egyes fejezetek szerzõinek szakmai háttere, valamint nagyobb szakterületek áttekintésére való alkalmassága, mely kiválóan tükrözõdik a könyv szakmai meritumában, véleményem szerint kellõen megalapozza azt a reményt, hogy a Keserû György Miklós által szerkesztett A gyógyszerkutatás kémiája címû munka hasznos kézikönyve lehessen a gyógyszerkutatás kémiai feladataival foglalkozó vegyészek, gyógyszerészek és az érdeklõdõ biológusok, farmakológusok számára, továbbá hasznos tankönyv lehet a gyógyszerkutatás szakiránnyal foglalkozó graduális és posztgraduális képzésekben is. Budapest, 2011. április Blaskó Gábor az MTA rendes tagja


10/10/2011

6:15 PM

Page 23

Bevezetés

A gyógyszerkutatás nyilvánvalóan legjelentõsebb motivációja az emberi életminõség javítása. Az emberi életet idõtartamában, illetve minõségében korlátozó, az élettanitól eltérõ, patológiás állapotok és megbetegedések elleni küzdelem már évezredek óta az orvostudomány legfõbb célja. A gyógyszeres terápiák már eddig is soha nem remélt eszközöket adtak a gyógyító orvos kezébe. A gyógyszerkutatás ebbõl a szempontból tehát magasztos küldetés, amelynek célja a szenvedõ ember életének megmentése, a szenvedés csökkentése és megszüntetése. A gyógyszerkutatás ugyanakkor a tudományos megismerés útja is, minden értelemben tudományos kutatómunka, amely az emberi szervezet mûködését, a betegségek patomechanizmusának felderítését, a patológiás állapotok kialakulásában és fenntartásában szerepet játszó molekuláris folyamatok tisztázását tûzi ki célul. Vizsgálja a molekuláris mechanizmusban részt vevõ fehérjék és nukleinsavak sajátságait, szerkezetét és funkcióját, valamint a molekuláris felismerési folyamatokon keresztül megkísérli ezek modulációját annak érdekében, hogy a rendellenes mûködés helyreállítása vagy megakadályozása révén terápiás hatást érhessünk el. A gyógyszerkutatás azonban értékteremtõ folyamat is egyben, eredménye a gyógyszer, ami a gyógyszeripar számára termék. A gyógyszerkutatás tehát klaszszikus értelemben vett kutatás-fejlesztési tevékenység, amelynek célja egy új termék létrehozása. Mint ilyen tevékenységet, a gyógyszerkutatást szükségképpen finanszírozni szükséges, amit az ebben érdekelt gazdasági szereplõk üzleti befektetésként kezelnek. Befektetõi oldalról tehát tõke- és idõigényes, jelentõs kockázatokkal járó innovatív folyamatról beszélhetünk. A gyógyszerkutatás a ténylegesen ezzel foglalkozó kutatók többsége számára mégis leginkább izgalmas intellektuális játék. Ebben a tekintetben talán a stratégiai kalandjátékokra emlékeztet, ahol a gyõzelemhez hosszú út vezet, számos körülmény egyidejû figyelembe vételére, gyors döntésekre és a következmények gyors mérlegelésére van szükség. Egyedülálló lehetõség ez a tanulásra, a fejlõdésre, az önmegvalósításra és az együttmûködésre. A gyógyszerkutatás ugyanis csapatmunka, amelynek sikeréhez sajátos szervezeti keretekre is szükség van. Ahol a kutatók számára egyértelmû, hogy saját céljaik hol játszanak szerepet, hogyan kapcsolódnak a kutatási tevékenységet folytató szervezet mûködéséhez és céljaihoz, ahol a célokról interaktív kommunikáció folyik, ahol a vezetésnek sikerül személyes szinten kapcsolatot találni a munkatársak alapértékeivel, ott a munkából hivatás, a fárasztó nyûgbõl kiteljesedõ öröm, egyéni és csapat siker lesz. 23


10/10/2011

6:15 PM

Page 24

A gyógyszerkutatást tehát rendkívül különbözõ nézõpontokból és igen sokféleképpen lehet definiálni. Mindez összhangban van azzal, hogy a gyógyszerkutatás egyike a létezõ legkomplexebb kutatási tevékenységeknek, ami már csak azért sem meglepõ, mivel fókuszában az emberi szervezet alapvetõ élettani és patológiás folyamatainak megértése és befolyásolása áll. Ebben az értelemben tehát a gyógyszerkutatás csak multidiszciplináris megközelítésben lehet sikeres, így mûveléséhez a biológia, a kémia és az orvostudomány legkülönbözõbb területeirõl származó információk és ezek magas szintû integrációja szükséges. A huszadik század második felétõl ezekben a tudományágakban drasztikus változások történtek, egészen új szakterületek alakultak ki, amelyek magukban foglalják a genetika, a molekuláris biológia, a bio- és kémiai informatika, a szerves és gyógyszerkémia, az analitikai és fizikai kémia, valamint a bizonyíték alapú orvoslás új megközelítéseit. Az ismeretek ilyen mennyiségû és minõségû bõvülésével a gyógyszerkutatás elvesztette korábbi, individuális jellegét. Bár egy sikeres gyógyszer mögött a közvélemény számára sokszor még mindig egyetlen, a felfedezést intellektuálisan magáénak valló kutató áll, a rendelkezésre álló információk sokfélesége és mennyisége már lényegesen meghaladja a múlt mégoly csodálatos képességû és tehetségû kutatóinak teljesítõképességét is. Ebben az információban gazdag környezetben folytatott kutatási tevékenység tehát szükségszerûen csapatmunkában kell megvalósuljon, ahol a sikerességet a csapattagok tudásán és felkészültségén kívül a kommunikáció fogja alapvetõen befolyásolni. Ahhoz, hogy a csapaton belüli együttmûködés megvalósulhasson, ahhoz, hogy a csapat a tagok teljesítményének összegét meghaladó mennyiségû és minõségû értéket hozzon létre a szûk szakterületek magas szintû ismerete nem lehet elégséges. A gyógyszerkutatás biológus, vegyész, orvos és informatikus végzettségû szereplõinek ismerniük kell egymás szakterületének jellegzetességeit, meg kell érteniük azok alapfolyamatait, képesnek kell lenniük egymás gondolkodásmódjának öszszehangolására. Sajnos azonban ezek a szakterületek oktatási és kulturális szempontból is sokszor igen messze esnek egymástól és a széles körben elterjedt, sokszor redukcionista, de mindenképpen diszciplínaspecifikus képzés nem segíti a gyógyszerkutatás sikeressége szempontjából olyannyira lényeges integrációt. A kötet szerkesztõjeként elsõdleges célom pontosan ennek a fajta integratív szemléletnek az érvényre juttatása volt. Ehhez legelõször is meg kellett keresni azt a szintet, ahol az integráció az adott formai és tartalmi keretek között még értelmes módon megvalósítható. Szakmai és kulturális megfontolások egyaránt arra mutattak, hogy ezt a szintet az alaptudományok szintjén érdemes meghúzni. Így jutottunk a gyógyszerkutatás kémiájához, amely amellett, hogy igyekszik lefedni a gyógyszerkutatás igen szerteágazó kémiai aspektusait, bemutatja azok biológiai és orvosi kapcsolódásait. E cél érdekében mindenekelõtt a gyógyszerkémia fogalmának átgondolására volt szükség. Mivel felfogásunk szerint a gyógyszerkémia korszerû szemlélete túlmutat a gyógyszerek elõállítására szolgáló eljárások és módszerek összességén, a kötetben ezt a modern felfogást jelenítjük meg. A gyógyszerkémia az elmúlt évtizedekben többek között a nagy áteresztõképességû biológiai vizsgálati technikák és szintézismódszerek, az in vitro biológiai, ADME és toxi24


10/10/2011

6:15 PM

Page 25

kológiai tesztek következtében radikálisan átalakult. Ezért lehetõséget kínálunk a legkorszerûbb technológiákkal való kritikai alapú megismerkedésre és a hagyományos értelemben vett gyógyszerkémiai ismeretek továbbfejlesztésére. Ehhez járul továbbá a gyógyszerkutatási programok számára specifikus vegyületek tervezéséhez szükséges gyógyszerkémiai elvek és módszerek tárgyalása. A könyv összeállításának másik lényegi újdonsága a gyógyszerkémiai kutatás és a kémiai fejlesztés integrációja. Bár ezek a területek módszertanilag sok esetben más eszközöket használnak, a gyógyszerkutatási programok gyakorlatából nyilvánvaló, hogy a gyógyszerkémiai optimálás késõi, befejezõ szakasza és a kémiai fejlesztés között nem lehet, sõt nem szabad éles határt húzni. A gyógyszerjelöltek azonosításában a kémiai fejlesztésnek egyre jelentõsebb szerepe van, ezért szempontjaik ismerete a gyakorló gyógyszerkémikus számára is nélkülözhetetlen. Könyvünk tehát azzal az igénnyel íródott, hogy a mára szinte minden részterületet lefedõ monográfiák után legalább a kémiai tudomány keretei között egységben kíséreljük meg a gyógyszerkutatás folyamatának tárgyalását. A gyógyszerkutatás értékteremtõ folyamat, amit a legkülönbözõbb szak- és részterületek sokaságának alkalmazása jellemez. Az általunk alkalmazott megközelítésben szakítottunk a korábbi szegregáló gyakorlattal. Olyan tárgyalásmódot alakítottunk ki, amely a folyamatra és annak lépéseire koncentrál. Ennek köszönhetõen az Olvasók a könyvben elõre haladva nyomon követhetik a gyógyszerkutatás valós folyamatát. Bár ezen az úton könyvünkben a kémia ösvényén haladunk, annak specifikus területeit érintjük és terminológiáját használjuk, mégis igyekszünk megmutatni mindazokat az informatikai, biológiai, orvosi, jogi és egyéb területeket, ahol a magasabb szintû integráció szempontjai érvényesülnek. Fontosnak tartom megjegyezni, hogy könyvünk értelemszerûen nem pótolhatja a kémia egyes gyógyszerkutatásban és fejlesztésben érintett területein íródott szakkönyvek nyújtotta részletes ismereteket. Éppen ellenkezõleg, az általunk kínált utazás ennek a tudásnak a meglétét éppen hogy feltételezi. A hazai és a nemzetközi gyakorlat egyaránt arra utal, hogy a gyógyszerkutatás kémiai oldalán az egyetemi diploma megszerzését követõen közel tíz év szükséges a kellõ jártasság kialakításához. A könyv szerzõinek többsége ezt az iskolát kijárta és jelen kötettel kíván hozzájárulni ahhoz, hogy a szükséges ismeretek megszerzésének ezen rögös és hosszú útja, ha jelentõsen rövidebb nem is, de összefüggéseiben áttekinthetõbb, eszköz- és módszerválasztásban tudatosabb és ugyanakkor szórakoztatóbb is lehessen. Keserû György Miklós

