A kközponti özponti idegrendszerre hat ó, ható, nem gy ógyászati ccélra élra haszn ált gyógyászati használt indolsz ármazékok indolszármazékok Ujv áry Istv án Ujváry István iiKem Kem BT BT
émiai Munkabizotts ágának üülésén lésén elhangzott el őadás. Balatonf üred, 200 9. m ájus 118-19. 8-19. Alkaloidkémiai Munkabizottságának előadás. Balatonfüred, 2009. május 1/27Az MTA Alkaloidk
NMe NMe22
NMe NMe22 OPO OPO3H 3H
NN
NN HH
NN HH
DMT DMT
pszilocibin pszilocibin
Me Me
NN HH
MeO MeO
harmalin harmalin
NH NH22
NH NH22
NN
O O
OMe OMe
NN OMe OMe
NN HH
etriptamin etriptamin N(i i-Pr)2 N( N(i-Pr) 2
ergin ergin
MeOOC MeOOC
mitraginin mitraginin
O O
MeO MeO
NN
MeO MeO
NN HH
55-MeO-DIPT -MeO-DIPT 2/27
NN HH
NN HH
NN CC5HH11 5
11
JWH -018 JWH-018
NN HH
ibogain ibogain
HH
A tr ágyagombák / badargomb ák / „„varázsgombák” varázsgombák” ((Psilocybe Psilocybe trágyagombák badargombák fajok) ffő ő hat óanyagai hatóanyagai
P. cubensis
P. mexicana
2000 éves maja szobrocskák
teonanákatl (azték-navatl)
O O H HO O PP H O HO O O
NMe NMe22
NMe NMe22
defoszforileződés in vivo
4
N N H H
pszilocibin orális dózis: 10-20 mg O O H HO O PP H O HO O O
Albert Hofmann R. Gordon Wasson (1898 - 1986) ((1906 1906 - 2008) 3/27
OH OH
N N H H
pszilocin bioaktív metabolit szerotonerg
H H N N R R
N N H H
baeocisztin norbaeocisztin
R = Me R=H
A pszilocin éés s a pszilocibin el őállítása előállítása
OH
OAc
OAc
Ac2O, N H
piridin
Cl
O
O
(COCl)2, N H
hexán
NMe22 O
Me2NH THF
N H
25 g 4-hidroxiindol
OAc
O
N H
kristály
LiAlH4, THF
EUR 250 / g (Aldrich)
NMe22
NMe22
OPO33H
OH
1) (BnO)2POCl N H
14 g
2) H2, kat. Pd/C
N H
14 g
> 500 or ális adag orális
4/27
Shirota et al (2003) J Nat Prod 66, 885
N éhány „ú j” term észetes éés s szintetikus hallucinog én Néhány „új” természetes hallucinogén Triptaminszármazékok
R R11 α
Y Y
N N
X X
4
5
N N H H
R R22
N év
R1
R2
X
Y
DMT *
Me
Me
H
H
4-HO-MET
Me
Et
H
H
4-ACO-MIPT
Me
i-Pr
5-HO-DMT *
Me
Me
H
5-MeO-DMT *
Me
Me
H
5-MeO
5-MEO-DET
Et
Et
H
5-MeO
5-MEO-DALT
allil
allil
H
5-MeO
5-MEO-DIPT
i-Pr
i-Pr
H
5-MeO
5-MEO-α-MT
H
H
4-AcO H
Me 5-MeO
stb. … észetes eredet ű anyag *term természetes eredetű
Apró szerkezeti módosítások jelentősen befolyásolhatják a vegyület farmakotoxikológiai tulajdonságait! 5/27
pl. Shulgin & Shulgin (1997) TIHKAL: The Continuation. Transform Press, Berkeley
Az antidepressz áns etriptamin (Monase®®) egy el őállítása antidepresszáns előállítása
NH2 2
NO NO22
NMe2
NO NO22
+ N H
gramin
NaOEt, ii-PrOH -PrOH
Adams -kat. H22, Adams-kat. N N H H
Raney -Ni, Raney-Ni, EtOH
N H
α -etiltriptamin α-etiltriptamin Monase®® antidepressz áns antidepresszáns stimul áns, stimuláns, enyhe hallucinog én hallucinogén
