Sebuah wawasan ke dalam imunologi asal pre-eklampsia Estibalitz Laresgoiti-Servitje 1, Nardhy Go'mez-Lo'pez 2,3, dan David M. Olson 3, * 1Jurusan Imunologi, Sekolah Ilmu Kesehatan, Universidad Ana'huac, Mexico City 52786, Meksiko 2Research Arah, Instituto Nacional de Perinatologı'a 'Isidro Espinosa de los Reyes, Mexico City 11000, Meksiko 3 Departemen Obstetri dan Ginekologi, Pediatrics dan Fisiologi, University of Alberta, 220 HMRC, Edmonton, Alberta, Kanada T6G2S2 * Korespondensi alamat. Tel: +1-780-492-8560, Fax: +1-780-492-1308, E-mail: david.olson @ ualberta.ca Dikirim pada tanggal 15 September 2009; disampaikan kembali pada tanggal 26 Februari 2010; diterima pada 3 Maret 2010 background: Pre-eklampsia adalah sindrom asal heterogen ditandai dengan plasentasi kekurangan karena ketidakmampuan sitotrofoblas untuk memperoleh fenotipe invasif dan untuk merombak arteri spiralis uterus. Salah satu masalah utama yang diamati pada awal pre-eklampsia merupakan peraturan yang berubah dari sistem kekebalan tubuh, di mana pergeseran ke arah profil sitokin Th2 diamati pada kehamilan normal, tidak terjadi. Dalam pre-eklampsia, tinggi interferon (IFN)-g konsentrasi yang hadir, bersama dengan transforming growth factor-b sitokin, yang menghambat migrasi sitotrofoblas. Metode: Sebuah tinjauan literatur ilmiah dilakukan pada faktor-faktor imunologi terkait dengan asalusul pre-eklampsia. Berbagai komponen dari sistem kekebalan tubuh yang mungkin berpartisipasi dalam aktivasi imun yang menyimpang yang patologis mempengaruhi kejadian-kejadian awal kehamilan dan menghambat invasi sitotrofoblas diidentifikasi. Sel dan sinyal dan molekul peraturan telah terlibat dalam perubahan imunologi ditemukan dalam lingkungan mikro plasenta pasien yang mengembangkan pre-eklampsia. Salah satu perbedaan utama yang ditemukan dalam pra-eklampsia adalah pergeseran menuju Th1 tanggapan dan produksi IFN-g. Asal IFN-g tidak jelas diidentifikasi dan bisa menjadi sel-sel pembunuh alami rahim, sel-sel dendritik plasenta respon Th modulasi, perubahan dalam sintesis atau respon terhadap molekul peraturan, atau perubahan fungsi sel T regulator dalam kehamilan. Respon imun yang menyimpang mempromosikan pre-eklampsia juga mungkin disebabkan oleh janin semua pengakuan diubah atau pemicu peradangan. Memahami dasar imunologi untuk pre-eklampsia akan memperluas pengetahuan tentang hasil kehamilan lainnya.Pengantar Pre-eklampsia adalah sindrom yang ditandai oleh ketidakmampuan trofoblas untuk menyerang arteri desidua yang menyebabkan perubahan dalam perkembangan plasenta, perfusi plasenta dan transportasi cukup nutrisi (Odegard et al., 2000). Ini adalah penyebab utama morbiditas ibu dan janin dan kematian (Jarvenpaa et al, 2007.) Dan mempengaruhi 7-10% dari kehamilan (Zhou et al,
1997;.. Red-kuda et al, 2004). Etiologi yang tepat dari pre-eklampsia tidak diketahui, mungkin karena itu adalah sindrom asal heterogen (Odegard et al., 2000). Meskipun banyak faktor dampak preeklampsia, termasuk beberapa belum teridentifikasi, bukti terbaru menunjukkan hubungan dengan angiogenesis gangguan (Rajakumar et al, 2001;. Stepan et al, 2006;.. Rana et al, 2007), serta perubahan ketegangan lokal oksigen (Roberts dan Gammill, 2005), dan perubahan imunologi dalam lingkungan mikro plasenta awal (Redman dan Sargent, 2005; Roberts dan Gammill, 2005; Sargent, Borzychowski, dan Redman, 2006). Keberhasilan awal kehamilan bergantung pada implantasi dan plasentasi yang sesuai (Red-kuda et al, 2004;.. Sargent et al, 2006). Perubahan atau perubahan dalam dua peristiwa dapat menyebabkan sejumlah masalah langsung atau jangka panjang termasuk ketidaksuburan, keguguran, restriksi pertumbuhan intrauterin spontan atau kelahiran prematur, di samping pre-eklampsia. Misalnya, implantasi kekurangan dapat menyebabkan kemandulan, sedangkan jika plasentasi yang tidak pantas, trimester pertama keguguran atau pembatasan pertumbuhan trimester kedua atau ketiga, bisa terjadi. Pre-eklampsia akibat plasenta disfungsi mengubah sistem ibu (Sargent et al., 2006), maju melalui tahap pra-klinis (penangkapan perkembangan plasenta dini) ke tahap klinis (kekurangan dalam perkembangan plasenta akhir). Ini kekurangan plasenta berkontribusi terhadap kondisi hipoksia dan menyebabkan manifestasi ibu dari penyakit: hipertensi, proteinuria, koagulopati dan hati disfungsi (Redman dan Sargent, 2005). Kami bermaksud untuk memberikan kajian komprehensif dari peristiwa imunologi awal yang berpartisipasi dalam implantasi dan plasentasi dan yang mungkin merugikan modulasi peristiwa ini menyebabkan preeklamsia, yang berbeda dari karya terbaru lain yang diterbitkan dalam jurnal ini (Guerin et al., 2009). Meskipun review ini bermaksud untuk membahas beberapa aspek yang paling penting dari sistem kekebalan tubuh yang ditemukan di asal-usul pre-eklampsia, lebih difokuskan pada faktor-faktor imunologi peraturan dan spesifik yang terlibat. Oleh karena itu, dan karena mereka akan memerlukan diskusi lebih panjang, beberapa komponen dari sistem kekebalan tubuh yang mungkin juga memainkan peran penting dalam etiologi, seperti glikoprotein spesifik, sitokin lain dan monosit dan makrofag, tidak akan dibahas dalam ulasan ini. Dalam sindrom pre-eklampsia, salah satu pengamatan yang paling penting yang mendukung perfusi plasenta berkurang adalah remodeling vaskuler miskin arteri spiralis uterus yang mengairi ruang intervillous (Roberts dan Gammill, 2005). Remodeling vaskuler yang normal dicapai dengan migrasi dari sitotrofoblas dibedakan. Dari delapan minggu kehamilan, dua prekursor sitotrofoblas vili yang berbeda ada yang diprogram untuk berdiferensiasi menjadi sub-populasi terpisah (James et al, 2005.): (I) sinsitiotrofoblas, yang dibentuk oleh penggabungan trofoblas vili, dan (ii) trofoblas ekstravili, yang invasif dan melewati sinsitiotrofoblas dan membentuk kolom ekstravili (Aplin, 1991). The ekstravili trofoblas terdiri dari semua trofoblas terletak di luar vili plasenta. Hal ini sangat bermigrasi, proliferasi dan invasif (Zhou et al., 1997). Sitotrofoblast yang berdiferensiasi menjadi fenotip invasif mengungkapkan baru molekul yang terikat membran, di antaranya kemokin reseptor, CCR10 (Sato et al., 2003), dan molekul adhesi. Dalam pre-eklampsia, sitotrofoblas tidak memperoleh fenotipe adhesi vaskular karena tidak bisa mengungkapkan molekul adhesi karakteristik berbeda dan invasif sitotrofoblas ekstravili [avb3, A1B1ablasi, VE-cadherin/CD144, VCAM-1 (vascular cell
