2008

Příloha č. 3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn.:sukls27189/2008 a příloha k sp.zn.: sukls157866/2008 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU MEDOCRIPTINE tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tableta obsahuje bromocriptini mesilas 2,87 mg, což odpovídá 2,5 mg bromocriptinum. Pomocné látky: Jedna tableta obsahuje monohydrát laktosy 100 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA Tablety. Bílé, kulaté tablety se zkosenými hranami, na jedné straně s dělící rýhou, na druhé straně hladké. Tablety lze dělit na dvě stejné poloviny.

4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1

Terapeutické indikace

Inhibice nebo potlačení puerperální laktace ze zdravotních důvodů. Léčba hyperprolaktinémie u mužů a žen s hypogonadismem a/nebo galaktoreou. Léčba infertilních žen s nebo bez prokazatelné hyperprolaktinémie. Léčba pacientů s adenomem produkujícím prolaktin, léčba mikroadenomů. Léčba cyklických benigních onemocnění mammy a cyklických významných mastalgií. Léčba cyklických menstruačních obtíží zvláště se symptomatologií mammy a léčba premenstruačních obtíží. K redukci cirkulujícího růstového hormonu jako doplněk k chirurgické a/nebo radioterapeutické léčbě u pacientů s akromegálií. Léčba idiopatické Parkinsonovy choroby v kombinaci s nebo bez levodopy. 4.2

Dávkování a způsob podání

Nejvyšší dávka je 30 mg denně. Tablety jsou určeny pro perorální podání a měly by být podávány spolu s jídlem. Vzhledem k různému způsobu užití je i doporučený dávkovací režim různý. Pro dosažení optimální odpovědi s minimálními nežádoucími účinky je nehledě na výslednou dávku doporučeno vzestupné dávkování bromokriptinu. Úvodní dávka by měla být podána večer. Dávka se zvyšuje o 1,25 až 2,5 mg, které jsou rozděleny do 2 až 3 denních dávek až do té doby, než je dosaženo dávky 2,5 mg 2krát denně. S ohledem na dlouhý poločas léku je důležitá především celková denní dávka, kterou je možno podat i 1/9

najednou večer nebo před spaním, kdy je nižší vnímavost k nežádoucím účinkům. Další zvyšování dávky, pokud je nutné, se provádí podle shodného schématu. Dospělí Prevence laktace: 2,5 mg první den, dále 2,5 mg 2krát denně po dobu 14 dnů. Postupné zvyšování dávky není u této indikace nutné. Potlačení laktace: 2,5 mg první den, po 2-3 dnech zvýšit na 2,5 mg 2krát denně po dobu 14 dnů. Postupné zvyšování dávky není u této indikace nutné. Hypogonadismus /galaktorea/ infertilita: Léčba se zahajuje postupným zvyšováním dávky, jak je uvedeno výše. Většina pacientů s hyperprolaktinémií odpovídá na 7,5 mg denně v několika rozdělených dávkách, ale bylo použito i 30 mg denně. Infertilní pacientky bez zvýšené hladiny prolaktinu v séru odpovídají obyčejně na dávku 2,5 mg 2krát denně. Prolaktinom: Léčba se zahajuje postupným zvyšováním dávky, jak je uvedeno výše. Dávka může být zvyšována o 2,5 mg ve 2 – 3denních intervalech podle tolerance. Dávka se upravuje podle změny prolaktinémie. Bylo použito až 30 mg denně. Cyklická benigní onemocnění mammy / výrazné cyklické mastalgie / menstruační obtíže: Standardní vzestupné dávkování až do dosažení doporučené dávky 2,5 mg 2krát denně. Akromegálie: Spíše doplňková léčba. Standardní vzestupné dávkování s dávkovým přírůstkem 2,5 mg každé 2-3 dny dle tolerance do dosažení odpovídající odpovědi. Před léčbou je třeba vyzkoušet, zda po léku dochází k poklesu STH. Parkinsonova choroba: zahájit léčbu dle tabulky. První týden

1,25 mg večer

Druhý týden

2,5 mg večer

Třetí týden

2,5 mg dvakrát denně

Čtvrtý týden

2,5 mg třikrát denně

Poté

Třikrát denně, vzestup o 2,5 mg každé tři až čtyři dny podle odpovědi pacienta. Pokračuje se, dokud není dosaženo optimální odpovědi, obvykle mezi 10 až 30 mg denně. U pacientů, kteří současně užívají levodopu, může být dávka bromokriptinu nižší.