Snyder & Katz (1947) J Am Chem Soc 69 69,, 3140 3140;; Daldrup et al (1986) Z Rechtsmedizine 97 97,, 61 61;; Glennon et al (2006) Pharmacol Biochem Beh av 85 áry (2000) Psychiatria Hungarica 15 Behav 85,, 446 446;; Ujv Ujváry 15,, 641 6/27
Az ergotizmus ((Szent Szent Antal ttüze): üze): egy rejt élyes mikotoxik ózis rejtélyes mikotoxikózis
anyarozs, varjúköröm Claviceps purpurea
id. Pieter Bruegel (1525?-1569): Koldusok (1568) 7/27
Grynaeus T. (2002) Szent Antal tüze. Akadémia Kiadó, Budapest
Az ergot alkaloidok éés s az LSD egy rejt élyes mikotoxik ózistól egy kkápráztató ápráztató hat ásig rejtélyes mikotoxikózistól hatásig O O N N Ph Ph
N N
H HO O O O
O O
N N
H HN N O O
N
N N
()
O
O O
N N
N
(1938. november) N N H H
N N H H
dihidroergotamin
nikethamid
(vérnyomáscsökkentő, értágító, migrénellenes)
légzésserkentő)
(Coramin;
lysergide (LSD-25, Delysid®) (állattesztben: enyhe méhösszehúzó hatás)
DE: hallucinogén hatás 1943. április 16. (hatásos adag: 25-100 microgramm)
A. Hofmann: LSD - Bajkeverő csodagyerekem (1979; 2003) 8/27
LSD vs. LSA (lizergamid, LA -111), ololiuqui, tlitliltzin, badoh LA-111), N N O O
NH2
N N
O
N N H H
N
N H
anyarozs, varj úköröm varjúköröm Claviceps purpurea
mexikói violaszulák, IIpomoea pomoea vviolacea iolacea ((I. I. tricolor ), badoh negro tricolor), ololiuqui ((Rivea Rivea corymbosa corymbosa))
far ózsa, Argyreia nervosa farózsa, ((Hawaiian Hawaiian baby woodrose woodrose))
LSD (N,N-dietil-lizergamid; 1943)
LSA (lizergamid, ergin; 1960) (+ isolizergamid, ergometrin, stb.) 0,06% összalkaloid-tartalom 100-250 mag (3-8 g)
LSA (lizergamid; 1965) (+ egyéb ergot alkaloidok) 0,3% összalkaloid-tartalom 4-6 mag (2-3 g)
Az LSD kb. 20szor hat ékonyabb, mint az LSA (hat áskülönbségek!). hatékonyabb, (hatáskülönbségek!). DE: Az Ipomoea növényekből izolált ergot alkaloidokat valójában anyarozs-féle endofita gombák termelik? Az ergot alkaloidok termelését szisztemikus fungicidek (pl. tebuconazol, spiroxamin) meggátolják. Kucht et al (2004) Planta 219, 619; Steiner et al (2006) Planta 224, 533; Markert et al (2008) Plant Physiol 147, 296 9/27
Ritu ális tudatm ódosítás az ó kori Ath énban? Rituális tudatmódosítás ókori Athénban? ΕΛΕΥΣΙΝΑ ) Miszt ériumjátékok: Eleusis ((Ε Misztériumjátékok: “Freude, schöner Götterfunken, Tochter aus Elysium, Wir betreten feuertrunken, himmlische, dein Heiligtum.”
kükeon
Friedrich Schiller (1759-1805): Ode an die Freude (1785)
?
Ludwig van Beethoven (1824) „Öröm, szép isteni szikra, / Óh, elíziumi lány, Jövünk tűztől ittasulva / Szentélyedbe mindahány.” Ford: Jakabffy és Jak Jakabffy (2006)
árpadara, csombormenta, víz, ...