molekul adhesi-1) / CD106 dan PECAM-1 (trombosit endotel molekul adhesi sel-1) / CD31], dan mempertahankan fenotip dari sitotrofoblas wilayah kolom proksimal mengekspresikan a6b4, aVb6 dan E-cadherin/CD324 (Zhou et al., 1997). Ini memberikan kontribusi untuk mengubah invasi trofoblas dan kegagalan remodeling vaskuler di pre-eklampsia (Roberts dan Gammill, 2005). Invasi sitotrofoblast melibatkan, selain adhesi vaskular, pendekatan fisik sel-sel dengan matriks ekstraseluler, degradasi matriks ini dan migrasi berikutnya mereka (Lyall, 2006). Dalam rangka untuk mendegradasi matriks ekstraselular, matriks metalloproteinase (MMPs) harus diisi. MMP 1, 2, 3, 9 dan 14 berpartisipasi dalam invasi trofoblas pada kehamilan manusia normal (Huppertz et al, 1998;.. Bai et al, 2005) dengan MMP-9 yang paling melimpah karena ekspresi yang lebih besar selama minggu 3 -9 kehamilan manusia (Bai et al., 2005). Dalam pre-eklampsia, sitotrofoblas kekurangan MMP-9 produksi dan juga penurunan ekspresi MMP-1 dan MMP-7 (Lyall, 2006). The nuklir faktor transkripsi yang menengahi sinyal dari MMP-3, MMP-9 dan MMP-13 gen, Ets2 [v-ETS eritoblatosis virus onkogen E26 homolog 2 (burung)], dianggap penting untuk fungsi normal plasenta (Yamamoto et al ., 1998), meskipun tidak ada laporan sejauh ini menunjukkan kekurangan dalam produksi MMP karena ekspresi tidak pantas dari Ets2 di pre-eklampsia. Pada kehamilan manusia normal, diferensiasi dan invasi trofoblas proses diatur oleh faktor-faktor parakrin, aktivin dan transforming growth faktor-b (TGF-b). Aktivin A merangsang potensi invasif sitotrofoblas plasenta. Namun, karena dalam ekspresi in vivo aktivin oleh trofoblas yang rendah, itu lebih mungkin bahwa aktivin yang merangsang trofoblas ini berasal dari jaringan ibu. Di sisi lain, isoform TGF-b, yang terutama penghambat pertumbuhan trofoblas, yang diekspresikan bersama dengan reseptor mereka oleh sitotrofoblas (Jones et al., 2006). TGF-b1 dan TGF-b2 yang hadir dalam desidua (Simpson et al., 2000), sedangkan trofoblas ekstravili mengungkapkan hanya TGF-b2 (Lyall et al., 2001). TGF-b3 hadir hanya dalam sel-sel dari sistem kekebalan tubuh, dan dinyatakan dalam konsentrasi besar pada kasus plasenta patologi (Jones et al., 2006). TGF-b1 dapat mengurangi MMP-9 produksi, dan meningkatkan ekspresi cadherin epitel dan b-catenin melalui protein sinyal-pentransduksi, Smad2 (Zhao et al., 2006). TGF-b3 menghambat invasi trofoblas karena menghambat produksi MMP, dan telah ditemukan dalam konsentrasi tinggi di plasenta pra-eklampsia manusia (Caniggia et al., 1999). Sebuah efek penghambatan TGF-b2 pada pertumbuhan trofoblas belum dilaporkan (Jones et al., 2006). Berbagai tindakan penghambatan isoform TGF-b pada diferensiasi trofoblas telah dikaitkan dengan endoglin, yang merupakan protein aksesori untuk TGF-b1 reseptor andTGF-b3, tetapi tidak untuk reseptor TGF-b2 (St-Jacques et al., 1994). Plasenta menghasilkan larut co-reseptor untuk TGF-b1 dan TGF-b-3, endoglin (Seng) (Venkatesha et al., 2006), yang meningkat pada pasien dengan pre-eklampsia (Levine et al, 2006.) . Larut endoglin dianggap protein anti-angiogenik. Mekanisme mempengaruhi remodeling vaskuler dasar dijelaskan pada Gambar. 1. Gambar 1 Pada minggu-minggu pertama kehamilan, hipoksia fisiologis mempromosikan proliferasi trofoblas. Selanjutnya, trofoblas ini berdiferensiasi menjadi fenotip invasif memperoleh reseptor kemokin (misalnya CCR1), molekul adhesi sel (avb3, A1B1ablasi, VEcadherin, VCAM-1, PECAM-1), dan kemampuan untuk mensekresi metaloproteinase (MMP 1, 2, 3, 7, 9 dan 14). The sitotrofoblas invasif kemudian bermigrasi, sebelum pembentukan vili plasenta dan menjadi sitotrofoblas ekstravili, dimana ia berpartisipasi dalam renovasi dari arteri spiralis uterus. Anteseden awal untuk
Penyakit pra-eklampsia termasuk mempertahankan fenotipe proliferasi trofoblas, mencegah diferensiasi menjadi fenotip invasif, atau menghalangi kapasitasnya untuk bermigrasi. Ini lebih dipromosikan oleh kegigihan ketegangan oksigen rendah dan adanya TGF-b1, TGF-b3 dan IFN-g. Panah hijau dan garis menggambarkan kejadian progresif dan stimulasi atau faktor mempromosikan, dan garis merah menggambarkan faktor penghambat. Metode Pencarian Sebuah pencarian literatur ilmiah komputerisasi dilakukan dengan menggunakan EBSCO, Ovid, Medline dan database Highwire. Pencarian difokuskan pada sel-sel sistem kekebalan tubuh, sitokin dan molekul yang berpartisipasi dalam aktivasi dan regulasi dari sistem kekebalan tubuh, dan dapat berpartisipasi dalam acara awal kehamilan yang mengarah pada pengembangan dari pre-eklampsia. Pencarian ini terbatas hanya untuk faktor imunologi terkait dengan asal-usul pre-eklampsia, dan khusus untuk sitokin yang paling penting dan aspek seluler yang memodulasi diferensiasi trofoblas. Kami tidak mencakup semua sitokin dan sel-sel sistem kekebalan tubuh dalam pencarian kami karena beberapa dari mereka di luar jangkauan ulasan ini dan akan memerlukan diskusi yang lebih panjang. Literatur yang paling relevan dipilih dan dibagi menjadi tema. Peran sistem kekebalan pada asal pre-eklampsia Beberapa peneliti percaya bahwa invasi buruk oleh trofoblas dapat berasal dari respon imun ibu menyimpang terhadap trofoblas. Memang, kemungkinan bahwa tekanan oksigen rendah dan faktor angiogenik underexpressed sekunder untuk perubahan imunologi diamati dalam sindrom ini. Sargent et al. (2006) mengusulkan bahwa sindrom pre-eklamsia adalah penyakit di mana ada dua tahap: yang pertama adalah invasi miskin dengan trofoblas sebagai akibat dari ekspresi yang tidak memadai HLA-G yang mengarah ke stimulasi berkurang sel NK desidua yang berpartisipasi dalam produksi sitokin dan faktor immunoregulatory angiogenik. Tahap kedua ini ditandai dengan respons inflamasi sistemik yang melibatkan leukosit dan endotel. Ini inflamasi stimulus tampaknya berasal dari plasenta, dan mungkin disebabkan oleh pelepasan syncytiotrofoblas nekrotik dan / atau apoptosis ke dalam sirkulasi ibu. Peran sistem kekebalan tubuh dalam pengembangan preeklampsia melibatkan lebih dari HLA-G dan sel NK, karena CD4 + subpopulasi, CD8 + sel T, sel dendritik (DC), reseptor, molekul adhesi dan sitokin juga berpartisipasi. Pengetahuan tentang mekanisme yang mengarah pada pengembangan toleransi janin atau sitotrofoblas oleh sistem kekebalan tubuh ibu pada kehamilan normal diperlukan untuk memahami komponen dari sistem kekebalan tubuh mungkin terlibat dalam tanggapan yang mengarah ke invasi trofoblas buruk pada wanita praeklampsia. Jalur di mana sistem kekebalan tubuh mungkin terlibat menyebabkan implantasi memadai dalam penampilan pre-eklampsia dan selanjutnya hipertensi diusulkan pada Gambar. 2. Dengan ini, kami akan menjelaskan bagaimana banyak komponen dari sistem kekebalan tubuh (sel, sitokin dan molekul) berpartisipasi dalam asal-usul pre-eklampsia, baik karena mereka menghasilkan efektor tertentu (misalnya sitokin), atau karena mereka memodulasi respon imun atau karena mereka memiliki menunjukkan fungsi diubah yang mempromosikan perkembangan penyakit ini. Peran sel NK di pre-eklampsia