25


10/10/2011

6:17 PM

Page 833

Tárgymutató Készítette: Szabó Piroska

2-es típusú diabétesz 636, 639 3D QSAR-vizsgálatok 565, 588 3 dimenziós szerkezet 566, 581 „100 °C-os szabály” 732, 739 ABCG2 429 abszorpció 207, 223, 366, 413, 447, 463, 531, 535, 538, 539, 544, 550, 557, 561, 594–598, 618 orális ~ 541, 642 ACE-gátlók 440 acetazolamid 428, 454 acetilszalicilsav 109, 440 aciklovir 427, 430, 432 acilszulfonamid 391, 392, 512 adagoláskontrollált technológia 716 adagolási mód 424, 447, 455, 464, 465, 469, 471 adatbázisok 30, 68, 77, 78, 134, 154, 176, 185–190, 296–299, 308–310, 331, 350, 369, 413, 565, 590–593, 618 additívek 770 adiabatikus hõmérséklet-emelkedés 701, 707–710, 712–717, 736, 737 adiabatikus indukciós idõ 735, 737, 739 adiabatikus kaloriméterek 729, 730, 737, 739 ADME (T)-tulajdonságok 69, 332, 362, 367, 369, 370, 413, 417, 424–473, 522, 523, 555, 560, 565, 569, 609, 618 adrenalin 97, 98, 112, 113, 439, 549 ADT24 712, 732, 733, 739 agyi penetráció 384, 428, 455, 456, 555, 599 AhR (aromatic hydrocarbon receptor) 104, 481, 482, 484 AIDS 608, 630, 631 akceptoratom 59, 80, 467, 512, 603 akkumuláció 443, 465, 714, 716

aktivációs energia (Ea) 708, 709, 732, 733, 738–740 aktivált soft vegyületek 562 aktív metabolit 112, 472, 539, 542, 562, 609–610, 642–643 aktív transzport 355–356, 429, 450, 531 AKTS 739 alcofenac 440 aldehid-dehidrogenáz 142, 439 aldehid-oxidáz 439 alifás és aromás hidroxiláció 438 aliskiren 609, 633–636 alkalikus foszfatázok 552–553 alkoholok 441, 546–548, 550, 672, 771, 803 alloszterikus modulátor 89, 103–104, 110 allotrópia 756 „általában biztonságosnak tekinthetõ” (generally regarded as safe, GRAS) anyagok 629, 755 AMBER erõtér 325, 569 Ames 34, 295, 368, 370, 372–374, 420, 423, 488–489, 558 amfetamin 427, 439, 461 amidázok 459, 554 aminosavak 60, 79, 85, 275–276, 279, 321, 358, 428, 440, 550, 573, 748 aminotiazol 290–291, 518, 621 amiodaron 106, 428, 438, 455, 564 amitriptilin 444, 454 amorf 524, 526, 529, 743–746, 758, 764–766, 794 ampicillin 556–557 ampiroxicam 553 analitikai fejlesztés 37, 40, 658, 818 analitikai vizsgálat 38, 657, 684, 744, 750, 766, 782–783, 786, 788–789, 803, 809, 820 ANCOVA teszt 815 anhidrát 764

833


10/10/2011

6:17 PM

anszolvát 764 anizotrópia 222, 745 antagonisták 6, 97, 100–104, 113, 265–266, 323, 375, 378, 382, 400, 482, 508–511, 513, 518, 538, 631, 633, 636 antiarritmikumok 438, 446 antibiotikum 86–87, 109–111, 432, 444, 446, 450, 455, 468, 478, 498, 500, 546–47, 556, 560 aminoglikozid ~ 87 antidepresszáns 6, 92, 114, 261, 263, 270, 438, 444, 498 antigéntermelõdés 563 antiporter 91 antipszichotikumok 114–115 antiszolvens 773, 778 anyagbiztonsági adatlap (mAterial Safety Data Sheet, MSDS) 714–725, 818 anyag maszkírozása 540 apolipoprotein 443–444 arduán 440 arecoline 514 aril-észter 545, 550 aromatizálódás 438 árva receptorok 215 átalakulási hõmérséklet (Ttr) 760, 762 átdolgozás (reworking) 820 atenolol 427 aterotrombózis 639 áthidalt telített ciklusok 519 átlagos egyensúlyi koncentráció 470 atomabszorpciós spektroszkópia 799 atom-atom csere 503–504 atom-csoport/csoport-atom csere 503, 506 atomi töltés 569–571 atorvasztatin 51, 609 atrakurium 440 autoindukció 821 autokatalitikus folyamatok 727, 734–735, 739 hõakkumulálódás 719, 722, 736 reakció 708, 711, 733–734, 738–739, 742 viselkedés 733–734, 738 azonosítási határ 800–801 azonosság 789–790, 794, 805–806 β-blokkolók 438, 445, 461 baclofen 513

834

Page 834

bambuterol 541, 552 bakteriális endotoxinok 448 baleset 666, 700, 703–705717, 725–726 batch reakció 675 bazális 427, 456 bázicitás 554, 566, 603 ~ csökkentése 612, 616–617 BCRP 429–432, 450, 455, 458–460 bél éh~ 448 csípõ~ 448 nyom~ 448, 460, 464 vastag~ 353, 355, 427, 437, 448–449, 451, 457 vég~ 447–448 vékony~ 354–355, 427, 436–437, 447–449, 557 ~bolyhok 448–449 ~hámsejtek 352, 431–432, 448 benzodiazepin 90, 102, 260–261, 265, 275–276, 496–497 beoldódási sebesség 530 beoltás 769, 775–776 bepárlódás 713 best in class 153, 171, 257, 397, 493 betegségmodellek 75–76, 107, 424 betegségspecifikus biomarkerek 159, 161 bilirubin 433, 441–442, 445 bioaktív konformáció 312, 315, 567, 569, 584 bioaktív lipidek 93–94 Biofarmáciai Osztályozási Rendszer (Biopharmaceutical Classification System, BCS) 523, 747–748, 775, 777 biohasznosíthatóság 56, 290, 292, 294, 414, 416, 418, 427, 432, 458, 463–465, 468, 471–473, 512, 515, 523, 531, 540–541, 543–544 biohasznosulás 40, 171, 267, 295, 342, 352, 367, 371–372, 374–377, 380, 417–418, 483, 531, 550, 557, 596–597, 618, 743–744, 747–748, 753, 757, 766, 778–779 bioizoszter amidcsoport ~jei 515 észtercsoport ~jei 513–514 fenol ~jei 518 karbamid és tiokarbamid ~ek 516


10/10/2011

6:17 PM

karbonilcsoport ~jei 518–519 karbonsav csoport ~jei 511 karbonsav ~ 512–513 klasszikus ~ 503 nem klasszikus ~ 503 bioizosztéria helyzeti ~ 519 szén-szilícium ~ 521 biológiai redukció 560 biologikum 33, 76, 167 biomarker 55, 68, 119, 152, 157–165, 422–423 bioprekurzor 540, 560 bioreduktív anyagok 560 biztonságfarmakológia 5, 77, 424, 623 Bjerrum-függvény 339 blockbuster 50, 56 bomláshõ 706–707, 725, 731, 735 bomlási reakciók 362, 701, 709, 712, 717, 739 bomlástermék 37, 192, 362, 442, 673–674, 779, 783, 785–786, 788, 790, 793–794, 799–800, 803, 810–811, 814–815 bottom-up method 778 bupropion 112, 438 CaCo-2 294, 355, 373, 423, 432, 451, 456–457, 461–462, 472, 489, 533–534, 594–597, 629 captopril 109, 428 CAR (constitutive androstane receptor) 104, 482–483 carbamazepin 440–441 CCR5 receptor antagonista 538, 630–631, 633 célfarmakológia 622, 629 célfehérje 36–37, 60–62, 93, 116, 119, 123, 127–129, 132, 134, 136–138, 149–150, 154, 200, 203–204, 213, 293, 296–297, 300–301, 303–304, 306–309, 311, 314–315, 319–323, 326–327, 329, 331–332, 384, 419, 475, 531, 565, 567, 569, 571, 573, 575, 577–578, 580, 589, 608, 610, 612, 631 célpont-biomarkerek 159 célüzem 657 célzott termékprofil (Target Product Profile, TPP) 624 célzott vegyülettárak tervezése 60, 271–272, 578 certified batch 37

Page 835

C-F kötés 505 Change Control 820 C–H–π kötés 81 ciklosporin 156, 430–431, 437–438, 443–444, 450, 458, 483 cilazapril 544, 608 cimetidin 56, 262, 427, 430, 432–433, 439 citalopram 92, 112, 262, 438 citokróm P-450 enzim (CYP) 295, 371, 433, 435–437, 439, 459, 476, 480, 505, 507, 542, 563, 599, 604–607 ~-indukció 370–374, 420, 423, 484, 489, 539 ~-inhibíció (gátlás) 69, 367–368, 370–374, 420, 423, 476, 479–480, 486, 489, 536, 539, 606 CYP izoenzimek 367, 437, 476–477, 481–482, 604–605 CYP1A2 367, 436–439, 442, 481, 606 CYP2C9 367, 436–439, 605, 607 CYP2D6 367, 436–438, 605–606 CYP3A4 110, 367, 431, 437–438, 450, 458, 481–482, 604–606 citoszol 36, 431, 435, 439–440 citotoxicitás 127, 152, 223, 420–421, 423 clindamycin foszfát 552 clopidogrel 542–543, 639–643 CMC csoport 658 CombiGLIDE 578 CoMFA (Comparative Molecular Field Analysis) 312, 314, 317, 319, 584–586, 596, 602–603, 605 CoMSIA (Comparative Molecular Similarity Indices Analysis) 584, 586, 611 cukor 428 CSD (Cambridge Structural Database) 567, 591–592, 755 csúcseltolódás 733 csúcs típusú reakció 670 ΔTad 701, 707–713, 736, 737 dehidratáció 758 dekonvolúció 221, 244, 283 de novo tervezés 578–579 de novo tervezõprogramok 588 DEREK 674, 803