- OH
O
O
CH2 H
N N
O O
HO
H O
NH22
NH
NH
N
O
N
N
ergotamin
N H
N H
N H
(iso)ergin
Homérosz (Kr.e. 8. sz.), Smith & Timmis (1932), Jacobs & Craig (1934), Kerényi (1962), Wasson, Hofmann & Ruck (1978), Perrin & Nichols (2000) 10/27
A fontosabb h allucinogének ffő ő hat ásmódja: hallucinogének hatásmódja: agyi szerotoninreceptorok
Fenetilaminok: 55-HT -HT2A + 5 -HT2C 5-HT Triptaminok:
5 -HT2A + 5 -HT2C + 5 -HT1A 5-HT 5-HT 5-HT
LSD:
5 -HT2A + 5 -HT2C + 5 -HT1A 5-HT 5-HT 5-HT +5 -HT1B + 5 -HT1D + 5 -HT5A + 5 -HT6 5-HT 5-HT 5-HT 5-HT +5 -HT7 + D1 + D2 + D3 + D4 + alpha2 5-HT
11/27
A szerotoninreceptor homol ógia-alapú modellez ése homológia-alapú modellezése 1. lépés: a szarvasmarha rodopszin G-proteinhez kapcsolt (memránba ágyazott) receptorfehérje felépítése in silico (ismert kristályszerkezet; 2000) (Az 5-HT2A receptor ugyancsak G-proteinhez kapcsolt receptorfehérje. A membránba ágyazott kristályosítása nehézségekbe ütközik.)
2. lépés: homológia modellezés - virtuális mutációk a humán 5-HT2A receptor ismert aminosav sorrendje alapján HUMAN -HT2A Swiss-Prot entry 55-HT2A Swiss HUMAN 5Swiss-Prot entry P28233 P28233 SEQUENCE SEQUENCE 471 471 AA AA
MDILCEENTS LQEKNWSALL WPLPSKLCAV PVFGLQDDSK FSFLPQSSLS ESCNEDVIGA SSQLQMGQKK
LSSTTNSLMQ TAVVIILTIA WIYLDVLFST VFKEGSCLLA SEKLFQRSIH LLNVFVWIGY NSKQDAKTTD
LNDDTRLYSN GNILVIMAVS ASIMHLCAIS DDNFVLIGSF REPGSYTGRR LSSAVNPLVY NDCSMVALGK
DFNSGEANTS LEKKLQNATN LDRYVAIQNP VSFFIPLTIM TMQSISNEQK TLFNKTYRSA QHSEEASKDN
DAFNWTVDSE YFLMSLAIAD IHHSRFNSRT VITYFLTIKS ACKVLGIVFF FSRYIQCQYK SDGVNEKVSC
NRTNLSCEGC MLLGFLVMPV KAFLKIIAVW LQKEATLCVS LFVVMWCPFF ENKKPLQLIL V
LSPSCLSLLH SMLTILYGYR TISVGISMPI DLGTRAKLAS ITNIMAVICK VNTIPALAYK
3. lépés: a ligandum(ok) illesztése (dokkolás) a feltételezett receptorhelyhez in silico hatóanyag-tervezés 12/27
Az LSD éés s a 55-HT -HT2A receptor komplexe in silico 2A
A jövő: hallucinogének tervezése számítógép segítségével? Chambers J, Nichols DE (2002) J Comput-Aided Mol Design 16, 511; Braden MR, Nichols DE 13/27
(2007) Mol Pharmacol 72, 1200; Parker MA et al (2008) Bioorg Med Chem 16, 4661
Az ibogain özépnyugat-afrikai tr ópusi cserje (iboga, ibogain,, egy k középnyugat-afrikai trópusi m ámorcserje, Tabernanthe iboga én-indol alkaloidja mámorcserje, iboga)) terp terpén-indol
1–2 %
Gabon, Kamerun - bwiti ceremóniák (vallási-beavatási ritusok, ünnepek), gyógyítás, vadászat áállatkísérletekben llatkísérletekben cs ökkenti a morfin, kokain, csökkenti metamfetamin, nikotin éés s alkohol ö nadagolást önadagolást „„humánklinikai humánklinikai ” kkísérletek ísérletek / alkalmaz ások: alkalmazások: akut megvon ási ttünetek ünetek cs ökkentése megvonási csökkentése drog ut áni ssóvárgás óvárgás megel őzése utáni megelőzése α 3β4 nikotinos ACh receptor antagonista α3β4 (g átolja a dopaminkibocs átást, a glutam át / NMDA -, az (gátolja dopaminkibocsátást, glutamát NMDA-, 55-HT, -HT, az opioid ill. a GABA rendszerek modul átora) modulátora)
N N
MeO MeO N N H H
H H
((–)-ibogain –)-ibogain ((Taylor, Taylor, 195 7) 1957) Kis adag ((<0,2 <0,2 gg): ): pszichostimul áns pszichostimuláns Nagy ddózis ózis (0,5 -1 g): hallucinog én (0,5-1 hallucinogén M érgezés: hhányinger, ányinger, ataxia, sz ívMérgezés: szívritmus -zavar, hirtelen sz ívhalál ritmus-zavar, szívhalál