Sel NK plasenta berbeda dari perifer NKS dan karena telah ditunjuk sebagai NK rahim (UNK) sel (Guleria dan Sayegh, 2007). sel Unk yang hadir dalam desidua selama trimester pertama dan kedua dan berpartisipasi dalam modifikasi arteri rahim mempromosikan peningkatan aliran darah ke unit feto-plasenta (Moffett-King, 2002). Sel-sel ini, karena kontak langsung dengan trofoblas, memainkan peran penting dalam penerimaan dan penolakan janin (Guleria dan Sayegh, 2007), dan mereka mungkin dipengaruhi oleh hormon steroid, estrogen dan progesteron (Dosiou dan Giudice, 2005). Ibu sel NK desidua dapat ditemukan di sekitar trofoblas menyusup dan telah diusulkan bahwa mereka memodulasi invasi trofoblas secara dosis-tergantung (Hu et al., 2006). sel Unk merupakan sumber desidua IFN-g selama kehamilan manusia purba dan kemungkinan berpartisipasi dalam penghambatan invasi trofoblas ekstravili (Lash dkk., 2006). Memang, telah diamati bahwa penghambatan migrasi sitotrofoblas adalah kontak-independen dan terjadi melalui induksi perubahan dalam ekspresi MMP-2 dan plasminogen activator inhibitor-1 produksi melalui IFN-g (Hu et al., 2006). Ada beberapa kontroversi mengenai peran IFN-g dalam penghambatan migrasi sitotrofoblas yang akan dibahas kemudian. Agar mampu mengenali sel-sel lain, harus diaktifkan dan membedakan antara sasaran dan sel non-target, sel NK memiliki reseptor yang memediasi aktivasi atau inhibisi. Ini dibagi menjadi tiga keluarga: Kirs [killer immunoglobulin (Ig)-like receptors], CD94/NKGs (reseptor lektin keluarga) dan ILTS (Ig-seperti transkrip atau 'leukosit immunoglobulinlike receptors'; Lopez-Botet dan Bellon, 1999 ). Kirs mengenali molekul MHC kelas Ia (HLA-A, B, C), sedangkan penghambatan reseptor heterodimeric, CD94-NKG2A, mengikat kelas Ib molekul major histocompatibility (khususnya HLA-E) (Caligiuri, 2008). ILT ligan reseptor akan dibahas lebih lanjut. Ekspresi dan peran molekul MHC pada trofoblas The invasif sitotrofoblas ekstravili hanya mengungkapkan kelas I MHC molekul, terutama HLA-E, F dan G (Ishitani et al., 2006), tetapi juga telah melaporkan bahwa trimester pertama trofoblas ekstravili manusia mengekspresikan HLA-C (King et al., 2000), sebuah molekul histocompatibility polimorfik. Molekul HLA-C mengikat reseptor sel NK KIR2D desidua. Ibu yang tidak menampilkan Kirs mengaktifkan ketika trofoblas janin mengungkapkan molekul HLA-C2 berada pada risiko lebih tinggi terkena pre-eklampsia (Hiby et al., 2004). Molekul HLA-F adalah hampir tidak terdeteksi pada trimester pertama, namun ekspresinya meningkat seiring kemajuan kehamilan, sedangkan HLA-G dinyatakan sepanjang perjalanan kehamilan (Shobu et al., 2006). HLA-E telah ditemukan di semua sel-sel yang memiliki bentuk HLA-G atau HLA-F, dan terlokalisir terutama untuk permukaan trofoblas ekstravili yang menyerang desidua maternal. The ekstravili trofoblas adalah sel pertama di mana ekspresi tiga HLA antigen non-klasik telah diidentifikasi secara simultan (Ishitani et al., 2003). Meskipun kedua HLA-G dan HLA-E menghambat sel NK ketika terikat ke reseptor CD96/NKG2 (Soderstrom et al, 1997;.. Lee et al, 1998), fungsi yang tepat dari HLA-F tidak diketahui, meskipun HLA-E dan HLA-F dapat meningkatkan pertumbuhan janin karena ekspresi mereka bertepatan dengan periode pertumbuhan janin yang cepat (Shobu et al., 2006). Molekul HLA-G sangat penting dalam modulasi sistem kekebalan tubuh ibu selama kehamilan manusia, dan oleh karena itu dalam penerimaan janin semi-alogenik (Hviid, 2006). Faktor-faktor yang mengatur spesifik up-peraturan molekul ini kurang dipahami. Ekspresi HLA-G diinduksi secara otonom oleh sel-sel, lebih daripada oleh sinyal mikro, karena HLA-G hadir pada kehamilan ektopik dan akresi plasenta di mana tidak ada kontak dengan desidua (Goldman-Wohl et al, 2000. ). Karakteristik unik dari gen HLA-G adalah bahwa mereka kode untuk beberapa isoform sebagai akibat dari splicing alternatif, yang mengarah ke produksi tujuh HLA-G transkrip yang HLA-G5 dan G6
disekresikan protein, juga dikenal sebagai SG1 dan SG2, masing-masing (berburu et al., 2005). Bentuk larut mereka, juga dikenal sebagai sHLA-G, dapat memicu apoptosis diaktifkan sel T CD8 + (Solier et al., 2002) antara fungsi lainnya. sHLA-G isoform dilokalisasi dalam semua trofoblas plasenta, termasuk trofoblas vili dan sinsitiotrofoblas, sedangkan membran-terikat molekul HLA-G hanya ditemukan di trophoblasts ekstravili (Ishitani et al., 2003) dan sel choriodecidual ibu manusia dalam rendah tapi konsisten cara (Blanco, 2008). Hubungan antara genetika HLA-G dan pre-eklampsia mendukung peran patogenik dari HLA-G pada penyakit ini (Hviid, 2006), karena seorang wanita primipara yang janin membawa HLA-G +14 Bp / +14 bp genotipe akan memiliki risiko lebih tinggi terkena preeklamsia. Hal ini berspekulasi bahwa fenotipe ini mungkin predisposisi preeklamsia karena ekspresi menyimpang dan mungkin dikurangi dari HLA-G di plasenta (Hylenius et al., 2004). Selain kehadiran dari urutan HLA-G 14-bp, G * 0106 alel juga dapat berkontribusi untuk pengembangan pre-eclampsia (Moreau et al., 2008). Beberapa peneliti berpendapat bahwa ekspresi HLA-E, F dan G dalam plasenta pra-eklampsia tidak berbeda dari plasenta yang normal (Shobu et al., 2006). Namun, banyak penelitian lain telah menunjukkan yang berkurang HLA-G mRNA atau HLA-G ekspresi protein dalam plasenta panjang pasien pra-eklampsia (Hara et al, 1996;. GoldmanWohl et al, 2000),. Khusus, defisit dalam HLA-G3 transkrip memiliki dikaitkan dengan ringan pre-eklampsia (O'Brien et al., 2001). ILT reseptor I molekul MHC kelas yang paling, termasuk HLA-G, reseptor mengikat dari ILT keluarga reseptor, meskipun dengan afinitas yang berbeda (Lopez-Botet dan Bellon, 1999). The ILT4 reseptor diekspresikan terutama pada permukaan sel myelomonocytic manusia, sedangkan ILT2 hadir dalam