Děti Bromokriptin není určen pro děti do 15 let. Starší pacienti Není doporučeno speciální dávkování. Renální poškození Úprava dávkování není nutná. Jaterní poškození Vzhledem k tomu, že bromokriptin je rozsáhle metabolizován v játrech, je při jaterním poškození nutná zvýšená opatrnost a snížené dávkování. 4.3

Kontraindikace

Přecitlivělost na bromokriptin, námelové alkaloidy nebo pomocné látky. Těhotenská toxémie, poporodní hypertenze, hypertenze v šestinedělí. Děti do 15 let. Bromokriptin by neměl být používán po porodu a v šestinedělí u žen s hypertenzí, s onemocněním koronárních artérií, s příznaky nebo v anamnéze zaznamenanými mentálními obtížemi (viz bod 4.8). 2/9

U dlouhodobé léčby: Známky srdeční valvulopatie zjištěné echokardiografií před léčbou. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Ženy po porodu, které užívají bromokriptin, by zvláště během prvních několika dnů měly mít pečlivě sledovaný krevní tlak. Zvláštní pozornost by měla být věnována těm pacientkám, které v současnosti jsou nebo v nedávné době byly pro hypertenzi léčeny jinými léky. Pokud se objeví hypertenze, přetrvávající bolesti hlavy nebo známky toxicity CNS, měla by být léčba okamžitě přerušena. Hyperprolaktinémie může být idiopatická, vyvolaná léky nebo způsobená nemocí hypofýzy nebo hypotalamu. Doporučuje se, aby podrobným vyšetřením byla vyloučena možnost nádoru hypofýzy. Léčba poruch fertility vázaných na prolaktin vyústí v ovulaci. Pacientkám, které si nepřejí otěhotnět, by měla být doporučena vhodná metoda antikoncepce bez obsahu estrogenu. Je prokázáno, že perorální antikoncepce s obsahem estrogenů zvyšuje hladiny prolaktinu v séru. Těhotné ženy léčené bromokriptinem z jiných důvodů než hyperprolaktinémie by měly užívat co nejnižší dávky, aby se předešlo snížení hladiny prolaktinu pod normální hodnoty, které by mohly vyústit v poškození funkcí žlutého tělíska. Při dlouhodobé léčbě bromokriptinem je třeba u žen provádět pravidelné gynekologické vyšetření zahrnující cervikální a endometriální cytologii. Toto vyšetření se doporučuje provádět u fertilních žen každý rok, u žen v menopauze každých 6 měsíců. Během několika prvních dnů léčby může být u některých pacientů zaznamenána hypotenze (viz bod 4.7). Bromokriptin může účinně snižovat hladinu růstového hormonu u pacientů s akromegálií, ale je též indikován k omezení růstu tumoru. Pacientům s akromegálií by mělo být před zahájením léčby provedeno vyšetření na peptický vřed. Musí být upozorněni, aby okamžitě oznámili jakékoli gastrointestinální obtíže. Bylo zaznamenáno gastrointestinální krvácení, ale jeho spojitost s léčbou nebyla prokázána. Opatrnost je nutná při podávání vysokých dávek pacientům, u kterých se v anamnéze vyskytly psychické poruchy nebo závažné kardiovaskulární onemocnění. U pacientů užívajících bromokriptin, zejména dlouhodobě a ve vysokých dávkách, byly příležitostně hlášeny případy pleurálního a perikardiálního výpotku, stejně jako pleurální a plicní fibrózy a konstriktivní perikarditidy. Pacienti s nevysvětlitelnými pleuropulmonálními potížemi musí být podrobně vyšetřeni a musí být zváženo přerušení léčby bromokriptinem. U několika pacientů léčených bromokriptinem, zejména dlouhodobě a vysokými dávkami, byl hlášen výskyt retroperitoneální fibrózy. Pro časné rozpoznání retroperitoneální fibrózy v reverzibilním stádiu se doporučuje u této skupiny pacientů pečlivé sledování výskytu jejích projevů (např. bolest v zádech, otoky dolních končetin, zhoršení funkce ledvin). V případě podezření nebo zjištění fibrotických změn retroperitonea musí být léčba bromokriptinem ukončena. Tento léčivý přípravek obsahuje monohydrát laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy spočívajícími v nesnášenlivosti galaktózy, deficienci laktázy laponského typu nebo malabsorpci glukózy-galaktózy přípravek nesmějí užívat. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Alkohol může snižovat toleranci k bromokriptinu. Současné podávání erytromycinu může zvýšit plazmatické hladiny bromokriptinu. V současné době nejsou známy definitivní důkazy o interakcích mezi bromokriptinem a ostatními námelovými alkaloidy, ale současné podávání se nedoporučuje. 3/9