14/27 et al (2008) J Ethnopharmacol 115, 9; Ujváry & Demetrovics (2009) in: Addiktológia II. ELTE Eötvös Kiadó, Bp. Alper
Az ibogain éés s rokon szerkezet ű pszichoakt ív anyagok szerkezetű pszichoaktív metabolizmus
MeO
N
18 18
10 10
H
N H
N H
A katarantin é és s a koronaridin hasonl hasonlósága ósága N
14
21
21 16
N H
CO22Me
nem tremorig én, kering ésre nem hat, stb. tremorigén, keringésre
totálszintézis: Büchi et al, 1966
N
H
-MC, 1992) 18 -metoxikoronaridin (18 18-metoxikoronaridin (18-MC, kev ésbé toxikus sz intetikus sszármazék zármazék kevésbé szintetikus
((–)–)-ibogain ((12-metoxiibogamin) 12-metoxiibogamin) bioakt ív metabolitja: „„noribogain” noribogain” bioaktív ((12-hidroxiibogamin) 12-hidroxiibogamin)
15/27
OMe
N
CO22Me
16
N H
14
CO22Me
(+) -katarantin (+)-katarantin
((–)-koronaridin –)-koronaridin
14 S,16R,21R 14S,16R,21R
14 R,16S,21S 14R,16S,21S
Ibogain éés s rokon alkaloidok affinit ása ccélfehérjékhez élfehérjékhez affinitása kötőhely KOR MOR DOR NMDA D1 D2 D3 M1 5-HT1A 5-HT2A 5-HT2C GABAB nAChα3β4 (IC50 szigma-1 noradrenalinreuptake 5-HTreuptake
ibogain noribogain Ki (μM) 2,2 0,61 2,0 0,68 >10 5,2 3,1 15 >10 >10 >10 >10 70 >100 16 15 >100 >100 16 >100 >10 >10 >100 >100 0,22
2,5 >100 4,1
nincs adat
11 39 0,57
18-MC 5,1 1,1 3,5 >100 >100 16 25 32 46 40 >100 >100 0,75)
>100 >10 >10
Az adatok kü különbö nböző vizsgá vizsgálatokbó latokból szá származnak, ezé ezért csak tá tájékoztató koztató jellegű jellegűek! 16/27
Forrás: Glick et al (2001) in: The Alkaloids 56, 39
A ((±)-18-metoxikoronaridin ±)-18-metoxikoronaridin els ő sszintézise zintézise első (Kuehne, 1990 -es éévek) vek) 1990-es OMe
N
OMe
OHC
Bn
CO2Me
O
OMe
N
Δ, toluol
+ N H
Bn
Bn N O O
N H
O
CO2Me
O O
N H
CO2Me
NaBH NaBH44,, ecetsav ecetsav OMe
OMe
N
N H
Bn N
18 18
H CO22Me
18-MC
N
Δ, toluol
O
OMe
O
1) 1) H H22,, Pd/C, Pd/C, EtOAc EtOAc N H
2) 2) 10% 10% HCl, HCl, MeOH MeOH CO22Me
N H
CO2Me
ffő ő diasztereomer
(18-metoxikoronaridin, 18-O-metil-albifloranin)
17/27
Bandarage et al (1999) Tetrahedron 55, 9405; továbbá Kuehne et al (2001) Tetrahedron 57, 2085
Ayahuasca agé, y ahé, Daime Ayahuasca,, hoasca hoasca,, y yagé, yahé, Daime,, caapi caapi,, vegetal vegetal,, stb stb.. (a holtak / lelkek folyond árja; D él-Amerika, Amazonia holtak/lelkek folyondárja; Dél-Amerika, Amazonia))
+ Psychotria viridis (kábító hánytatógyökér) v. Diplopterys cabrerana folyondár leveleiből
18/27
készített főzet:
Banisteriopsis caapi szárából
Az ayahuasca etnofarmakol ógiája etnofarmakológiája Psychotria viridis leveleiben
Banisteriopsis caapi szárában N
N,N-dimetil-triptamin N,N-dimetil-triptamin (DMT, 1946, 1955)
harmin
NMe2
MeO
N H
Me N
harmalin
N H
orális dózis a főzetben: 25-40 mg
MeO
Me
+ tetrahidroharmin orális dózis: 80-300 mg
• MAO -gátlók (MAO A) MAO-gátlók • 55-HT -HT reuptake g átlók gátlók • citokr óm P450 g átlók citokróm gátlók
5-HT 5-HT22AA agonista sigma-1 sigma -1 receptor agonista hallucinog hallucinogén én Or Orálisan álisan önmagában önmagában nem hat !