banyak sel dari sistem kekebalan tubuh termasuk sel-sel T, sel NK (Shiroishi et al., 2003) dan sel B (Colonna et al., 1997). Kedua ILT2 dan ILT4 mengikat HLA-G dengan 3-4 kali lebih besar dari afinitas histocompatibility Ia klasik molekul (Shiroishi et al., 2003). Molekul HLA-G menghambat Lisis NK-dimediasi melalui reseptor ILT (Hviid, 2006), karena baik ILT4 dan ILT2 memiliki immunoreceptor penghambatan berbasis tirosin motif reseptor dalam domain sitoplasma mereka. Selain itu, karena reseptor ini bersaing untuk MHC kelas I molekul secara dengan CD8 + T limfosit, mereka bisa menghambat aktivasi ini sel (Shiroishi et al., 2003). Peran penting dari HLA-G tampaknya menjadi modulasi perilaku makrofag, monosit dan DC pada kehamilan melalui ILT4 reseptor (Allan et al., 1999). Kehadiran dan fisiologi ILT reseptor di pre-eklampsia belum dijelaskan. Peran IFN-g dan lainnya sitokin Normal trofoblas kehamilan menampilkan ketidakpekaan terhadap interferon (IFN), mungkin mekanisme untuk mempromosikan kelangsungan hidup feto-plasenta. Ketidakpekaan ini disebabkan lesi di IFN transduksi sinyal (terutama IFN-a) dalam trofoblas karena kurangnya ekspresi protein yang berkaitan dengan faktor transkripsi, ISGF-3 (IFN-dirangsang gen faktor-3). Ini mungkin salah satu alasan trofoblas yang normal tidak mengekspresikan antigen HLA polimorfik klasik, seperti HLA-A dan HLA-B (Cross dkk., 1999), dan hanya molekul HLA-C telah ditemukan dalam trofoblas ekstravili (King et al., 1996). Karena IFN-g adalah inhibitor invasi trofoblas selain promotor ekspresi MHC I molekul kelas klasik, itu akan menjadi penting
untuk mengetahui apakah perubahan ini yang mengarah ke IFN perlawanan di trofoblas normal hadir dalam trofoblas pasien yang mengembangkan pre-eklampsia. Bukti menunjukkan bahwa INF-g menghambat migrasi manusia sitotrofoblas dalam budaya eksplan secara dosis-tergantung NK (Hu et al., 2006), dan ditemukan dalam kadar tinggi pada wanita pra-eklampsia (Arriaga-Pizano et al, 2005;. Banerjee et al, 2005;.. Murphy et al, 2009). Namun, perannya selama kehamilan normal masih kontroversial. Misalnya, primipara, tapi tidak multipara, IFN-g tikus KO Pengalaman kehilangan janin (Ashkar dan Croy, 1999), dan sitokin ini dapat memicu modifikasi arteri spiral (Monk et al., 2005). Hal ini penting untuk dicatat bahwa IFN-g tidak hanya diproduksi oleh sel NK desidua, ada adalah sel lain yang juga memproduksi sitokin ini, yang menunjukkan bahwa produksinya mungkin dimodulasi oleh mediator lain yang terlibat dalam pre-eklampsia. IL-12 adalah sitokin lain yang merepresi sitotrofoblas manusia protease secara IFN-g-dependent dan up-mengatur lainnya inhibitor, seperti inhibitor jaringan metalloproteinase-1, dalam Cara IFN-g-independen (Karmakar et al., 2004). Monosit dari pasien pra-eklampsia spontan mensintesis jumlah yang lebih besar dari IL-1b, IL-6 dan IL-8 (Luppi dan DeLoia, 2006). TNF-a dan IL-16 juga meningkat pada wanita pra-eklampsia dibandingkan dengan pasien normal (Benyo et al, 2001;.. Gu et al, 2008). TNF-a dikaitkan dengan peningkatan CD68 + sel di preeklampsia desidua pada manusia, dan karena TNF-a dan IL-1b menginduksi produksi monosit chemotactic protein-1 dalam sel desidua, mereka mempromosikan kegigihan makrofag pada implantasi
situs dan mungkin berpartisipasi dalam invasi endovascular miskin trofoblas diamati pada pre-eklampsia (Lockwood et al., 2006). Sebuah sitokin yang memberikan kontribusi untuk melindungi janin dari penolakan selama kehamilan adalah IL-10. IL-10 yang diproduksi oleh trofoblas mampu untuk mengaktifkan ekspresi HLA-G di trofoblas di feto-maternal antarmuka dan monosit, efek yang selektif untuk ini 514 Laresgoiti-Servitje et al. Download dari http://humupd.oxfordjournals.org/ oleh tamu pada 6 Mei 2013 MHC kelas molekul (Moreau et al., 1999). IL-10 tingkat yang menurun baik dalam plasenta dan serum wanita dengan preeklamsia (Hennessy dkk, 1999;. Makris et al, 2006.). Menurunkan tingkat IL-10 pada penyakit ini telah dikaitkan dengan 1082G alel dari gen IL-10, yang lebih sering ditemukan pada preeklampsia pasien (Kamali-Sarvestani et al., 2006), dan genotipe AA di wilayah promotor IL-10 dalam plasenta (Makris et al., 2006). Ini dapat dianggap sebagai faktor kerentanan genetik untuk pengembangan pre-eklampsia. Seperti disebutkan, pre-eklampsia adalah penyakit dua tahap, dengan demikian itu adalah penting untuk menjelaskan bahwa banyak sitokin bisa terlibat dalam patofisiologi kedua tahap. Namun, karena keterbatasan mempelajari peristiwa kehamilan manusia awal, pola sitokin serum ditemukan pada pasien pra-eklampsia telah sering diekstrapolasi mundur ke asal usul penyakit. Dalam hal ini review, kami menyimpulkan bahwa pola kadar serum IFN-g ditemukan di preeklampsia pasien dapat dikaitkan dengan asal-usul penyakit ini, karena telah melaporkan bahwa IFN-g blok invasi trofoblas (Hu et al., 2006), salah satu perubahan awal yang terlihat dalam proses plasentasi
dari pasien yang mengalami pre-eklampsia. The Th1/Th2 paradigma dan yang hubungan dengan pre-eklampsia Selama bertahun-tahun, model regulasi imun selama kehamilan memiliki didasarkan pada pergeseran dari respon kekebalan tubuh ibu dari Th1 menuju respons Th2 (Lin et al, 1993;. Saito et al, 1999;. Tsuda et al., 2001). Model ini didasarkan pada pengamatan bahwa dalam hamil wanita, respon yang memunculkan antigen disajikan kepada Th0 limfosit akan tergantung, sebagian, pada lingkungan mikro sitokin di mana limfosit ini hadir. Misalnya, sitokin mikro kaya IL-12, IL-18 dan IFN-g akan mendukung produksi Th1 sel yang mengeluarkan TNF-a, IL-2 dan IFN-g dan mempromosikan aktivasi sel lain seperti makrofag, sitotoksik T limfosit, dll Di sisi lain, lingkungan mikro kaya IL-10 dan IL-4 akan meningkatkan produksi limfosit Th2. Th1 sitokin menghambat respon Th2, dan sebaliknya. Dalam hamil sehat perempuan, ada keseimbangan antara respon Th1 dan Th2 (Sargent et al., 2006). Namun, dalam kehamilan, keseimbangan ini secara signifikan diubah oleh kehadiran plasenta, karena progesteron dan sitokin yang dihasilkannya memodulasi sel-sel kekebalan melalui Th2 respon (Piccinni et al., 2000). Telah diusulkan bahwa dalam pre-eklampsia pergeseran ke arah Th2 mungkin tidak terjadi, atau itu dikembalikan dalam tahap sangat awal dari penyakit. Karena itu, tanggapan Th1 tidak ditekan dan Produksi IFN-g normal (Sargent et al., 2006). Seperti disebutkan sebelumnya, pada wanita dengan pre-eklampsia, profil sitokin dalam darah perifer terutama Th1, menunjukkan peningkatan IFN-g dan penurunan IL-4