835


10/10/2011

6:17 PM

Page 836

deszenzitizáció 99 deszkriptor 298–299, 306–320, 325, 330, 580–581, 584, 605 deszolvatáció 327–328, 597, 758 desztillálás 728–729 dezagglomerálás 777 dezipramin 443, 453–454 diclofenak 451 dietil-sztilbösztrol 510 differenciál pásztázó kalorimetria (DSC) 250, 720, 731–735, 738–739, 744, 750, 761, 766, 783 differenciál termogravimetria (DTA) 720, 744, 766, 783 diffúzió 352–353, 355–356, 418, 425–428, 431, 449–451, 454, 459, 472, 531–532, 535, 735 digoxin 430–431, 433, 443, 445, 450, 460, 601 diltiazem 495 dimenziómentes adiabatikus hõfokemelkedés 709 dinamikus mérés 732–735, 739 dinamikus mérési mód 737 diódasoros detektor 790, 803, 811 dipeptidil peptidáz IV gátló 394, 636 dipivefrin 549 dipólus momentum 581, 584 diszkrét szerkezeti módosítások 612, 617 disszociációs egyensúlyi állandó 337, 574 disztribúció 452, 454, 457, 561–562, 598 dokkolás 34, 36, 301, 303, 320–325, 328, 567, 569, 572, 577–578, 584, 588, 592, 604 downstream folyamat 101, 119, 147, 669, 678, 685 dózis-hatás görbe 623, 628 dózis-hatás összefüggés 623 dronedaron 430–431 DSC ) 250, 720, 731–735, 738–739, 744, 750, 761, 766, 783 DTG 731 duloxetin 92, 438 efflux transzport 355, 472 efflux transzporterek 428, 431, 450, 453, 455, 458, 460, 472, 482 ATP-kötõ kazettával rendelkezõ (ATP-binding cassette, ABC) transzporterek 429

836

P-gp 355, 367, 373, 430–432, 450, 455–460, 472, 535, 601–603 BCRP 429–432, 450, 455, 458–460 MRP 430, 458, 460, 482 egészségügyi hatóság 660–661 egyelem-kihagyásos ellenõrzés 583 egyéni védõeszköz 675, 817–818, 820 egyensúlyi affinitási konstans 98 egyensúlyi koncentráció 470, 767 egyensúlyi oldhatóság 343, 762, 767 egyfázisú reakció 701 egyfázisú reakcióelegyek 731 egykristály röntgendiffrakció 293, 755, 766 éhomi gyomortartalom 447 elektronfelhõ 79–80, 569 elektrosztatikus illeszkedés 569–570 elektrosztatikus kölcsönhatás 389, 444, 534, 568 elektrosztatikus potenciál 58–59, 312, 569, 570, 611 elimináció 104, 292, 427, 431–432, 435, 446–447, 450, 452, 454, 457, 459, 461–464, 466, 469–471, 473, 481–482, 484, 554, 604, 673 first-pass ~ 457–458, 472 hepatikus first-pass ~ 459–460 látszólagos ~ sebességi állandója 463, 470 eljárásbiztonság 701, 704 eljáráskutatás 658–659, 696 ellenõrzési lista 629 ellenõrzõhalmaz 583 elõnyös részszerkezetek 497–501 elõnyös szerkezetek (privileged structures) 496 elsõdleges standard (primary standard) 785–786 eltarthatóság 783, 812, 815 eltérési lap (Deviation Sheet) 817, 820 eltérésvizsgálat 729 eltolódási idõ (lag time, tlag) 464 eltûnõ polimorfok 763 emlõdaganat rezisztencia protein 428 emlõkarcinóma rezisztencia protein 430–432 empirikus potenciálfüggvények 593 emulziós kristályosítás 773 enalapril 428, 450, 544


10/10/2011

6:17 PM

enantiomer 35, 444, 632, 641–642, 673, 781, 785, 799, 806 enantiotrópia 760–762 endocitózis 352, 455, 531 endogén vegyületek 358, 433, 442 endoplazmatikus retikulum 359, 435–436, 439, 441, 459, 461 entalpia 254, 256, 325 ~-entrópia kompenzáció 608 kötõdési szabad~ 209, 254, 256, 325–326, 331, 576, 593, 608 enterális alkalmazás 447 enterálisan adagolt gyógyszer 447 enterohepatikus recirkuláció 441, 460 entrópia 254, 325, 571, 575–576, 608, 761 ~csökkenés 575 enzimatikus hidrolízis 548 enzimek 86, 89–90, 92–93, 96–97, 107–111, 117, 119, 128, 140, 143, 145, 154–155, 169, 350, 352, 356–357, 360–361, 366, 368, 419–421, 423, 428 enzimindukció 480–481, 483, 485 enzimkinetika 108 epe ~csatornácskák 458–460 ~elimináció 460, 473 ~kiválasztás 431, 458 ~savak 433, 436, 441, 448, 482, 104, 429 kiválasztás az ~vel 460 epoxid-hidroláz 433, 440 eredményfelület 694–696 eritromicin 438, 445, 468, 478 értékelõfüggvény 320, 325–327, 331, 576–578, 592–593 érzékenység 157, 222, 251, 602, 620, 683, 700, 709, 732, 734–735, 789, 804, 816 észter ~készítés 547–548 ~prodrug 547, 549–550 alifás ~ prodrug 548 aromás ~ prodrug 549 etil ~ 515, 544, 641, 669 metronidazol hemiglutarát ~e 549 szulfamát ~ 552 szulfonsav ~ 552, 618 észteráz acetilkolin-~ 563 hormon ~ 563

Page 837

(nem specifikus) karboxi~ 563, 542 ~ enzimcsalád 563 ételinterakció 424, 449, 464 éterképzés 552 etikai megfontolások 465, 630 etilmorfin 438 etnikai polimorfia 432 etoposide foszfát 552 EudraLex 781–782 Európai Gyógyszerkönyv (Ph. Eur.) 780, 791–792, 797 exoterm reakció 821 expozíció 367, 429, 438, 446, 450, 457, 463, 465–466, 468, 471, 477–478, 481, 484, 487, 622, 629, 795–796, 798, 802 ϕ-faktor 722, 730–731, 737 facilitált diffúzió 428 FADH2 439 fagyasztva szárítás 758 fajhõ 707–708, 711, 713, 721–722, 731, 736 fajspecifikusság 436 farmakodinámia 446, 622, 628 farmakodinámiás markerek 159, 163 farmakofór 149, 235, 238, 241, 247, 251, 265–266, 306–308, 311–315, 317, 324, 331, 382, 403–404, 406, 416, 473, 475–476, 492, 495, 503, 557, 589–590, 603, 606, 610 ~ modell 248, 263, 315, 317, 382, 565, 579–580, 584, 587–589 farmakokinetika 462 ~i megfontolások 541 ~i paraméterek 292, 360, 380, 396–398, 463–464, 466, 468, 470 ~i profil 463, 466, 473, 545, 638, 746 nemlineáris ~ 536 farmakológiai analóg 494–495 fasamprenavir 552 FaSIF 451, 472 fázis I enzimek 433, 458 fázis II enzimek 355, 433, 458 fázisátadás 716–717 fázisdiagram 754 fázis transzferreakció 677 FBRM szonda 823 fehérjék 23, 59, 79–80, 85–90, 92–93, 96 ~ 3D modellje 149, 320, 572

837


10/10/2011

6:17 PM

Page 838

szerkezetek 149, 255, 297, 321, 323–324, 572, 587, 606, 608 fehérjekötõdés 88, 422, 444–446, 449, 454, 456, 461, 466 fehérje-fehérje kölcsönhatás 93, 116, 147, 215, 222, 234, 387 fehérjeflexibilitás 608 fehérje-ligandum kölcsönhatás 296, 565, 572–573, 592 fehérje röntgen krisztallográfia 572 fejlesztési beszámoló 700, 820 fejlesztési idõ 523, 667, 757 fejlesztési jelölt 30, 63, 67, 69–70, 194, 235, 290, 386, 393–394, 398, 405–406, 412, 414, 419–420, 423–424, 502, 622, 629, 641, 744 feldolgozás 77, 186, 216, 219, 221, 331, 452, 457, 670–671, 675, 677–679, 683, 726–729, 775–776, 779, 784, 826 felezési idõ 171, 367, 371, 375–376, 379–380, 463, 468–471 felszívódás 111, 172, 275, 294, 336, 341, 350, 352–355, 360, 366, 377, 417–418, 420, 422–424, 426–427, 447–452, 454, 458–460, 463–465, 471–472, 494, 517, 523, 529, 531–532, 540–541, 544, 546–547, 550, 552, 556, 560, 562, 566, 594, 601, 747, 748, 766, 775 orális ~ 69, 428, 517, 532, 547, 560, 601 felszívódott hányad (FA) 594, 597 felszívóhám (epitélium) 426–428, 448 felületi plazmon rezonancia 214, 244 fémmaradékok 794, 798–799 fenacetin 438 fenilbutazon 428 fenitoin 438, 440–441, 445 fenobarbitál 104, 461 fenofibrát 449 fenotípus 50, 64, 116, 120, 122, 132, 136, 438, 481, 626 fentanil 455 fénystabilitási vizsgálatok 810 FeSIF 451, 472 feszültségfüggõ ioncsatornák 105, 107 fexofenadin 428, 433, 450, 609–610 first in class 153, 156, 170, 400, 493, 495 first-pass metabolizmus 428, 450–451, 458, 540–541, 547, 642 intesztinális ~ 458

838

first-pass uptake 455 fizikai-kémiai paraméter 61, 217, 267, 336, 339, 473, 524, 593 fizikai minõség 657, 744, 774 fiziko-kémiai tulajdonságok 502, 629, 666, 818 flavin-monooxigenáz (FMO) 357, 433 FlexX-Permute 578 flukonazol 461 fluoratom beépítés 537 fluorkortizol 538 fluorozott oldószer 679 fluoxetin 92, 112, 263, 438 folyamatábra (flow chart) 818–819 folyamatanalitikai technológia (PAT) 823 folyamatirányító rendszer 724, 740 folyamatos technológia 729, 741 fordított amid 519 fordított észter 519 fordított particionálás (RP) 606 forgatható kötések száma (ROT) 235, 239, 248, 327, 418, 595, 603 formázott termék 37, 655, 660–661, 766 formulációs költségek 523 forrásgát 713–716, 718, 741–742 forráspont 713, 715, 718, 721 forrpont 701, 713–717, 741, 771, 773 fosluconazol 552 foszfatidiletanolamin 443 foszfatidilkolin 354, 426, 443 foszfatidilszerin 354, 426, 443 foszfolipidek 341, 426, 442–443, 455 foszfolipidózis 455, 610 fõhatásábra 692–693 fõkomponens-analízis (PCA) 582, 594 fõreakció 702, 706, 712, 716 fragmens 58, 202–204, 207, 235–242, 244–258, 266, 300, 304, 309–311, 313, 316–317, 322, 345, 364, 379, 388–391, 562, 566, 578–579, 595, 606 ~szûrés 62, 202, 207, 234–237, 245, 249, 251–254, 266, 333, 578 Friedman-paradoxon 520–521 funkciós csoport 36, 58, 124, 241, 247–248, 260, 274, 324, 332, 336, 338, 341, 343, 361, 417, 429, 433, 440, 460, 502–503, 511–512, 518, 537, 543, 554, 559, 591–592, 595, 606, 619, 665, 706–707, 725, 755, 810