N H
szinergizmus
A DMT szippantva v. pipából elszívva is hatékony pl. Anadenanthera (Piptadenia) peregrina porrá tört magja (cohoba), Virola fajok szárított gyantás háncsa (yopo, epená) Hasonlóan, egy sivatagi cserje, a Peganum harmala (törökpirosító) magjai βkarbolinokat, a Phalaris arundinacea (pántlikafű) pedig DMT-t tartalmaz. Cao et al (2007) Curr Med Chem 14, 479; Ujváry & Demetrovics (2009) in: Addiktológia II. ELTE Eötvös Kiadó 19/27
Egy braziliai ayahuasca alkaloid összetétele (GC) alkaloidösszetétele
DMT 0,73 mg/ml
tetrahidroharmin 0,67 mg/ml
difénhidramin
harmin 0,83 mg/ml
harmalin 1,72 mg/ml
Salum Pires et al (2009) Phytochem Anal 20, 149-153 20/27
Egy d élkelet-ázsiai fafajta, a kratom, ketum, biak délkelet-ázsiai (Rubiaceae ér- v. kkávéfélék ávéfélék csal ádja) (Rubiaceae;; buz buzércsaládja) Malajzi ában, Mianmarban éés s Thaif öldön honos pium helyettes ítőként haszn álják Malajziában, Thaiföldön honos;; óópium helyettesítőként használják kratomlevelek & forróvizes kivonatuk: kis adagban (5-15 g levél): enyhe stimuláns nagy adagban (>15 g levél): köhögés- és fájdalomcsillapító, hasmenés ellenes; nyugtató, euforizáló Hasonlóan az opiátokhoz: függőséget okoz; állatkísérletekben tolerancia alakul ki (+ kereszttolerancia morfinra) Leszokni (átszokni?) kívánó heroinfüggők a megvonási tünetek enyhítésére használnak kratomkivonatot. Egyéb hatások:
maláriaellenes
Törvényi szabályozás: Ausztrália, Dánia, Litvánia, Malajzia, Mianmar és Tájföld. Mitragyna speciosa (egy nő-süveg faj) 21/27
Chan et al (2005) Bull Narcotics 57, 249
A kratom korinantinv ázas ffő ő hat óanyagai korinantinvázas hatóanyagai μμ-opioidreceptor -opioidreceptor agonist ák agonisták OMe
OMe HO
N OMe N H
PIFA aq. MeCN
7
7α-hidroxi-7H-mitraginin
Field, 1921 Zacharias et al, 1965
Ponglux et al, 1994 Ishikawa et al, 2002
mitraginin 7-hidroximitraginin mitraginin- pszeudoindoxil
N H
MeOOC
mitraginin
morfin
N
N
Affinitási állandók opioidreceptorokon (tengerimalac agyi membránpreparátum)
22/27
N OMe
MeOOC
vegyület
O
MeO
Ki (nM) MOR DOR KOR
2,7 ~5,6 11 ~0,06
310 55 ~45 ~130 96 85 ~22 ~10
MeOOC
OMe
mitraginin-pszeudoindoxil Zarembo et al, 1974
Fájdalomcsillapító hatás (egér, orális adagolás) vegyület morfin 7-hidroximitraginin
ED50 (mg/kg) tail-flick hot-plate writhing
63 4,4
48,2 2,2
4,6 1,0
Takayama (2004) Chem Pharm Bull 52, 916 Matsumoto et al (2008) Neuropharmacology 55, 154
A ((–)-mitraginin –)-mitraginin tot álszintézise (Cook szerint) totálszintézise EtO