(Arriaga-Pizano et al., 2005). Selain itu, ada penurunan tingkat IL-10 dalam serum dan plasenta pada pasien ini (Hennessy dkk., 1999). Sel Th2 yang dominan pada trimester kedua dan ketiga pada kehamilan normal, sedangkan Th1 subpopulasi yang paling umum pada pasien pra-eklampsia (Saito et al., 1999). Perlu ditekankan bahwa konsep Th1/Th2 tanggapan di kehamilan tampaknya agak sederhana karena sifat yang tepat dari perubahan dalam profil sitokin masih kontroversial (Hviid, 2006). Chaouat et al. telah membahas keterbatasan Th1/Th2 paradigma pada kehamilan sejak IFN-g tidak bisa, dengan sendirinya, yang menentukan elemen karena sitokin ini diperlukan pada dosis rendah untuk vaskular pengembangan dan transformasi dari arteri spiral uterus diperlukan untuk implantasi normal. Karena implantasi normal memerlukan partisipasi respon inflamasi tertentu, paradigma ini bisa terlalu disederhanakan, terutama dalam penyakit kehamilan. Oleh karena itu, peran sel NK dan sitokin lain, seperti IL-12, IL-8, dll, disekresikan oleh sel-sel kekebalan tubuh dan oleh sel lain juga harus dipertimbangkan (Chaouat et al., 2004). Sitokin lain juga memodulasi Th1/Th2 tanggapan, seperti Keluarga sitokin TGF-b, yang telah terlibat dalam Th1/Th2 regulasi, meskipun peran pastinya masih kontroversial (Conboy et al., 1997). Sebelum penelitian pada tikus KO, ia berpikir bahwa tiga isoform mamalia TGF-b (1, 2 dan 3) memiliki fungsi berlebihan. Bukti baru menunjukkan bahwa meskipun mereka berpartisipasi dalam keragaman fungsi biologis, setiap subtipe memainkan peran tertentu dalam regulasi sistem kekebalan tubuh (Ingman dan Jones, 2008). Dalam tikus penelitian, TGF-b2 mempromosikan perkembangan sel Th1 di hadapan
konsentrasi tinggi IL-2 (Hoehn et al., 1995) dan IL-4 (Lingnau et al., 1998). Sebaliknya, Wen dkk. telah ditunjukkan dalam bronkus manusia sel epitel yang IFN-g antagonizes pelepasan TGF-b2, tapi juga blok TGF-b1 pada tingkat lebih rendah (Wen dkk., 2002). Namun, tidak diketahui apakah IFN-g memiliki efek pada TGF-b3. Meskipun pandangan tradisional adalah bahwa IFN-g dan TGF-b saling hambat dalam plasenta manusia, bukti kuat mengenai peran mereka dalam asal pre-eklampsia masih kurang. Pekerjaan jelas lebih diperlukan untuk mengungkapkan interaksi sitokin yang kompleks yang terlibat selama implantasi dan plasentasi. Peran regulasi T limfosit T CD4 + subpopulasi limfosit tidak terbatas lagi pada Th1 dan Th2 sel, karena T peraturan (Treg) dan sel Th17 telah fokus dari banyak penyelidikan terbaru yang melibatkan kehamilan normal dan terkait dengan kehamilan patologi. Seperti disebutkan sebelumnya, dominasi sitokin Th2 memiliki telah dianggap sebagai penentu mekanistik penting bagi kelangsungan hidup janin. Namun, karena tikus KO dengan penghapusan quadruple gen sitokin Th2 (IL-4, IL-5, IL-9 dan IL-13) memiliki kehamilan normal, kita sekarang tahu bahwa sitokin Th2 tidak penting untuk kelangsungan hidup janin dalam kehamilan murine alogenik (Fallon et al., 2002). Hal ini menunjukkan bahwa produk dari sel-sel lain, dan belum tentu Limfosit Th2, harus mengatur sel Th1 alloreactive pada kehamilan. Mereka bisa, mungkin, akan dimodulasi oleh limfosit Treg (Zenclussen, 2006). Sel T regulator adalah CD4 + limfosit yang konstitutif
mengungkapkan CD25 dan gen Foxp3/FOXP3, yang merupakan master mengontrol gen untuk perkembangan dan fungsi alami Treg. Sel-sel ini telah menjadi pusat perhatian dalam studi terbaru sejak mereka memainkan peran penting dalam pemeliharaan diri toleransi dan dalam kontrol negatif patologis dan fisiologis kekebalan tanggapan (Fehérvári dan Sakaguchi, 2004). Tregs juga berpartisipasi dalam mediasi toleransi ibu manusia untuk janin (Zenclussen et al., 2006; Guleria dan Sayegh, 2007), sedangkan jumlah berlimpah T Sistem kekebalan tubuh berperan dalam asal-usul pre-eklampsia 515 Download dari http://humupd.oxfordjournals.org/ oleh tamu pada 6 Mei 2013 CD4 + limfosit terang CD25, yang mengekspresikan tingkat tinggi CD152 [Juga disebut CTLA-4 (sitotoksik limfosit T antigen 4) / CD152], telah ditemukan dalam desidua manusia selama kehamilan. Proporsi dari sel-sel secara signifikan lebih rendah pada keguguran spontan dibandingkan dengan orang-orang dari aborsi induksi (Sasaki et al., 2004). Dalam kehamilan normal, persentase yang tinggi dari limfosit diisolasi dari desidua memiliki fenotip peraturan (yaitu adalah Treg), sedangkan dalam darah perifer dari wanita-wanita yang sama ada sedikit Tregs dibandingkan pada wanita yang tidak hamil. Hal ini menunjukkan preferensial perekrutan sel Treg terhadap antarmuka feto-maternal mana mereka dapat berkontribusi untuk pengaturan respon janin-spesifik daerah (Tilburgs et al., 2008). Peran limfosit Treg dalam pra-eklampsia tidak sepenuhnya belum jelas. Beberapa peneliti telah melaporkan bahwa pasien pra-eklampsia dan wanita dengan kehamilan normal tidak memiliki perbedaan dalam jumlah CD4 + / CD25 + / CTLA-4 +, CD8 + / CD25 + / CTLA-4 + subpopulasi limfosit dalam darah perifer. Pengamatan ini
bisa menolak kemungkinan bahwa preeklamsia dikaitkan dengan Jumlah berkurang Treg (Paeschke et al., 2005). Dalam perjanjian dengan kemungkinan itu, peneliti lain telah melaporkan penurunan dalam kehadiran limfosit Treg dalam darah perifer pra-eklampsia pasien (Steinborn et al, 2008;.. Toldi et al, 2008). Dalam baru-baru ini diterbitkan studi di mana keberadaan dan aktivitas fungsional Treg di kehamilan dievaluasi, Treg CD4 + CD25 + + FoxP3 sel berkurang baik nomor dan aktivitas fungsional pada pasien pra-eklampsia dibandingkan dengan kehamilan normal. Selanjutnya, dua sub-populasi Treg limfosit ditemukan pada pasien pra-eklampsia, yang berbeda di FoxP3 dan ekspresi CD25. Pada pasien ini, ada banyak Treg CD4 + + CD25high FoxP3 + limfosit, sedangkan angka Treg CD4 + CD25 + FoxP3high + sel secara signifikan berkurang. Itu karena itu diusulkan bahwa perubahan dalam keseimbangan antara dua sub-populasi Treg dapat dikaitkan dengan pre-eklampsia (Steinborn et al., 2008). Zenclussen et al. melaporkan bahwa pemberian sel Treg mengurangi aborsi pada tikus rentan untuk membatalkan. Menariknya, tingkat dari Th1 sitokin, IFN-g dan TNF-a, di desidua tidak berkurang setelah pemberian, dan tidak ada peningkatan sitokin Th2 seperti IL-10 dan IL-4. Hal ini menunjukkan bahwa meskipun Treg dapat mempromosikan lingkungan mikro toleransi pada antarmuka feto-maternal pada tikus, mereka tidak dapat mencegah tingkat tinggi dari sel Th1 atau menginduksi peningkatan dalam sel Th2 (Zenclussen et al., 2006). Tregs, oleh karena itu, mempromosikan toleransi pada tingkat ini dengan aktivasi jalur alternatif, dan belum tentu dengan mempromosikan pergeseran dalam produksi sitokin oleh kekebalan tubuh sel sistem (Zenclussen, 2006). Hal ini bisa sangat berlaku