Současné podávání s cyklosporinem může vyústit v inhibici metabolismu cyklosporinu vedoucí ke zvýšení sérových hladin. Pokud je to nutné, měly by být sérové koncentrace monitorovány a dávkování případně upraveno. Agonisté dopaminu mohou způsobit přidružený toxický účinek. Fenothiaziny, resp. i některá další neuroleptika, metoclopramid apod. zvyšují prolaktinémii. 4.6

Těhotenství a kojení

Podávání bromokriptinu by mělo být přerušeno po první vynechané menstruaci s průkazem gravidity. V těhotenství může být někdy pozorována rychlá expanze tumoru hypofýzy, která může být zaznamenána i u pacientek úspěšně léčených pro infertilitu. Pacientky by proto měly být sledovány, a pokud je perimetr, event. MR vyšší, může být léčba bromokriptinem znovu zahájena. Zkušenosti s podáváním bromokriptinu těhotným ženám neukazují na zvýšení rizika potratu, předčasného porodu, vícečetného těhotenství nebo malformací. Protože nebyl prokázán teratogenní ani embryotoxický účinek na plod, je možné při velkém tumoru nebo expanzi tumoru pokračovat v léčbě v těhotenství. Při kojení se nedoporučuje přípravek podávat s ohledem na potřebu laktace, naopak se používá k zastavení nežádoucí laktace. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Bromokriptin může způsobovat závratě a ospalost. Pokud se u pacienta objeví některý z příznaků, neměl by řídit automobil ani obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky jsou řazeny v sestupném pořadí četnosti výskytu dle následující konvence: velmi časté: (≥1/10); časté: (≥1/100, <1/10); méně časté: (≥1/1 000, <1/100); vzácné: (≥1/10 000, <1/1 000); velmi vzácné: (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit) Psychiatrické poruchy Méně časté Vzácné

Zmatenost, psychomotorická podrážděnost, halucinace Psychotické poruchy, insomnie

Poruchy nervového systému Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Poruchy oka

Bolesti hlavy, ospalost, závrať Dyskinéze Somnolence, parestézie Výrazná ospalost během dne, náhlý spánek

Vzácné Poruchy ucha a labyrintu

Zrakové poruchy, rozmazané vidění

Vzácné Srdeční poruchy

Tinnitus

Vzácné

Perikardiální výpotek, konstrikční perikarditida, tachykardie, bradykardie, arytmie Srdeční valvulopatie (včetně regurgitace) a přidružené potíže (perikarditida a perikardiální výpotek)

Velmi vzácné

4/9

Cévní poruchy Méně časté Velmi vzácné

Hypotenze, ortostatická hypotenze (velmi zřídka vedoucí k synkopě) Reverzibilní bledost prstů na rukou i nohou způsobené zimou (zejména u pacientů, kteří měli Raynaudův syndrom)

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Časté

Rýma

Vzácné

Pleurální výpotek, pleurální fibróza, pleuritida, pulmonální fibróza, dyspnoe

Gastrointestinální poruchy Časté

Nauzea, zácpa, zvracení

Méně časté

Sucho v ústech

Vzácné

Průjem, abdominální bolesti, retroperitoneální fibróza, gastrointestinální vředy, gastrointestinální krvácení