N
EtO
OMe
N
Pd(OAc) (OAc)22,, K Pd Pd(OAc) K22CO CO33
+
N
NH Boc
OMe OMe
OMe
N
I
CO CO22Et Et
TMS
LiCl, LiCl, DMF, DMF, 100 100ooC C
OEt
OEt
NH NH22
4
2N HCl THF
N N H H
N H
TMS
1) vé védőcsoportcsoport- 2) Cs2CO3 csere THF/DMF Br Br
CHO
CO CO22Bn Bn
OMe OMe
N N II
N N H H
OMe
N
1) PhSH 1) PhSH, PhSH,, kat. kat. NaH DME DME 2) Cl22 2) MCPBA, MCPBA, CH CH22Cl --78 78ooC C 3) CO33,, toluol toluol 3) Na Na22CO reflux reflux
SPh MeO22C
CO22Bn MeO22C
I
N H
MeO MeO22C C
N H I
N H
SPh
OMe N
1) Ni(CO D)2, Et3N Ni(COD) MeCN, Et3SiH
23/27
OMe
SPh
SPh aq. ecetsav, CH2Cl2
OMe
2) PdCl2, Et3N toluol, Et3SiH 3) dekarboxilezé dekarboxilezés
II
CO22Bn
1) H2, Crabtree IrIr-kat., CH2Cl2 2) LDA, HCO2Me, THF 3) CH(OMe)3, MeOH, HCl 4) tBuOK, DMF
N H MeO22C
N
9
a
N H
OMe
e
MeO2C
Ma et al (2009) J Org Chem 74, 264; első totálszintézis: Takayama et al (1995) Tetrahedron Lett 36, 9337
A SPICE s hasonl ó „„szabadforgalmazású” szabadforgalmazású” n övénykeverékek PICE é és hasonló növénykeverékek 2004
2005
2006
2007
2008
2009
A „„kellemes kellemes illat ú ffüstölő” üstölő” (Spice, Yucatan Fire, stb.) áárusítása: rusítása: internet n. head v. smart shop illatú internet,, úún. „„Emberi Emberi fogyaszt ásra nem alkalmas! ”... A fogyaszt ók er ős, marihu ána szerű hat ásról sz ámolnak be fogyasztásra alkalmas!”... fogyasztók erős, marihuánaszerű hatásról számolnak EMCDDA Korai Jelz őrendszer: Sv édország, 2007 ábbi 20 EU orsz ág: 2008. szeptember étől Jelzőrendszer: Svédország, 2007;; tov további ország: szeptemberétől
7750, - Ft FA 7750,Ft ++ Á ÁFA 24/27
1150, - Ft FA 1150,Ft ++ Á ÁFA Andrew Jack (2009. February 14-15) Financial Times p. 19
A SPICE ánti éérdeklődés rdeklődés a Google Insight ttükrében ükrében PICE ir iránti
25/27
A Spice hat óanyagai: s zintetikus kannabinoidok hatóanyagai: szintetikus (a CB1 receptor affinit ási é rtékek ttájékoztatóak) ájékoztatóak) affinitási értékek
A ténylegesen pszichoaktív anyagok azonosítása:* 2008. dec. - 2009. jan. OH OH
CH22OH
OH
O
OH
C5H11
C55H11 11
óg homológ CP -47,497 -C6H13 homol CP-47,497 (Ki = 2,1 nM nM)) nM)) (Ki < 2,1 nM
THC nM) (Ki = 40 nM) OMe
O
O
N
O
C55H11 11
HU -210 HU-210 nM) (Ki = 0,7 nM) O
N C55H11 11
N C44H99
N O
pravadolin (WIN-48098) (Ki = 2510 nM) nM) *C. Steup (2008, THC Pharm) 26/27
JWH -018 JWH-018 (Kii = 9,0 nM nM))
JWH -073 JWH-073 (Kii = 88,9 ,9 nM nM))
stb.?
Auwärter et al (2009) J Mass Spectrom 44, 832; Uchiyama et al (2009) Chem Pharm Bull 57, 439
K öszönöm a figyelmet! Köszönöm
27/27