untuk pre-eklampsia mana profil sitokin yang menyimpang terhadap Th1 fenotipe. Apakah Th17 limfosit berpartisipasi dalam pre-eklampsia? Th17 limfosit mewakili subpopulasi baru dijelaskan T CD4 + sel pada tikus yang melindungi terhadap bakteri ekstraseluler tetapi juga menyebabkan gangguan autoimun. Sifat mereka pada manusia hanya sebagian diketahui. Th17 sel berasal dari CD4 + dan CD161 + sel yang mengekspresikan IL-23R +, CCR6 + dan menghasilkan IL-17 (Cosmi et al., 2008). Faktor diferensiasi yang dibutuhkan untuk generasi patogen Th17 dari sel T naif yang IL-6 dan TGF-b (Bettelli et al., 2006). Selain itu, dikombinasikan IL-1b ditambah IL-23 stimulasi diperlukan untuk aktivasi sel-sel (Cosmi et al., 2008). Annunziato et al. (2007) menemukan, pada pasien penyakit Crohn, kehadiran Th17 sel, yang, selain memproduksi IL-17, memiliki kapasitas untuk mensekresikan IFN-g (Th17/Th1 klon). Kedua Th17 dan Th17/Th1 klon selektif mengungkapkan IL-23R, CCR6 dan RORgt, tapi mereka menunjukkan sedikit kerentanan terhadap peraturan Treg autologus. Oleh karena itu, Th17 limfosit berbagi karakteristik Th1 dan sel Th17 dan dapat diaktifkan oleh IL-12. Sangat sedikit yang diketahui tentang peran sel Th17 pada kehamilan gangguan termasuk pre-eklampsia, tapi kemungkinan menarik bahwa limfosit dengan Th17 atau Th17/Th1 fenotipe bisa terlibat, harus dipertimbangkan. Sebuah laporan awal oleh SantnerNanan et al., (2008) menunjukkan bahwa pada trimester ketiga kehamilan pada wanita dengan pre-eklampsia, mungkin ada bias terhadap sel Th17 (Guerin et al., 2009). Akan menarik untuk mengetahui apakah DC atau
aktivasi oleh IL-12 bisa mengarah pada promosi Th17/Th1 sel dalam patologi ini. Negatif co-regulasi molekul: partisipasi mereka dalam pengendalian kekebalan pada kehamilan Untuk mengaktifkan sel T, diperlukan bahwa reseptor (TCR) mengakui sebagian peptida molekul MHC diikuti oleh sinyal co-stimulasi yang diberikan oleh satu atau lebih molekul permukaan sel antigen-penyajian (APC, Sharpe dan Abbas, 2006). Namun, beberapa molekul kekebalan co-peraturan, bukannya menyampaikan sinyal aktivasi, memberikan sinyal negatif atau penghambatan. Biasanya, molekul diinduksi dan dinyatakan setelah aktivasi untuk menghentikan respon imun (Guleria dan Sayegh, 2007). Prototipe negatif molekul co-stimulasi adalah CTLA-4, yang dinyatakan dalam jaringan antarmuka feto-maternal selama kehamilan (Kaufman et al., 1999). Jalur lain co-peraturan yang penting dalam pemeliharaan toleransi perifer melibatkan PDR dan PDL (diprogram reseptor kematian dan ligan mereka), PD-L1 dan L2-PD (Khoury dan Sayegh, 2004). PD-L1 dinyatakan dalam parenkim dan sel-sel hematopoietik dan limfosit diaktifkan di mana itu mengatur toleransi dan autoimunitas. PD-L2 dibatasi untuk makrofag dan DC (Keir et al., 2006). Pada kehamilan, PD-L1 (juga dikenal sebagai B7-H1) adalah konstitutif diungkapkan oleh sinsitiotrofoblas manusia dan trofoblas ekstravili dan posisi strategis untuk melindungi sel-sel janin dari leukosit diaktifkan ibu (Petroff et al., 2003). Sejak blokade hasil PD-L1 dalam signifikan peningkatan IFN-g memproduksi limfosit dalam plasenta murine,
dan tikus PD-L1-kekurangan memiliki tingkat ketahanan hidup janin lebih rendah daripada kontrol dan menunjukkan diaktifkan Th1 respon in vivo, dapat disimpulkan bahwa PD-L1 memainkan peran penting dalam toleransi terhadap janin allogenic di tikus (Guleria et al., 2005). PD-L1 berkaitan dengan limfosit Treg dalam induksi toleransi feto-maternal karena Treg juga mengekspresikan PD-L1. Sebenarnya, efek PD-L1 dalam kehamilan mungkin dimediasi oleh CD25 + Treg, dan konsep ini didukung oleh fakta bahwa Treg di PD-L1 tikus kekurangan adalah sama sebagai kontrol dalam hal jumlah, fenotipe, dan plasenta lalu lintas tetapi mereka tidak mampu menghambat alloreactive sel Th1 in vitro (Habicht et al., 2007). 516 Laresgoiti-Servitje et al. Download dari http://humupd.oxfordjournals.org/ oleh tamu pada 6 Mei 2013 Sistem kekebalan tubuh modulasi DC dan hubungan mereka dengan pre-eklampsia DC merespon sinyal dari mikro jaringan, dan pada mukosa mereka memperoleh karakteristik atau fenotipe yang diperlukan untuk mengatur respon imun spesifik lokal. Mereka dianggap menjadi system'guardians imun dari mukosa rahim, mampu merangsang toleransi dalam kondisi fisiologis normal (Blois et al., 2007). Subpopulasi dari DC ada yang berbeda dalam fenotipe, fungsi dan mikro lokalisasi (Pulendran et al., 2001). Manusia dikenal memiliki DC interstitial, Langerhans DC dan plasmacytoid DC. CD11 + prekursor mereka berdiferensiasi menjadi makrofag, interstitial DC dan sel Langerhans (dan CD11c +) tergantung pada lingkungan mikro sitokin, sedangkan CD11c2 prekursor memberikan naik ke plasmacytoid DC atau DC2 (yang CD11c2) dan
dikenal sebagai 'limfoid DC' (Banchereau et al., 2000). Prekursor ini tampaknya menjadi sumber penting dari tipe I IFN dalam menanggapi virus dan rangsangan lain (Pulendran et al., 2001). Sebuah subtipe DC, yang mampu merangsang sel-sel Treg, memiliki morfologi plasmacytoid dan fenotipe dewasa, mengeluarkan tingkat tinggi IL-10 pasca-aktivasi, dan menampilkan CD11clow +, CD45RBhigh + + dan MHCIIintermediate spidol (Wakkach et al., 2003). Ada sejumlah besar CD83 + DC pada manusia tidak hamil endometrium. Selanjutnya, CD832 DC telah ditemukan di trimester pertama desidua, dan mereka menampilkan CD4 + / CD14 + / CD832/CD209 + (DC-SIGN atau adhesi antar DC-spesifik molekul-3-grabbing non-integrin) / CD252/HLA-DR + fenotip dewasa. Mereka memiliki tingkat proliferasi tinggi dan tidak mampu merangsang allogenic sel T naif, tapi setelah stimulasi mereka menjadi dewasa dan menampilkan a CD25 + / CD83 + fenotipe (Kammerer et al., 2003). Desidua juga memiliki sejumlah kecil CD11c2/CD123 + DC limfoid dan jumlah yang lebih tinggi CD11c + / CD1232 DC myeloid dibandingkan darah perifer. DC dalam desidua menghasilkan kurang IL-12 dibandingkan DC dalam darah perifer, dan desidua myeloid DC menginduksi tinggi persentase limfosit Th2. Hal ini menunjukkan bahwa DC dalam desidua dapat mengatur keseimbangan Th1/Th2 dan mempromosikan Negara Th2, sehingga mendukung kehamilan normal (Miyazaki et al., 2003). Beberapa peneliti telah melaporkan bahwa 'limfoid' atau plasmacytoid DC menyebabkan tingginya kadar Th1 sitokin seperti IFN-g dan IL-2, tapi sangat sedikit atau tidak ada sitokin tipe Th2. 'Myeloid' DC, sebaliknya, menginduksi jumlah tinggi sitokin Th2, seperti IL-4 dan IL-10, di Selain memproduksi IFN-g dan IL-2 (Pulendran et al., 1999).