10/10/2011

6:17 PM

funkciós csoport transzformáció 503, 511 furosemid 428 független változó 308, 581, 687–690, 694 függõ változó 308, 687, 690 γ-aminovajsav (GABA) 105, 556 gázáram 713, 736 gázelnyeletõ 718, 741 gázkromatográfia (GC) 783, 789, 792, 796–797, 804 „gázos” rendszer 718 GC-MS 40, 783 generikus 45, 47, 50–53, 178, 190–191, 493, 663, 743, 759 genetikailag módosított állatok 627 genetikai polimorfia 436, 444, 607 genetikus algoritmus 322, 351, 582 genotoxicitás 803, 811, 420, 423, 437, 486–488, 618 genotoxikus intermedier 671, 801 genotoxikus szennyezés 674, 802–803 géntörölt (knock-out, KO) egerek 429 G-fehérjék 96, 113, 154 G-fehérje kapcsolt receptorok (GPCR) 106, 117, 119, 122, 129, 136, 149, 151, 246, 249, 251–252, 375, 378, 419, 421, 475, 572 glikoproteinek 94, 105, 361, 442 α1-savas-~ (AGP) 444, 454 Glivec® (Gleevec®) 191–192, 194 glomeruláris szûrés 446 glukuronid 441, 460 acil-~ 441, 460 O-~ 441 N-~ 441 S-~ 441 glukuronidálás 441, 546 glutation 358, 440, 442, 460 ~-S-transzferáz 355, 358, 442 GMP 31, 37–39, 656–660, 781–782, 784, 786, 788, 792, 794, 796, 798–799, 805, 807, 820–821 gócképzõdés 768–770 görbe alatti terület (AUC) 465 gõzáram 713, 718 gõzdiffúzió 758 „gõzös” rendszer 718 gõztéranalízis 796–797, 804

Page 839

G-protein kapcsolt receptorok (GPCR) 106, 117, 119, 122, 129, 136, 149, 151, 246, 249, 251–252, 375, 378, 419, 421, 475, 572 GR (glucocorticoid receptor) 482 GRAS oldószerek 629, 755 GRID mezõ 570–571, 603–604 guanetidin analógok 520 gyártási dokumentáció 807, 817–821, 824 gyártásközi ellenõrzés 674, 784, 817, 820 gyártó eljárás 655–656, 663, 667 gyógyszer ~-antitest konjugátum 540 ~biztonság 68, 295, 414, 457, 465, 473, 486–488, 780 ~célpont 75, 81, 87, 89, 94, 107, 152, 157, 165, 169–173, 215, 565, 573 ~diszpozíció 465 ~ek osztályozási rendszere (BCS) 523 ~-elimináció 601 ~fejlesztési tölcsér 414 ~-gyógyszer kölcsönhatás 491, 523, 536 ~hatóanyag 27–28, 37, 39–40, 53, 55, 116, 119, 127, 151, 153–154, 473, 521, 562, 620, 655, 657, 665, 676, 782, 817, 821, 825 ~interakció 37, 424, 431, 436, 438, 446, 460, 477, 485 ~jelölt 25, 33, 36–40, 53, 56, 60–62, 64–65, 69, 75–76, 78, 116, 130, 153, 160, 169, 295, 336, 342, 355, 386, 415, 419, 424–425, 446, 473, 477, 486, 488, 490, 529, 539, 564, 566, 593, 597, 622, 625, 628–629, 655–656, 658–659, 662–665, 667, 670, 678–679, 685, 699, 742–743, 753 ~kémiai optimálás 25, 234, 524–525 ~kémikus 25, 38, 201, 212, 245, 253, 259– 260, 269, 333, 345, 351, 369, 412, 473–474, 496, 502, 523–524, 532, 606, 609–610, 620, 641, 655, 658–659, 663, 671, 673, 699 ~könyvek 40, 361, 780, 782, 785, 796, 804–805 ~-polimer konjugátum 540 ~szerû 59, 86, 126, 202–203, 212–216, 218, 233–236, 247, 259–260, 296, 308, 332, 334, 346, 349–350, 373, 415–419, 480, 502, 540, 593, 655, 743

839


10/10/2011

6:17 PM

Page 840

~szerûség 59, 260, 297, 303, 415–418, 495, 515, 590–591, 593 ~törzskönyvezés 780, 782 orális ~ek 531, 593 több célponton ható ~ 493 gyógyszerkönyvi standardok 785 gyomor 91, 336, 342, 353, 361–362, 427, 447–450, 464, 523, 531, 545, 559 gyomor-bél traktus 426, 428, 447, 449, 539–540, 547, 550, 555–557 gyûrûátrendezések 519 gyûrû-gyûrû transzformáció 503, 507 gyûrû-lánc/lánc-gyûrû transzformáció 503, 510 habitus 655, 767, 770, 822 hajtóerõ 720–721, 736 hamis pozitív 63, 228, 231–232, 239, 248–249, 253–254, 296, 302, 304, 315, 327, 329, 601 hamis negatív 63, 228, 231, 249, 251, 254, 296, 302, 327, 329, 595 háromszintû faktoros terv 688 hasadótárcsák 718 hasadótárcsa-méretezés 718, 737 hatástartam 468, 494, 541, 543–544, 635 hatékonyság 65, 69, 71, 76–77, 112, 128, 153, 157, 159–163, 170, 172, 192, 194, 202, 215, 222, 229, 234–235, 241, 251, 259–261, 267, 286, 294, 297, 303, 317, 320, 322, 324, 326, 329–336, 362, 365–366, 368–380, 383–384, 386, 398–400, 403, 405, 413–414, 416, 421–423, 429, 446, 450, 458, 473, 481, 489–491, 494, 502, 508, 515, 523, 527–528, 532, 545, 553, 607, 609, 618, 622–624, 627–628, 632, 638, 656, 661 hatóanyag 112, 618, 742, 794, 805, 821 hatóanyagjelölt 134, 655, 658–659, 744–745, 747–749, 754, 756–757, 762, 764, 766, 771–772, 775–776, 778–779, 821–823 hatóanyagjelölt szolvatomorfia 763 hatóanyag-tartalom 785, 789–790, 806–807, 814 hatósági dosszié 667, 669, 683 hCE-1 563 hCE-2 563 Heat-Wait-Search-mód 737, 739

840

helyes klinikai gyakorlat (GCP) 658 helyes laboratóriumi gyakorlat (GLP) 658 hem 357, 435, 478, 604 Henderson–Hasselbalch (H–H)-egyenlet 337, 527 hepatotoxicitás 480 hERG 295, 420, 423, 474, 612–617, 633 aktivitás 610–615, 617–618, 632–633 csatorna 268, 368, 403–404, 475, 610, 613, 632 heroin 75, 456, 563 hetacillin 556–557 heterogén gócképzõdés 769 heteroszinton 755 „hibrid” rendszer 718 hidrát 745, 752, 755, 763–764, 766, 822 hidrofil 135, 234, 236, 238–239, 247–248, 350, 352, 426, 432, 466, 611 ~ jelleg 357, 543 ~ molekulák 236, 247, 427 hidrofób kölcsönhatás 78, 326, 443–444, 568, 571, 613 hidrofób mezõ 571 hidrogénhíd (hidrogén kötés) 81–82, 320, 324, 416, 503, 512, 533, 535, 554, 559 ~ kötési energia 571 hidrogénkötés-akceptor (HBA) 418, 595, 600 hidrogénkötés-donor (HBD) 595, 600 hidroláz enzimek ( 563hidrolázok) 108, 140, 355, 440 hidrolítikus reakciók 433, 440, 563 hidrolízis 361, 428, 435, 437–440, 442, 513, 521, 540, 543–544, 548–553, 556, 560, 563, 634, 671, 685, 810 hierarchikus szûrõrendszer 363, 419–421, 424, 523 higítás 229, 688, 707 Hill-egyenlet 623 HINT-eljárás 571 HIV-fertõzés 109, 630 HOMO 309, 581 homogenizálás 777–778 homogén gócképzõdés 769 homoszinton 755 hõakkumulálódás 719, 722, 736 hõárammérleg 719, 722 hõátadó felület 719–720, 723–724


10/10/2011

6:17 PM

hõátbocsátási tényezõ 719, 723, 736 hõfokszabályzó rendszer 716 hõkapacitás 707–708, 713, 715, 721–722, 724, 730, 741, 757, 761 hõkonverzió 729–730, 736 hõmérséklet-emelkedési sebesség 737–738 hõmérséklet-érzékenység 709, 711, 732–734, 740 hõmérsékletkontroll 717, 719, 721, 724, 727, 729 hõmérséklet megfutása 714, 718 hõmérsékletprofil 697, 724, 774, 822 hõmérséklet-változási sebesség 722 hõsokk 104, 728, 741 hõtermelõdés 701, 706, 711–713, 715–716, 718, 721, 723–725, 729–730, 732–733, 735, 737–738, 741 hõveszteség 670, 719–721, 724–725, 730–731, 737 HPLC-MS 783, 811 HPT1 428 HT-29 451, 457 HTS 35, 62–64, 154, 203–204, 206–207, 212–219, 221–224, 226–237, 240, 243–244, 248, 253, 255–256, 271, 290, 292–293, 296–299, 304–305, 316, 329, 332–335, 376, 378–379, 382, 387–388, 394, 396–399, 406, 490, 495, 502, 557, 593, 631, 633 hullámfüggvény 569 humán genom 53, 95, 110, 116, 119–120, 149, 429 hûtés 359, 666, 679, 701–704, 714–715, 717, 721–722, 724, 774–775, 819 hûtési elégtelenség 701–702, 712, 715–716, 728–729 hûtési igény 719, 725–726 hûtési képesség 720, 723, 725, 741 hûtési rendszer 704 hûtõ-fûtõ rendszer 715, 724, 740 hûtõkapacitás 701, 717, 723–724, 726, 741 ICH (International Conference on Harmonization) 71, 657, 661–663, 676–677, 743, 781–782, 788–792, 794, 796–800, 802, 809–815, 817 idioszinkrázia 620 idioszinkráziás gyógyszerreakció 620