Poruchy kůže a podkožní tkáně Méně časté Alergické kožní reakce, vypadávání vlasů Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Méně časté

Křeče v dolních končetinách

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Méně časté

Únava

Vzácné

Periferní otoky

Velmi vzácné

Příznaky podobné neuroleptickému malignímu syndromu po náhlém přerušení léčby

Užívání MEDOCRIPTINU k útlumu fyziologické laktace po porodu bylo dáváno do souvislosti se vzácným výskytem hypertenze, infarktu myokardu, křečí, mozkové cévní příhody nebo psychických poruch (viz bod 4.4). 4.9

Předávkování

Předávkování velmi pravděpodobně vyvolává zvracení a další symptomy způsobené zvýšenou stimulací dopaminergních receptorů. Ty mohou zahrnovat zmatenost, halucinace a pokles krevního tlaku. Léčba je symptomatická a podpůrná, měla by být cílena na odstranění neabsorbovaného léčiva a udržení krevního tlaku.

5/9

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Stimulátor dopaminových receptorů (dopaminergní agonisté), (ATC kód: N04B C01); Inhibitory prolaktinu (ATC kód: G02CB01). MEDOCRIPTINE tlumí sekreci prolaktinu, hormonu přední části hypofýzy, aniž by ovlivňoval normální hladiny ostatních pituitárních hormonů. U pacientů s akromegalií může snížit zvýšené hladiny růstového hormonu (GH). Tyto účinky jsou způsobeny stimulací dopaminových receptorů. V šestinedělí je prolaktin nezbytný pro zahájení a pro udržení laktace. Za jiných okolností vyvolává zvýšená sekrece prolaktinu patologickou laktaci (galaktoreu) a/nebo poruchy ovulace a menstruace. MEDOCRIPTINE, specifický inhibitor sekrece prolaktinu, se používá k prevenci a potlačení fyziologické laktace i k léčbě patologických stavů způsobených prolaktinem. Při amenorei a/nebo anovulačních stavech (s galaktoreou nebo bez ní) lze MEDOCRIPTINE použít k obnovení menstruačního cyklu a ovulace. Opatření obvyklá při potlačování laktace, jako např. omezení tekutin, nejsou při léčbě MEDOCRIPTINEM nutná. MEDOCRIPTINE neruší puerperální involuci dělohy a nezvyšuje riziko tromboembolie. MEDOCRIPTINE prokazatelně zastavuje růst hypofyzárních adenomů (prolaktinomů), vylučujících prolaktin, nebo zmenšuje jejich velikost. U pacientů s akromegalií MEDOCRIPTINE snižuje plazmatické hladiny růstového hormonu a prolaktinu, ovlivňuje příznivě klinické příznaky a zlepšuje toleranci glukózy. Obnovením normální sekrece luteinizačního hormonu (LH) zlepšuje MEDOCRIPTINE klinické příznaky syndromu polycystických ovarií. Vzhledem k dopaminergnímu působení je MEDOCRIPTINE v dávkách vyšších, než jsou obvyklé k léčbě endokrinních případů, účinný v léčbě Parkinsonovy choroby, která je charakterizována specifickou deficiencí dopaminu v nigrostriatu. Za těchto podmínek stimulace dopaminergních receptorů MEDOCRIPTINEM může obnovit neurochemickou rovnováhu ve striatu. Klinicky MEDOCRIPTINE zlepšuje třes, rigiditu, bradykinézi a jiné parkinsonské příznaky ve všech stadiích onemocnění. Terapeutická účinnost trvá obvykle roky (dobré výsledky byly hlášeny u pacientů léčených až po dobu 8 let). MEDOCRIPTINE může být podáván buď ve formě monoterapie a to v obou, časném i pokročilém stadiu onemocnění, nebo v kombinaci s jinými antiparkinsoniky. V kombinaci s levodopou dochází ke zvýšení antiparkinsonické účinnosti a často je možné snížit dávkování levodopy. MEDOCRIPTINE přináší prospěch především pacientům léčeným levodopou, u kterých je již patrný deteriorační účinek léčby levodopou nebo u kterých dochází ke zvýšení výskytu mimovolních pohybů (choreo-athetoidní dyskinéza nebo bolestivá dystonie), kdy na konci dávkovacího intervalu již není dostatečný účinek nebo „on – off“ fenomén. MEDOCRIPTINE zlepšuje příznaky deprese, které se často vyskytují u pacientů trpících parkinsonismem. To je způsobeno jeho vlastním antidepresivním působením, jak bylo zjištěno v klinických studiích u pacientů s endogenní nebo psychogenní depresí, kteří netrpěli parkinsonismem. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Po orálním podání se MEDOCRIPTINE dobře vstřebává. Při použití tablet u zdravých dobrovolníků je poločas vstřebávání 0,2 až 0,5 hodiny; nejvyšších plazmatických koncentrací dosahuje během 1 až 3 hodin. Perorální dávka 5 mg bromokriptinu má za následek Cmax 0,465 ng/ml. Účinek MEDOCRIPTINU, ve smyslu snížení hladiny prolaktinu, nastupuje za 1 až 2 hodiny, za 5 až 10 hodin dosahuje maxima, tj. kdy dochází ke snížení hladin prolaktinu o více než 80%, a poblíž maxima zůstává po dobu 8 až 12 hodin. 6/9