Meskipun benar untuk desidua, pengamatan ini tidak dapat diekstrapolasi ke plasenta karena desidua memiliki jumlah yang lebih tinggi myeloid DC yang menginduksi sel Th2 (Miyazaki et al., 2003). Sangat mungkin bahwa keadaan aktivasi DC pada kehamilan mungkin lebih penting bahwa keturunan atau subtipe dari DC dalam hal menampilkan Th1 atau Fenotipe Th2 (Blois et al., 2007). Dua hipotesis telah diusulkan untuk menjelaskan bagaimana mempertahankan DC toleransi perifer. Satu menunjukkan bahwa kedua fungsi DC, yang adalah untuk mempromosikan toleransi dan menginduksi kekebalan, tidak bertentangan dengan satu sama lain karena mereka diinduksi dalam keadaan yang berbeda. Sejak self-antigen mengikat dan mengaktifkan DC dalam kondisi fisiologis, mereka menginduksi toleransi, sedangkan antigen terikat oleh DC di konteks rangsangan aktivasi menyebabkan aktivasi limfosit T. Hipotesis ini mengasumsikan mantap, kondisi belum matang tolerogenic DC (Hawiger et al, 2001;. Steinman, 2001;. Blois dkk, 2007). Tapi Konsep ini telah baru-baru ditantang, karena hal itu menunjukkan bahwa DC dewasa menginduksi Treg limfosit in vivo, yang menyiratkan bahwa harus ada sinyal pematangan, baik tolerogenic dan imunogenik, untuk DC. Diusulkan bahwa induksi toleransi terjadi ketika sebagian atau semi-pematangan terjadi, dan bahwa lengkap pematangan DC adalah imunogenik (Lutz dan Schuler, 2002). Di sisi lain, peneliti yang mendukung hipotesis kedua mengusulkan bahwa itu adalah subtipe unik DC yang bertanggung jawab untuk induksi toleransi (Reid et al., 2000). Apakah itu karena tahap pematangan yang berbeda atau sub-populasi yang berbeda DC ontogenies, fungsi tolerogenic dari DC ini penting karena tidak hanya mengendalikan imunitas, tetapi juga secara aktif berpartisipasi dalam pemeliharaan
toleransi terhadap self-antigen (Groux et al., 2004). Ada bukti yang berkembang bahwa interaksi antara DC dan Treg limfosit memainkan peran penting dalam menjaga keseimbangan antara respon imun dan toleransi. Tidak hanya negara pematangan dari DC dianggap penting untuk induksi toleransi perifer melalui modifikasi keadaan aktivasi sel T, tetapi juga bahwa subtipe yang berbeda atau status fungsional dari DC adalah terlibat dalam mempromosikan diferensiasi Treg (Hubert et al., 2007). Pengamatan lain yang menarik adalah bahwa DC desidua manusia di menutup kontak dengan CD162/CD56 + / ICAM3 + sel NK (Kammerer et al., 2003). Sangat sedikit yang diketahui mengenai interaksi yang mungkin antara DC desidua dan sel NK dalam kondisi istirahat, tetapi memiliki telah terbukti bahwa dialog antara DC matang dan beristirahat Sel NK menyebabkan aktivasi selular di hadapan mikroba rangsangan (Blois et al., 2007). Sel NK dapat mengaktifkan DC, dan patofisiologi kondisi mungkin ada di mana ketidakseimbangan dalam proporsi dari Unk dan DC menghasilkan aktivasi menyimpang dari DC dan gangguan proses kehamilan. Merupakan sejak sitokin pola disekresi oleh DC diaktifkan mempengaruhi polarisasi dari respon sel T (Blois et al., 2007). Tipe I IFNs, khususnya IFN-b, juga mempengaruhi perilaku manusia DC, sebagai stimulasi oleh IFN-b selama pematangan mereka mempromosikan generasi Th1, IFN-g memproduksi limfosit, sebagian melalui ekspresi sitokin dari IL-12 keluarga oleh DC. Sebaliknya, kontak dengan IFN-b oleh matang DC mencegah pergeseran ke arah Th1 limfosit dan sitokin mereka (Nagai et al., 2003). Sebuah peningkatan sementara di CD8A + rahim DC telah dilaporkan pada
awal kehamilan pada tikus bersama dengan penurunan jumlah IL-10 memproduksi DC. Hal ini menunjukkan bahwa pada awal kehamilan, janin antigen mungkin merangsang DC rahim untuk menghasilkan sitokin Th1 Oleh karena itu dan berkontribusi dengan karakteristik inflamasi lingkungan mikro selama implantasi (Blois et al., 2007). Setelah itu, kehadiran fana IFN menghilang dan sitokin Th2 Profil didirikan dengan peraturan IL-10, yang dominan selama tiga trimester dan memediasi respon imun ibu di kehamilan murine (Lin et al., 1993). Ini mendukung temuan Sargent et al. (2006) dalam kaitannya dengan Th1/Th2 paradigma. Pergeseran ini menuju fenotipe Th2 mungkin tidak terjadi atau dikembalikan dalam tahap awal kehamilan manusia sehingga Th1 respon tidak ditekan dan produksi IFN-g normal di pre-eklampsia. Lebih studi mengatasi fenotipe dan fungsi DC manusia pada preeklampsia diperlukan untuk menjelaskan peran (s) dari sel-sel ini, Sistem kekebalan tubuh berperan dalam asal-usul pre-eklampsia 517 Download dari http://humupd.oxfordjournals.org/ oleh tamu pada 6 Mei 2013 dan perubahan yang sesuai dalam profil sitokin tertentu ini patologi. Peran indoleamin 2,3-dioxygenase Indoleamin 2,3-dioxygenase (IDO) adalah enzim yang mendegradasi triptofan, akibatnya menghasilkan metabolit dari amino ini asam, dan proliferasi sel sehingga menghambat, termasuk yang diaktifkan T limfosit (Curti, 2008). IDO diungkapkan oleh vili dan ekstravili trofoblas pada manusia (Mellor dan Munn, 2004) di mana menghambat aktivasi limfosit T oleh ibu triptofan perampasan