Page 841

idõfüggõ gátlás 477–478 imatinib mezilát (Gleevec) 54, 491 imidazo[1,2-a]piridin 508 imipramin 112, 114, 439, 441, 444–445, 454, 467 imitanib 432 impeller típusú keverõ 822 inaktív metabolit 562–564, 642 InCHI 299–300, 566 incidens 702–703, 728 indukció 436, 476, 481, 483–486 induktívan kapcsolt plazma-tömegspektroszkópiás atomemisszió 799 influx transzport 352, 355 infravörös spektroszkópia (IR) 783, 793 inhalációs adagolás 447 inhibíciós állandó 574 injekció epidurális ~ 447 intravénás ~ 447 intravénás bolus ~ 464, 468 szubkután ~ 447, 471, 624 in process control 684, 817 in silico ADME-vizsgálatok 565, 594 in silico modellek 60–61, 607–609 in silico módszerek 61, 123, 345, 475, 490, 563–565, 594, 607, 609, 618 in situ de novo tervezés 578 instabil anyag 741 interakciós tényezõ 690 intermolekuláris kölcsönhatások 79, 81, 89, 306, 340, 525, 591–592, 755 intesztinális felszívódás 431, 532 intesztinális first-pass effektus 431, 450, 458 intracelluláris 64, 94, 96–98, 119, 223, 352, 354, 426, 436, 439, 443, 466, 481 intrinzik klírensz 371, 375–377, 379–380, 469, 536 intrinzik oldhatóság 524 inverz agonista 90, 99–100, 102, 104 in vitro szûrés 30, 32, 490 in vivo ADME 447 in vivo farmakológia 97, 366, 490, 622, 625 in vivo toxicitás 486 inzulin 54, 75, 96, 394 ioncsatorna 90, 95–97, 102, 105–107, 154, 156–157, 169, 223, 251, 292, 295, 375,

841


10/10/2011

6:17 PM

378, 381, 400–401, 423, 428, 474, 572, 610, 612–614, 616–617, 638 ionizációs állapot 524, 597, 606–607 ionizációs konstans 600 ionizációs sajátság 525 ionizálható csoport 339, 349, 527, 530, 532, 748–749, 751 ionos oldószer 677, 679 ionos részecskék 527 iparjogvédelem 655, 681–682 irinotecan 552 irreverzibilis gátlás 109–110, 478 Irwin-teszt 487 ismételhetõség 789, 791 ISO 9001 781–782 izokonverziós módszer 739 izoperibólikus kaloriméterek 729–730 izosztérikus/izoelektronos analóg 562 izotermális titrálási kalorimetria 214, 250, 253–254, 257 izoterm és dinamikus kaloriméterek 729 izoterm indukciós idõ (TMRizo) 734–735 izoterm mérés 734 Januvia® 236, 241, 394, 400, 636, 639 jelátviteli út 169, 215, 222 kanyarulatos vesecsatornák 431 kapilláris (endotélium) 426–427, 431, 448, 531–532, 598–599 kapilláris elektroforézis (CE) 339, 783, 799 kapilláris elektrokromatográfia (CEC) 783, 799 kaptopril 608 kapuvéna 448, 453, 459 karbamid 429, 516–517, 537, 556 karboxi-észteráz enzimek 553 karboxil-észterázok 440 karboxipeptidáz 560 karcinogenitás 68, 437, 482, 484, 488, 618 kardiotoxicitás 423, 610 káros mellékhatások 76, 78, 268, 473–474, 486, 490, 618, 621, 631 katalizátor 38, 438, 666–667, 673–674, 679, 681–682, 687–688, 711, 733–735, 739, 794, 798, 820, 825 katalizátormaradék 798 katepszin gátló 590

842

Page 842

kation-π kötés 79–80 kefeszegély 448 kehelysejtek 448 kémiai baleset 700 kémiai eljárás 38, 271, 656–657, 659, 665, 670, 700, 816, 820, 824–825 kémiai fejlesztés 25, 37–38, 424, 655–659, 665, 675–676, 681, 683, 696, 700, 726, 729, 731, 741, 743, 752 kémiai fejlesztési összefoglaló 817 kémiai kiindulópontok 154, 200–201, 203–204, 206–208, 212, 214–215, 233–234, 236, 259, 266, 295–298, 307, 331–334, 363–365, 381–382, 387–388, 394, 397, 400–401 kémiai stabilitás 236, 336, 360–362, 370, 422, 425, 472, 743, 746, 752 kémiai szerkezet 58, 64, 78, 116, 150, 202, 204, 243, 269, 350, 369, 382, 489, 495, 524, 604, 609–610, 618, 620, 765, 779 kémiai tér 63, 124, 126, 149–150, 177, 179–180, 216, 218, 222, 296–298, 332–333, 502, 655 kemogenomika 123, 127–128, 139–140, 149–150 kemoterápiás gyógyszerek 444 készítmények bukkális 451 rektális 447, 451 szublingvális 451 készítmény-életgörbe 656 készülék érzékenysége 732, 734–735 ketokonazol 480, 482, 501 ketoprofen 441 kétszeresen szubsztituált gyûrûs szénhidrogének 432 kétszintû faktoros terv 688 keverés 286, 697, 716–717, 722, 727–728, 737, 741 keverésfüggetlen technológia 717 kevert reaktor 696 kezdeti reakció 711, 733–735, 738–739 kicsapódás (kristályosodás) 529 kielégítetlen orvosi igény 167–168, 173 kiindulási anyag 30–31, 38, 191, 274–275, 293, 344, 413, 655, 657, 666–669, 672–673, 708, 729, 750–751, 771, 794, 801, 820, 825


10/10/2011

6:17 PM

kiindulási hõmérséklet 710–712 kimutatási határ 789, 791, 810 kinetika 77, 344, 359, 472, 688, 733, 735–736, 747 kinidin 106, 431, 438, 444 kioldódási sebesség 743, 747–748, 752–753, 757, 765–766, 775, 778 királis szelektor 799 kísérleti terv 624, 690–692 kísérlettervezés 630, 670, 684, 686–689, 757, 784, 821 kitüntetett alszerkezetek 242–243, 247, 300, 304, 497 kitüntetett szerkezetek 304, 496–497 kiválasztás 64, 210, 231, 317–318, 327, 329, 334, 336, 352, 360, 374, 427, 454, 457, 460, 462, 472, 475, 658, 746, 756, 758 ~ a vizelettel 435, 461 kívánt másodlagos reakció 714 kívánt reakciók 701, 709, 712, 714–716 kívánt termék 190, 742 kizárólagos hasznosítási jog 176, 178, 182, 191 klímakamra 814 klímazóna 812 klinikai fázis II 39, 53, 72, 825 klinikai fázis III 39, 53 klinikai hatásosság 491, 625 klírensz hepatikus ~ 360, 446, 469 plazma~ 468–469 renális ~ 469 szisztémás ~ 468 teljes test ~ 468–469 klozapin 439 kockázatértékelés 716 koffein 438, 481, 499 kokain 75, 92, 438, 543–544 ~-metil észter 563 ko-kristály 655, 658, 743–745, 753–756, 759, 766, 771, 822 ko-kristályszûrés 746, 753 koleszterin 158, 341, 443–444 kolinészterázok 357, 361, 440 kombinatorikus kémia 35, 261, 271, 273, 280, 286 kompetitiv gátlás 108–109, 477

Page 843

komplexitás 58, 60–61, 128, 133, 206–208, 210–212, 219, 236, 240, 253, 303, 363, 378, 576, 589 koncentráció ~ gradiens 352, 354, 425–426, 428, 449, 454, 459, 532 kezdeti ~ 595, 708, 758, 775 maximális ~ (Cmax) 464, 522, 795–796 maximális ~hoz tartozó idõ (tmax) 463 kondenzátor 716, 718, 727, 741 konformáció bioaktív ~ 312, 315, 567, 569, 584 ~analízis 315, 566–567, 608 ~s tér 315, 567 konformációs polimorfia 756 konjugáció 92, 358, 428, 435, 440 konnektivitási index 581 kontinuum modellek 568 kontrollálatlan kémiai folyamat 700, 703 konvergens szintézis 289, 667–668 konverzió 274, 299, 566, 604, 671, 708, 711, 729–730, 732–733, 736, 739–740 korrelációkeresés 582 ko-transzporter 428 köpenyen keresztül elvont hõ 719 köpenyes reaktor 696 köpeny hõmérséklete 719, 721, 723–724, 736, 740 környezeti faktor 665–666 környezetvédelmi elvárások 657, 822 kötõdési szabadentalpia 209, 256, 325–326, 331, 575–576, 593, 608–609 kötõzseb 79, 86, 118, 149, 194, 241, 324, 572–573, 575, 578, 587, 592 közvetlen származékok 511–512 kreatinin 429 kirstályalak (habitus) 744, 757, 771, 822–823 kristálygóc (nucleus) 767–768 kristálynövekedés 768–770, 774 kristálynövekedés sebessége 769–770 kristályosítás bepárlásos ~ 773 hûtéses~ 773 kicsapásos ~ 773 kristályszerkezet 39, 251, 309, 315, 321, 323, 326–327, 331, 525, 528, 567–568, 573, 602, 605–606, 629, 744–745, 755–756, 759–760, 763–765, 770, 783, 794

843


10/10/2011

6:17 PM

kritikus mûvelet 704, 820 kritikus paraméter 207, 670, 674, 684, 687, 695, 729, 793, 807–808, 825 kritikus út 67, 72, 668–669, 683 kromatográfiás eljárás 675 kulcsintermedier 669 kvalifikáció 799 kvalifikálás 159, 786–788, 800–801 kvantitatív modellek 594, 599, 602 kvantitatív SAR (QSAR) 319 kvantummechanika 568, 575, 579–580 ~i módszerek 568, 579, 759 labilis funkciós csoportok 537 laboron belüli pontosság 789, 791 laktám típusú antibiotikumok 432 lángionizációs (FID) detektor 803 lassú metabolizáló 438, 481 latanaprost 500, 545 laterális 427 látszólagos permeabilitási koefficiens 595 L-dopa 456, 544 lefúvatórendszer 702–703, 737 legközelebbi szomszéd modell 595 lejárati idõ 39, 785, 815 LELP 212, 233, 371 lemorzsolódás 413 klinikai ~ 414 költségek és ~ 415 ~ okai 415 levomet 543–544 lézerdiffrakciós módszer 783 lidokain 438, 440, 455 ligandalapú módszerek 565 ligandumalapú 34, 36, 297, 306–308, 319–320, 331, 475, 565, 580, 587, 608 ligandumhatékonyság (LE) 208–212, 233, 240–241, 246, 249, 255–258, 334, 336, 371, 593 lineáris diszkriminanciavizsgálat (LDA) 601–602 lineáris kölcsönhatási energia (Linear Interaction Energy, LIE) 576 lineáris regresszió 319, 351, 463, 582 lineáris szintézis 667–669 linearitás 465, 789–790 Lineweaver–Burk-ábrázolás 108