Distribuce Biologická dostupnost po jednorázovém podání je více než 90 % a v rovnovážném stavu, kdy je biologická dostupnost asi 80 %, nedochází ke ztrátě terapeutické účinnosti. Vazba na bílkoviny krevní plazmy dosahuje 96 %. Biotransformace Bromokriptin podléhá při prvním průchodu játry intenzivní biotransformaci, která se projevuje komplexním profilem metabolitů a téměř úplným chyběním mateřské látky v moči a ve stolici. Vykazuje vysokou afinitu k CYP3A4 a hlavní cestou metabolizace je hydroxylace prolinové skupiny cyklopeptidové jednotky. Inhibitory a/nebo silné substráty cytochromu P4503A4 mohou inhibovat metabolizaci bromokriptinu a zvyšovat jeho hladiny. Bromokriptin je také silný inhibitor cytochromu CYP3A4 s vypočtenou inhibiční koncentrací 1,69 µM. Avšak vzhledem k nízkým koncentracím volného bromokriptinu nelze u léčených osob očekávat významné ovlivnění metabolismu jiných látek, metabolizovaných CYP3A4. Vylučování Vylučování původního léku z plazmy je dvoufázové, s konečným poločasem asi 15 hodin (v rozmezí 820 hodin). Původní lék a jeho metabolity se vylučují téměř úplně játry, pouze 6 % se vylučuje ledvinami. Charakteristika pacientů U nemocných se zhoršenou funkcí jater však může být rychlost vylučování zpomalena a plazmatické hladiny se mohou zvýšit, což vyžaduje úpravu dávkování. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Akutní toxicita Akutní perorální toxicita LD50 provedená pomocí mikronizovaného bromokriptinu byla u myší 2620 mg/kg, vyšší než 1000 mg/kg u králíků a vyšší než 2000 mg/kg u potkanů. Hodnoty LD50 po intravenózní aplikaci byly 190 mg/kg, pro potkany 72 mg/kg a pro králíky 12,5 mg/kg. Příznaky toxicity spočívaly v motorické excitaci, případně křečích, poruchách dýchání a komatu. Vysoká citlivost králíků k ergotaminovým sloučeninám je obecně známa. Mutagenita U bromokriptinu nebyl prokázán genotoxický účinek v testech na mutagenitu u Salmonella thyphimurium prokázán s nebo bez metabolické aktivace ani klastogenní potenciál v kostní dřeni in vitro (mikronukleolární test u myší, metafáze chromozomů u čínských křečků). Kancerogenita Při studiu kancerogenity trvající 100 týdnů byl bromokriptin přidáván do potravy v rozmezí dávek 1,8 mg; 9,9 mg nebo 44,5 mg/kg hmotnosti a den, tj. 25 až 100násobek lidské terapeutické dávky inhibující prolaktin. Léčba způsobila, v závislosti na dávce, všeobecné snížení frekvence výskytu nádorů u všech léčených skupin. Toto odráželo obecný pokles incidence mamárních nádorů u samic a adrenálních nádorů u samců. Oba účinky pravděpodobně souvisely s prolaktin-inhibičním účinkem bromokriptinu. Léčba bromokriptinem naopak zvyšovala při středních a vyšších dávkách incidenci nádorů dělohy. V jednoroční studii u potkanů bylo zjištěno, že účinky na uterus byly vyvolány prodlouženým vlivem estrogenů v důsledku prolaktin-inhibičního účinku bromokriptinu, který byl nadřazen endokrinnímu systému stárnoucích samic potkanů. Ve 100týdenní studii bylo u potkanů demonstrováno, že bromokriptin inhibuje zvýšení hladin progesteronu související se stavem pseudobřezosti pozorované normálně u starých potkaních samic, ale hladiny estradiolu nebyly ovlivněny. Nebylo proto neočekávané, že hyperplastické a metaplastické léze pozorované v 53. týdnu se mohly při léčbě 100 týdnů změnit až v neoplázie. 7/9