844

Page 844

lipid kettõsréteg 352–353, 425–428, 431, 435, 443 lipidszintcsökkentõ sztatinok 560 Lipinski-szabály 59, 63, 420, 422, 450 lipofil 117, 205, 211, 234, 256, 264, 324, 326, 340–342, 350, 352, 354, 371, 418, 426, 438, 440, 442–443, 453–455, 461, 466, 516, 532, 551, 553, 597, 610, 614, 617, 635, 747 lipofilitás 205, 212, 214, 233–234, 236, 335, 339–340, 342, 345, 349, 376–379, 384, 417, 426, 461, 467, 470, 507, 524, 526, 533–537, 539–540, 556, 595, 597, 605–606, 612–615, 617, 632 ~ csökkentése 537, 612, 614 lipofil ligandumhatékonyság 211, 371 lipoproteinek 442–445, 454 HDL 443 LDL 443 VLDL 443 lizoszóma 443, 454–455 LLE 211–212, 233, 235, 335, 371 logBB 599–600 logD 331, 370–377, 420, 422–423, 426, 456, 461, 502, 535, 595–598, 600 logP 205–207, 211–212, 239–240, 303, 306, 309–310, 331, 335, 345–346, 348, 350, 370, 372–377, 379–380, 417–418, 420, 422–423, 426, 444, 467, 470, 502–503, 506–507, 516, 525–526, 533, 535, 595, 596–597, 600, 602–603, 606–607, 612–613 lopinavir 608 lumináris 427 mágneses magrezonancia spektroszkópia (NMR) 744, 766, 783 Magyar Gyógyszerkönyv 361, 780 máj ~-metabolizmus 437, 450, 458–459 ~kapillárisok (szinuszoidok) 459 ~károsodás 460 ~sejtek 358–359, 367, 426, 430–432, 450, 454, 459–460, 462, 469, 472, 531, 638 MAO-A 270, 357, 439 MAO-B 110, 439 maradék oldószerek 793–794, 796 Maraviroc® 630–631, 633


10/10/2011

6:17 PM

másodlagos folyamatok 712 másodlagos gócképzõdés 769 másodlagos munkastandard (working standard) 785 másodlagos reakciók 703, 712, 714, 717, 726 mátrixhatás 803–804 mátrix metalloproteináz 144, 590 maximális hõmérséklet-növekedés 712, 737–738 maximális nyomásnövekedés 718 MBI 420, 478, 480, 485, 539 mechanikai õrlés 777 mechanisztikus állatmodellek 423, 626 mechanizmusalapú gátlások (MBI) 420, 478, 480, 485, 539 mechanizmus-központú modellek 624 mefenition 438 megolvadás 735 megoszlás ~i térfogat (volume of distribution, Vd) 367, 371–372, 375–376, 379–380, 463–464, 466–468, 470–471 központi idegrendszerbeli ~ 455 látszólagos ~i térfogat (apparent volume of distribution) 466 melagatran 544 mellékhatás 29, 32, 53–55, 61, 68, 76, 78–79, 87, 92, 93, 97, 102, 106, 110, 112, 114–115, 133, 145–146, 161, 163, 167, 170, 172, 174, 180, 189, 191–192, 256, 267–268, 304, 333, 335, 357, 367–368, 381, 383, 395, 399–400, 403, 413, 420, 423–424, 433, 468, 473–474, 486–487, 490, 494, 523, 531, 548–550, 563, 599, 609–610, 618, 620–623, 625, 631, 636, 780, 794 mellékreakció 706, 803 melléktermék 274, 278, 484, 673–674, 690, 701, 727, 729, 794, 801, 803, 823 membránfehérjék 249, 251–252, 321 membránkötõdés 443 membránok 111, 341, 350, 352, 418, 425–426, 443, 445, 451, 455, 472, 531, 540, 559, 597 mennyiségi meghatározás határa 789, 791 meperidin 455, 521, 563 mérési tartomány 789–791 méretnövelés 38, 244, 655–656, 658–659, 667–668, 670–671, 674–675, 680,

Page 845

683–685, 687–688, 696, 699–701, 704–705, 714, 716–719, 724–726, 740–741, 773, 779, 800, 816–818, 820–824 méretre szabott additívek (tailor-made auxiliaries) 770 mérõlemez 213, 217–219, 221, 224, 227, 229–231, 344, 353, 355–356, 360, 362 mesterpéldány 817–819 mesterséges gyomornedv 361, 451, 472, 743, 752 mesterséges ideghálózatok 317, 582, 606 metabolikus aktiválás 620–621 metabolikus átkapcsolás 535, 537 metabolikus klírensz 536 metabolikus reakciók 433, 435, 437, 440–441, 457, 460 metabolikus stabilitás 56, 69, 214, 357, 359–360, 363, 365, 367, 370–381, 414, 417, 450, 461, 465, 472, 479, 483, 515, 535–539, 604 metabolit elõrejelzés 604 metabolit-intermedier komplex (MIC) 478 metabolizáló enzimek 110, 352, 433, 435–436, 450, 455–458, 461, 482, 484, 561 ~ szupressziója 480 metabolizmus ~ helyének blokkolása 537–538 ~ra érzékeny pont 538, 562 fázis I ~ 357, 434, 537 fázis II ~ 434, 460, 537, 539 first-pass ~ 428, 450–451, 458, 540–541, 547, 642 telíthetõ ~ 536 tervezett ~ 562 metamfetamin 439 metastabil módosulat 760, 762–763, 767 metastabil tartomány (MSZ) 767–768, 773–774 metastabil tartomány szélessége (MSZW) 768, 773, 822 metastabil zóna 703–704, 712, 714, 774 metilezés 386, 438, 546, 559, 679 metimazol 439 metotrexát 432, 450 microarray 120, 162 midodrin 554 mikrobiológiai tisztaság 804

845


10/10/2011

6:17 PM

Page 846

mikronizálás 777–778 mikronukleusz teszt 420, 488 mikroreaktor 696–697, 729, 741 mikroRNS 85 mikroszóma 358–359, 367, 371–377, 379–380, 472–473 ~preparátum 461 mikroszomális stabilitás 420, 423 minõségi elõirat 38, 659–660, 700, 793–794, 799, 805, 807, 817, 824 minõségügyi rendszerek 781 mitokondrium 81, 435, 439, 443, 454, 459 mitomycin C 560–561 MMFF 569 MM-PBSA 576 mikronukleusz teszt MNT 420, 488 módszerkidolgozás 784 molekuladinamika 324, 328, 345, 576, 579 molekulafelszín 235, 239, 248, 303, 418, 422, 594–595, 597, 604 molekulák alakja 569 molekulák hasonlósága 569 molekulaleírók 298, 303, 306–309, 315–316, 345, 348, 351, 594–596, 599–600, 602–603, 605–606 molekulamechanika 568, 575–576, 579 molekulaméret 63, 211, 214, 216, 233, 235, 240, 256, 416, 492, 589, 605–606 molekulatömeg 59, 63, 117, 202, 204–208, 211, 234–235, 239–240, 303, 376–378, 388, 417–418, 427, 460, 472, 524–525, 535, 564, 575, 597–598, 603, 607, 631, 637, 668–669, 680, 747, 752, 759, 817 ~ csökkentése 472, 525, 528, 535 ~-függõ optimális lipofilitási érték 597 molekuláris célpont 29–30, 32–34, 36–37, 53, 55–56, 62–65, 68, 75, 79, 88, 91, 95, 104, 112, 114, 116, 119, 125–126, 130, 153–156, 158, 170, 295, 417, 419–423, 474–476, 490–492, 624, 626 molekuláris farmakológia 623 molekuláris ujjlenyomat 305, 309–311, 313, 316–317 monoamino-oxidáz (MAO) 433, 439 monooxigenázok 357, 433, 436, 439 monotrópia 760–762 morfin 75, 279, 385, 438, 441, 455–456, 474, 609

846

mRNS 85–86, 88, 99, 129, 138, 164 MTSR 701 multidimenzionális optimálás 419 multidrug rezisztens proteinek 428 multi-target drug discovery (MTDD) 491 multi-target terápia 491 mutagenitás 420, 423–424, 487–488, 618, 674, 678 mûködésminõsítés (OQ) 787 mûveleti idõ 699, 735, 737, 742, 817, 822 mycophenolat mofetil 545 N-acetiltranszferáz (NAT) 433 nadolol 461 NADPH 357, 359, 435–436, 439 nagy áteresztõképességû szûrés ld. HTS 24, 34–35, 57, 60–62, 103, 130, 154, 194, 203, 212–213, 220–221, 224, 228, 271, 333, 362, 388, 394, 490, 561, 631, 750, 757 nagy hatékonyságú folyadékkromatográfia (HPLC) 783, 793 nanomedicina 778 nanonizálás 775, 777–778 nanoõrlés 529 napi maximális expozíció 795–796 N-dezalkilálás 358, 434, 437–438, 442 n-ed rendû reakció 708, 711, 724, 732–734, 739 nedves õrlés (solvent-drop grinding) 754, 775–776 nefron 461 négyes szabály 603 nem felügyelt tanuláson alapuló módszerek 605 nem idõfüggõ gátlás 477 nem specifikus kötõhelyek 442, 452 nem szteroid gyulladásgátlók 55, 438, 454, 460, 464, 553 neuroleptikumok 443, 454 neutrondiffrakció 755 nichebuster 50–51, 55 nifedipin 106, 437, 450, 458, 468, 495 nikotin 75, 80, 90, 96, 105, 114, 381–383, 439, 441, 451, 507 NIR szonda 823 nitroglicerin 451 NMDA receptor 400–401, 509, 613


10/10/2011

6:17 PM

NMR 63, 202–203, 238, 244, 248–252, 254, 257, 321, 339, 360, 362, 388–390, 392, 572, 766, 783, 785, 799 NOAEL (No Observed Adversed Effect Level) 465, 487 non-kompetitiv gátlás 477 nortriptilin 444, 454 N-oxid 261, 437, 439, 555, 619, 707 N-oxidáció 358, 439 nukleáris receptorok 95, 97, 99, 104, 476, 481–482, 484 nukleofil támadás 521, 554 nukleotid kötõ domén (NBD) 602 nulladrendû reakció 711 nulladrendû reakciók hõmérsékletmegfutása 708 nyelv alatti (szublingvális) alkalmazás 447 nyirokáramlás 449 nyirokkapillárisok 447 nyomásemelkedési sebesség 737 nyomásnövekedés 702, 703, 710–712, 715–718 nyomásnövekedési sebesség 717–718, 730, 737–738 OAT 430–432 OATP 430–431, 433, 450, 458–459, 482 OCT 430–432, 458–459 off-target analízis 474 off-target farmakológia 473–474 off-target hatás 233, 368, 421, 476 O-glükuronidálódás 639 o-hidroxiaril-karbamátok 554 oktanol/víz megoszlási hányados (logP) 345, 418 olanzapin 115, 179–180, 185–186 oldásgörbe 751, 762, 767–768, 772–773, 775 oldatstabilitás 792 oldatszín 805 oldékonyság 371, 451, 472, 793, 805 oldhatóság 522–531 oldószer 676—681 oldószer által hozzáférhetõ felület (solvent accessible surface area, SASA) 569, 576, 581 oldószer forrása 713