Tyto nálezy nejsou relevantní k ženám z důvodu základního rozdílu v procesu stárnutí reprodukčních funkcí. U stárnoucích potkaních samic, na rozdíl od žen, ovaria zůstávají citlivá, aby podporovala buď pseudograviditu při kontinuální stimulaci prolaktinem nebo, pokud je hyperprolaktinemie potlačena bromokriptinem, aby podporovala převahu estrogenů vyúsťující do skvamózní metaplázie genitálního traktu. Nebylo prokázáno, že specifické farmakodynamické účinky u potkaních samic mají jakýkoliv klinický význam u žen. Nedostatek přímého stimulačního účinku bromokriptinu na dělohu byl dále sledován u ovarektomizovaných potkanů po dobu 104 týdnů. Dávka 10 mg/kg den podávaná v krmení nevyvolala výskyt nádorů dělohy ani prekancerózní stavy. Chybění kancerogenního potenciálu bylo potvrzeno u myší, které dostávaly bromokriptin v krmení v dávce až 50 mg/kg hmotnosti a den. Nebyl nalezen žádný rozdíl mezi kontrolní a léčenou skupinou. Reprodukční studie U potkanů, králíků ani opic nebyl zjištěn žádný embryotoxický ani teratogenní účinek bromokriptinu. U zvířecích samců nebyl pozorován žádný účinek na spermie, fertilitu ani vývoj mláďat. Po perorálním podávání bromokriptinu nebyl u zvířecích samic pozorován nežádoucí účinek na fertilitu nebo prenatální vývoj mláďat. Vysoká dávka 30 mg/kg tělesné hmotnosti a den byla podávána samicím potkanů v poslední třetině březosti, aniž by došlo ke snížení přežití a hmotnosti mláďat. Toto přispělo ke snížení laktace, jako výsledek inhibice prolaktinu bromokriptinem. Postnatální vývoj F1 zvířat nebyl zhoršen bez ohledu na to, zda léčba byla na začátku, nebo konci březosti. Pokud byl bromokriptin podáván po dobu jednoho nebo více cyklů samicím opic a dále pak po dobu březosti, dvakrát denně v dávkách 0,15 mg/kg, nebyl zjištěn negativní účinek na fertilitu ani na fetální vývoj potomstva.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1

Seznam pomocných látek

Monohydrát laktosy, mikrokrystalická celulosa, sodná sůl karboxymethylškrobu, magnesium-stearát, kyselina maleinová, dihydrát dinatrium-edetátu. 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

5 let 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25°C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí. 6.5

Druh obalu a velikost balení

Velikost balení 30 tablet PVC/AL blistr, papírová krabička Velikost balení 100, 500, 1000 tablet a) plastiková lahvička se šroubovacím uzávěrem, papírová krabička b) PVC/Al blistr, papírová krabička Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 8/9

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI MEDOCHEMIE Ltd., Limassol, Kypr

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 54/999/93-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 20.10.1993 / 18.11. 2010

10. DATUM REVIZE TEXTU 18.11. 2010

9/9