Page 847

oldott molekulát hordozó (solute carrier, SLC) transzporterek 439, 450 oligopeptid transzporterek 550 olvadáspont 350, 525–526, 528–529, 735, 743, 752, 761, 785 olvadékkristályosítás 754 one-pot technológia 741 opioidok 460 OPLS 569 optimálás 255–259, 332, 362, 412, 419, 489, 522, 564, 589, 607, 683, 696 optimálási ciklusok 412 optimálási idõ 489 orális adagolás 269, 446–447, 459, 462, 555, 558, 560, 575, 634, 798 organikus aniontranszporterek (OCT) 432 organikus aniont szállító polipeptidek (OATP) 433 organikus kationtranszporterek (OAT) 432 orphan betegség 168 ortoszterikus kötõhely 99—103 Ostwald-féle érlelés 776 osztályozási arány (CR) 606 osztásos keveréses (split-and-mix) szintézis 126, 279—283 outsourcing 684 oxazepam 261, 441 oxidáció 810 metabolikus ~ 560 oxidatív dezaminálás 439 oxidatív hidrolízis 437—438 öngyilkos inhibitorok 605 önszervezõdõ hálózat (SOM) 605 öregítés 732, 734–735, 739, 776 õrlés 754, 758, 775–778, 816 összehasonlító anyagok 786 összehasonlító vizsgálat 127, 135, 152, 170, 208, 596, 800 összeméréses technológia 716, 722, 724, 727, 736, 741 összes szerves szén (TOC) 816 ösztradiol 510–511 ötös szabály (Rule of Five, lásd Lipinskiszabály) 303, 417 P2Y12 receptor 640 paclitaxel 554

847


10/10/2011

6:17 PM

PAMPA 352–356, 373, 423, 451, 472, páraáram 713, 715–716, 718 paracelluláris 352, 426, 531, 599 ~ passzív diffúzió 427, 451 ~ út 450 paracetamol 441–442 parciális agonisták 98, 100, 102, 382, 386 parciális legkisebb négyzetek módszere 319, 585 parenterálisan adagolt gyógyszerek 451 párhuzamos reaktor 684, 696, párhuzamos szintézis 35, 148, 246, 280, 286–287, 372–373, 413, 529, 578 párolgás 721 párolgáshõ 713, 721, 741 paroxetin 112, 263, 438, 622 particióhányados 479 „Particle Vision Measurement” szonda 823 passzív diffúzió 352–356, 425–427, 431, 449–450, 454, 459, 472, 531–432, 435 PAT 807–809, 823 patch-clamp technika 475 penciklovir 548 penetráció 51, 352–353, 355, 384, 421, 428, 455–456, 521, 536, 555, 599 penicillin 75, 109, 192, 428 PEPT1 428, 430, 544, 550 PEPT2 550 peptidázok 111, 440, 543, 554, 638 peptid transzporterek (HPT1, PEPT1) 428, 430 peptidek 90, 98, 140, 280, 428, 431, 541, 550, 559, 634 perctérfogat 453, 469 perfúzió 425, 446, 453, 459, 599 ~s ráta 453 perindopril 190 perisztaltikus mozgás 447 permeabilitás 363, 365–366, 374, 414, 417, 425–428, 442, 450–451, 456–457, 461, 465, 472, 489, 528, 531–535, 559, 595–597, 747–748 ~i koefficiens-felület szorzat (PS) 599 paracelluláris ~ 531 szöveti ~ 547 P-glikoprotein (P-gp) 428, 430–432, 535 ~ efflux 431, 450, 455, 457–458, 460, 472, 535

848

Page 848

pH 40, 91, 126, 273, 284, 292, 300, 337–344, 349, 353–354,356, 359–361, 425–427, 447–449, 461, 464, 482, 523–525, 527–258, 530, 534, 545, 547,550, 552, 554, 557, 567, 573, 595, 616, 679, 686–688, 697, 725, 736, 751–752, 758, 792, 809–810, pHmax 751 phaclofen 513 pivalinsav 548 pKa 336–339, 341–344, 349–350, 371, 391, 422, 426–427, 443, 455,502, 503, 513, 524, 528, 531, 543, 547, 557, 566, 612, 616–617, 748–752 planáris savas heterociklusok 511–512 plató típusú reakció 670, 684 Plavix® 639, 643 plazmafehérjék 444, 446, 454, 459, 466 plazmafehérje-kötõdés 367, 443–446 plazmakoncentráció 163, 295, 443–446, 451–452, 462–466, 468–470 ~-idõ görbe 451–452, 462–463, 469, 471 poláris molekulafelszín (polar surface area, PSA) 248, 303, 418, 422, 535, 594–595, 597 dinamikus ~ 594 erõsen töltött ~ (HCPSA) 595–596 topológiai ~ 239 polaritás 275, 278, 450, 472, 533–534, 543, 559, 614, 677 polimerizáció 130, 273, 556, 706, 711, 810 polimorf 40, 190, 433 polimorfia 756 polimorfiaszûrés 757 polimorfok relatív stabilitása 759–763 pontosság 731 pontozófüggvények (scoring functions) 327 porbiztonság (powder safety) 740–741 porlasztva szárítás 758, 765, 779 por röntgendiffrakció 750, 766 pórusméret 427 potenciális mellékhatások 368, 523 prazozin 432 preferált tautomer 505 preformulációs egység 744 primer stabilitási vizsgálatok 814 privilegizált szerkezetek 495


10/10/2011

6:17 PM

probenecid 428, 430, 433, 450 process safety 700 prodrugok ADAPT (antibody-directed abzyme prodrug therapy) 561 amidok, imidek ~jai 556–559 aminovegyületek ~jai 554–556 antitest irányította enzim ~ (antibodydirected enzyme prodrug therapy, ADEPT) 561 ciklikus ~koncepció 559 daganat aktiválta ~ (tumor-activated prodrugs, TAPs) 560 foszfát-monoészter ~ 552 GDEPT (gene-directed enzyme prodrug therapy) 561 hidrolízis révén aktiválódó ~ 560 imidazolidinon ~ 556–557 intramolekulárisan aktiválódó ~ 553 karbamát ~ 551–552 kvaterner ammónium ~ 555 N-acil ~ 557 N-aciloxialkil ~ 557 peptid ~ 559–560 szállítócsoporthoz kötött ~ 540 progabin 556 prokainamid 428, 442 propranolol 443, 445, 455 prosztaglandin analógok 544 prosztaglandin származékok 538 Protein Data Bank (PDB) 321, 572, 591 proteinkináz 89, 92–93, 119, 137, 144, 154, 193–194 proteóma 122–123, 127–128, 139–140, 142–143, 148 protomer 299–300 ~állapot 567 PSA 162, 248, 303, 306, 418, 422, 444, 456, 467, 469–470, 535, 594–600 pszeudo-halogenid 506 pszeudopolimorf 763, 794 purin 81–82, 433, 499 PXR (pregnane X receptor) 104, 480, 482–483 QALY 51, 174 QM/MM módszerek 579 QT távolság megnyúlása 474

Page 849

racionális gyógyszertervezés 36, 345 rácsenergia 756, 759 rácsösszetartó erõk 525, 529 Raman szonda 823 ranolazin 431 RARE (retinoid acid responsive elements) 482 reagens 38, 217, 219–220, 222, 224–225, 227, 229, 238, 245–248, 271, 274–275, 278, 285, 413, 578, 666–669, 673–674, 676, 679–681, 685, 688, 696–697, 701 reakcióbiztonság 655, 657, 659, 678, 683, 817–818, 821 reakcióelegy hõkapacitása 707–708, 713, 722, 741 reakcióelegy stabilitása 699, 725, 735 reakciófelület 688 reakcióhõ 701–702, 706–708, 713, 719–724, 726, 729, 731, 733, 736–737, 740 reakcióhõáram 708, 723–724, 730, 736, 740 reakció-kaloriméter 736 reakciókinetika 706 reakciók sebessége 706 reakciómegfutás 701–706, 708–718, 722, 724, 728–730, 733, 737–739, 741–742 reakciómegfutás zóna 703–706, 712, 714–716 reakcióoptimálás 688, 696 reakcióparaméter 684, 686–690, 696–698, 700 reakciószimuláció 740 reakciótér 111, 222, 687, 696 reakciótípus 358, 724–725 reakciózóna 703–704, 714 Reakt-IR 698–699, 736 reaktív hatóanyagok 542, 618 reaktív metabolit 267, 368, 424, 442, 478, 480, 484–485, 621–622 reaktor hõkapacitása 722, 730 reaktor hûtõkapacitása 701, 717, 723–724 reaktorméret 719 reaktorszimuláció 737, 739–740 reaktor töltöttsége 741 receptor ligandumok 508–509, 513 receptorsûrûség 98 redisztribúció 452, 454, 468 redukció 95, 276, 428, 435, 476, 540, 560, 618, 671, 685–686, 688 reduktív dehalogénezés 437

849


10/10/2011

6:17 PM

referenciaanyagok 229, 307, 786 regioszelektivitás 604 relatív indukció 485 relatív túltelítettség 767 rendezõdési (packing) polimorfia 756 rendszerbiológia 116, 123, 335 rendszerfarmakológia 624–625 renin inhibitor 633–636 repirinast 545 reprodukálhatóság 62, 149, 159, 227, 229, 252, 356, 629, 657, 752, 789, 791 repro tox 420 részecskeméret csökkentése 529 retrofarmakológia 156 retroszintetikus analízis 125–126, 664, 671–672 reverzibilis gátlás 109, 477 riboszomális RNS 86–87 ribozim 86 rifampicin 104, 431, 464, 483 ritonavir 109, 431, 757 robbanás 666, 700, 702, 705, 708, 712, 717–718, 740–741 robosztusság 137 robottechnika 750 rofecoxib 55, 263, 440 röntgendiffrakció (XRD) 783 röntgenkrisztallográfia 60, 63, 250, 321, 572, 591, 602, 605, 634–635 rule of 3 (RO3) 239 run-away 702–703 RXR (retinoid X receptor) 104, 482 S9 frakció 461 saclofen 513 Salvarsan 109, 111, 191–193 sarokintermedier 669 savas hidrogén 512 savasság 518, 535, 547, 566, 603 sav/bázis erõsség 527 sav-bázis tulajdonság 566 scaffold (alapváz) 259, 298 scaffold hopping (alapváz-helyettesítés) 259, 262–263, 307–308, 394, 400, 640 Schiff-bázisok 555 secobarbital 440 segédanyagok 39, 55, 172, 472, 524, 666, 747, 765, 779, 811

850

Page 850

segített diffúzió 450 Selzentry®/Celsentri® 630 sertindol 115, 611 sildenafil 89, 494, 676 SILE 210, 212, 334 Sitagliptin 156, 236, 241–242, 394, 399–400, 636–637, 639 SMILES 299, 566 soft analógok 562 soft drug 539, 562–564 sóképzés 39, 472, 530–531, 655, 658, 669, 746–749, 751–753, 756, 803 sokkhûtés 764 sonokristályosítás 773 SOSA (Selective Optimization of Side Activities) 269 sószûrés 749–751, 757 S-oxidáció 358, 434, 439 speciális betegcsoportok 424, 463 speciális formuláció 524 specifikusság 789–790 spektroszkópia 214, 229, 232, 344, 783, 799, 806, 809 spirociklusok 519–520 SRC (szteroid receptor kofaktor) 482 stabilitásvizsgálatok 5, 809, 814 stabil zóna 703–704, 712, 714, 722, 726, 742 sterilitás 804, 808 stresszkörülmények 810–811 stresszstabilitási vizsgálatok 809, 811, 814 stroke 639 strukturális analóg 494 SUMO 92 SXR (steroid and xenobiotic receptor) 482 szabadalmi tisztaság 681–682 szabadentalpia 79, 81, 254, 349, 571, 574, 597, 757, 760,–762 kötõdési ~ 209, 256, 325–356, 331, 575–576, 593 608 ~-növekedés 575 ~-perturbáció (free energy perturbation, FEP) 576 szabad frakció 446, 469 szabadgyógyszer-elmélet (free drug hypothesis) 445 szabad sav 530–531, 544–547, 560, 641, 746, 751–752


10/10/2011

6:17 PM

szabályalapú modellek 418, 596 szájüregi (bukkális) alkalmazás 447 szakaszos reaktor 719, 724, 726 szakértõi rendszer 65, 674 szalicilsav 428, 450 szállítófehérjék 425, 428–430, 442 számítógépes molekulatervezés 495 száraz õrlés 754, 775–777 szárítás 728, 735, 741, 758, 764–765, 771, 776, 779, 786, 819, 824 származékképzés 666, 804 szelektivitás 57 szellemi tulajdonvédelem 176, 183 szemcseméret 274, 629, 744, 752, 763, 765, 770–771, 774–778, 783, 793, 806 szemcseméret-eloszlás 740, 744, 752, 763, 765, 770–771, 774–778, 783, 793, 806, 722–823 személyre szabott gyógyszerelés/ orvosolás 51, 152 szennyezés 40, 660, 673–674, 669–671, 674, 685, 688, 690–691, 694, 699, 800–805, 815, 823 szennyezésprofil 6, 40, 660, 669, 683, 725, 788, 794, 799, 805 szerkezetalapú ~ módszerek 248, 297, 315, 319–320, 331, 565, 571, 608 ~ vegyülettár-tervezés 578 szerkezet-hatás összefüggés (SAR) 34–35, 65, 69, 135, 189, 202, 216, 306, 369, 373, 388, 398, 401, 422, 523, 567, 577, 589, 618, 641 kvantitatív ~ (QSAR) 27, 345, 596 QSAR-elõrejelzés 584 QSAR-leírók 581–582 QSAR-validálás 582 QSAR-változókiválasztás 582 szerkezeti képlet 180, 186–188, 259, 309, 565–566, 594 szerkezetoptimálás 30, 65, 565, 568 szerotonin 97, 105 szérumalbumin 444 szerves anionokat szállító polipeptidek (OATP) 460–431, 433, 450, 458–459, 482 szerves anion-transzporterek (OAT) 430–433, 458

Page 851

szerves kationokat szállító fehérjék (OCT) 430–431, 458–459 szerves oldószer 218, 222, 336, 339–341, 344, 359, 482, 522, 677–679, 751–752, 763–764, 766, 794 szerves szilíciumvegyületek 521 szferikus kristályosítás 773 szilanolok 521 szilárd fázisú extrakció 804 szimporter 91 szimuláció 244–245, 737, 739, 740 szintézisút 31, 37, 40, 126, 369, 561, 663, 667–670, 683, 747, 770, 779, 785–786, 788, 796, 797, 801, 813 szinton 664–665 szisztémás keringés 448–449, 458–459, 462, 471 szívinfarktus 263, 639 szolubilizáló csoportok 525, 527 szolvát 301, 745, 754–755, 759, 763–764, 823 szolvatomorf 743–746, 752–753, 763–766, 771, 778 szoros sejtkapcsolatok (tight-junction) 427 szöveti megoszlás 429–430, 436, 452, 454, 466, 468 szövetkárosodás 563 sztatinok 51, 109, 432–433, 441, 450, 460 szteroid hormonok 445, 460 szteroidok 104, 337, 433, 436, 438, 441–442, 445, 447 szublimáció 754 szubsztrátspecifcitás 429 szukcinilkolin 440 szulfaszalazin 429, 432 szulfurálás 546 szuperkritikus kristályosítás 773 szûrés (glomeruláris filtráció) 454, 461, 469 tachycardia 445 tachyphylaxis 628 takrin 438, 449 találat 62 talidomid 84, 95, 440 tamoxifen 163, 439 Tanimoto-index 241 tanítóhalmaz 583–584, 595 tápanyaglipidek 93

851


10/10/2011

6:17 PM

Page 852

tárolási körülmények 228, 778, 786, 799, 810, 812–813 tartózkodási idõ 449, 728–729, 732, 741 tautomer 299–301, 321, 331, 405, 505, 566–568 tautoméria és protonáltság 566 távolságfüggõ dielektromos állandó 568 távolságmátrix 581 „teazacskó” módszer 279 technológiák veszélyessége 712 Tekturna®/Rasilez® 633 telepítésminõsítés (IQ) 787 telescoping 671 teljes faktoros terv 689 teljesítményminõsítés (PQ) 787 teljes vérben történõ vizsgálatok 422 telomer 83–84 telomeráz 83 terápiás ablak 432, 462, 464 terápiás cél 61, 76, 153, 424–425, 440 445, 447, 468, 628 terápiás vérszint 463, 481 teratogenitás 618 terbinafin 438 terbutalin 541, 552 termékszabadalom 683 termodinamikai integrálás (thermodynamic integraion, TI) 576 termogravimetria (TG) 783 tervezésminõsítés (DQ) 787 tervezett többcélú ligand (DML) 491 tervmátrix 688, 694 teszt ellenõrzõ ~ (counter screen) 421 elsõdleges ~ (primary assay) 419 funkcionális ~ 65, 222, 366, 370, 378, 475 harmadlagos ~ 419–421 kötési ~ 221–223, 475, 617 másodlagos ~ 253–254, 419–421 ortolog ~ 370, 420–421 tetrazol 513 Texo 712, 714–716 thermal safety 706, 740 tight junction 427, 599 timolol 445, 548, 550 tirozinkinázok 96, 163, 193 tisztítási stratégia 675, 684 titrimetria 783, 806

852

TMRad 710–712, 732, 739 tolazolin 428 Tonset 732–734, 737–739 top-down method 778 topotecan 430, 432 torzítatlanság 789–791, 807 toxicitás 473, 486, 609, 618, szisztémás ~ 547 toxicitási biomarkerek 160, 164 toxicitási vizsgálatok 523 toxikofor 621–622, 473 toxikológiai kvalifikálás határa 800 toxikus intermedierek 563 toxikus metabolitok 460, 485 több célpontú vegyületek 589–590 többcélú üzem 657 tömegspektroszkópia (MS) 783 törzskönyvezés 29, 33, 52–53, 67, 71, 168, 172, 186, 629, 656, 658, 660, 663, 780–782, 803, 808–809, 812–813 Tpeak 732–733, 738 transzcelluláris ~ passzív diffúzió 426–427 ~ út 450 transzdermális adagolás 447 transzferázok 108, 440–441 transzport paracelluláris ~ 352 transzcelluláris ~ 352, 599 transzportfolyamat aktív ~ 94, 426 segített (facilitált) ~ 426 tranzitidõ 449–450 trigliceridek 443 trimetilzár-elv (trimethyl lock) 553, 555, 559 TTC 802 tubuláris szekréció 446, 461, 469 tudásalapú potenciálfüggvények 591–592 túlnyomás 717, 824 túltelítés 428, 767 túltelítési görbe 767–768, 774, 822 ubikvitin 92 UDP-glukuronil-transzferáz (UGT) 433, 440 UGT1 440–441 UGT2 440–441 újravizsgálati idõ 800, 814–815 upstream part 669


10/10/2011

6:17 PM

USP 780, 782, 797, 804 Ussing-kamra 451 utolsó intermedier 669 útvonal-proteomika 147 üzleti adatbázisok 189 válaszmarkerek 160 validálás 159, 328, 786, 788, 825 validált eljárás 825–825 van der Waals -felület 569, 594 -kölcsönhatás 81, 320, 325, 569 -sugár 569 Veber-szabály 418, 598 védelmi eszközök 704, 717 védelmi módosítások 742 vegyülettár 34–35, 57, 59–60, 200, 213, 298, 578 célzott ~ak 60, 271–272, 274, 279, 287, 290, 293, 295, 587 vegyülettervezés 413, 422, 608 vékonyréteg-kromatográfia 673, 783, 820 véleményformáló szakértõk 173 Venn-diagram 680–681 vér-agy gát (blood-brain-barrier, BBB) 455, 531, 599 jó BBB-permeabilitás 535, 599 véralvadás 54, 89, 267, 639–640 verapamil 106, 431, 437–438, 446, 450, 458, 495, 528 vérkapillárisok 447–449, 459 vérkeringés 452 vérrög 639–640

Page 853

veseglomerulusok 426 veszélyességi szintek 714 vezérmolekula ~ azonosítása 365, 383, 388, 397, 401, ~-célfehérje komplex 573 ~ kiválasztása 365–366, 369, 371, 373–375, 414, 474, 486, 532, 589, 621 ~ optimálása 237, 369–370, 412–416, 502, 504, 580, 587 ~-szerû 205 victim potential 479 vinpocetin 440 virtuális szûrés (VS) 295 visszadolgozás (reprocessing) 820 visszaszívódás 461 vitaminok 89, 428, 432–433, 436 vízaktivitás 805 vizelettel történõ ürülés 457, 461 víztartalom 785, 806 vízterek 452–453 VolSurf 596, 599, 603 xantin-oxidáz 433 ximelagatran 544 Y-randomizáció 581, 583 zanamivir 608 zavarosság 805 zöldkémia 665–666, 680 Z’ paraméter 224, 229 zsírsavak 93, 104, 427, 433, 436, 445, 548, 752

853

A GYÓGYSZERKUTATÁS KÉMIÁJA

Recommend Documents