(Guleria dan Sayegh, 2007). Dengan mengurangi (secara reversibel) konsentrasi triptofan bawah tingkat yang dibutuhkan untuk limfosit T proliferasi, IDO menyebabkan limfosit untuk menangkap seluler siklus, tetapi tidak menjadi apoptosis (Kudo et al., 2001). Telah melaporkan bahwa konsentrasi triptofan serum menurun pada trimester pertama kehamilan manusia normal (Schrocksnadel et al., 1996). Dalam pre-eklampsia, sebaliknya, konsentrasi yang lebih tinggi dari serum triptofan telah dilaporkan bersama dengan penurunan aktivitas IDO yang dapat berkontribusi pada patogenesis preeklampsia dan konsentrasi yang lebih tinggi triptofan serum ibu (Kudo et al., 2003). Penyebab aktivitas berkurang IDO di pre-eklampsia belum jelas. Kedua IL-4 dan TGF-b mampu menurunkan IDO berekspresi, namun tidak pasti apakah sitokin ini kausal dalam plasenta pra-eklampsia (Kudo et al., 2003). IDO juga mungkin memiliki efek tidak langsung pada respon imun dengan mempengaruhi fungsi dari beberapa APC, seperti DC, dengan meningkatkan ekspresi ligan penekan (misalnya PDL1 atau CD95), dengan memicu sekresi sitokin immunoregulatory (misalnya IL-10 atau TGF-b; Guleria dan Sayegh, 2007), atau oleh modulasi ekspresi HLA-G di DC (Lopez dkk., 2006). Treg limfosit, ketika mengikat mereka CTLA-4 dengan molekul B7 dari DC dan monosit dari desidua dan perifer darah pada kehamilan normal, meningkatkan aktivitas IDO dalam sel-sel melalui induksi IFN-g (Kudo et al, 2001;.. Miwa et al, 2005). Namun, ini mengarah ke sebuah paradoks, karena meskipun enzim ini dapat dirangsang oleh IFN-g, pre-eklampsia adalah fenotipe Th1 dengan peningkatan tingkat IFN-g. Oleh karena itu, harus ada peningkatan IDO
aktivitas yang terkait dengan patologi ini, tetapi sebaliknya terjadi di pre-eklampsia. Laporan Guerin bahwa penurunan aktivitas IDO mungkin disebabkan oleh, dan pada saat yang sama bertindak sebagai, faktor mempromosikan fungsi sel Treg berkurang (Guerin et al., 2009). Oleh karena itu, menjadi penting untuk mengeksplorasi masalah ini lebih lanjut untuk mempelajari bagaimana IDO Kegiatan diatur dan sumber (s) dan mekanisme aksi faktor yang bertanggung jawab. Bisa kerusakan dan patogen terkait molekul pola berpartisipasi dalam asal pre-eklampsia? Molekul yang dikenal sebagai kerusakan terkait protein pola molekul (Meredam) merupakan faktor proinflamasi kekebalan tidak spesifik (Foell et al., 2007). Meredam dapat dianggap penanda peradangan dimediasi oleh fagosit (Foell et al., 2007) dan dengan tipe sel lainnya karena mereka dilepaskan oleh sel diaktifkan atau terluka dalam kondisi stres (Oppenheim dan Yang, 2005; Bianchi, 2007). Meredam diakui oleh reseptor untuk glikosilasi lanjut produk akhir (RAGE; Stern et al, 2002) dan oleh reseptor pulsa seperti (TLRs,. Pisetsky, 2007). Baru-baru ini, TLRs telah diidentifikasi dalam endometrium manusia (Hirata et al., 2005), desidua (Koga dan Mor, 2008), dan pada trimester pertama dan Istilah trofoblas plasenta manusia, yang menunjukkan bahwa plasenta mengakui patogen atau meredam melalui reseptor ini dan menginduksi respon imun (Holmlund et al., 2002). Stimulasi TLRs hadir pada trofoblas selama trimester pertama kehamilan manusia meningkatkan kemampuan mereka untuk merekrut sel respon bawaan, memodulasi sistem kekebalan tubuh ibu dan karenanya berpartisipasi dalam patogenesis
beberapa komplikasi kehamilan (Abrahams et al., 2005). Protein S100 berperilaku seperti meredam dan ditemukan dalam kadar tinggi pasien eklampsia tapi tidak pada pasien dengan pre-eklampsia dan kronis hipertensi dan kehamilan (Schmidt et al., 2004). Mereka disekresikan oleh neutrofil dan makrofag dalam respon terhadap stres seluler, mereka memiliki efek proinflamasi dan ditemukan di tingkat meningkat pada jaringan yang meradang. Protein S100 disekresikan melalui alternatif jalur yang menghindari klasik Golgi rute (Foell et al., 2007). Ini Modus sekresi khas faktor yang dikenal sebagai meredam, yang sebagai intraseluler mediator berperan dalam homeostasis seluler, tetapi berubah menjadi molekul inflamasi berbahaya setelah dirilis ke ekstraseluler ruang sebagai akibat dari kerusakan sel, infeksi atau peradangan (Yang et al., 2005). Kemampuan protein intraseluler yang akan dirilis oleh rusak, trauma, atau iskemik jaringan dan kemudian bertindak sebagai meredam, dibatasi oleh oksidasi jaringan yang cepat dan opsonisasi (Lotze, Deisseroth, dan Rubartelli, 2007). Sebagai protein ini pindah dari reduktif ke mikro oksidatif, mereka terdenaturasi. Namun, di luar sel, meredam dapat mengadopsi konformasi baru, atau mereka dapat mengubah potensi redoks lingkungan mikro ekstraseluler, menghindari inaktivasi dimediasi oleh oksidasi, dan sebagai gantinya, mempromosikan patologi (Rubartelli dan Lotze, 2007). Selanjutnya, jika ekstraseluler kondisi reduktif atau kondisi hipoksia bertahan, DAMP-diprovokasi inflamasi dapat mengakibatkan (Lotze et al., 2007). Hal ini berkaitan dengan preeklamsia di mana kondisi hipoksia persisten yang hadir. Selain protein S100, molekul lain mungkin berperilaku seperti meredam, terutama protein HMGB1 (tinggi kotak kelompok mobilitas 1), yang merupakan hadir dalam inti sel dan sitoplasma hampir semua sel dan terlibat
dalam pemeliharaan struktur nukleosom dan dalam peraturan transkripsi gen (Goodwin et al., 1973). Namun, dalam mikro ekstraseluler, HMGB1 mengaktifkan inflamasi tanggapan dengan mengikat mengamuk, TLR2 dan TLR4 reseptor dan memediasi berbagai respon seluler termasuk kemotaksis dan pelepasan sitokin inflamasi (Yang et al., 2005). Hal ini menunjukkan bahwa HMGB1 mempromosikan respon inflamasi di DC, setidaknya sebagian, melalui induksi TLR4 ekspresi (Tsung et al., 2007). Sebuah ekspresi HMGB1 nuklir kuat telah ditemukan di hampir semua sel dalam plasenta dari kehamilan normal, namun, wanita dengan preeklamsia memiliki ekspresi yang lebih tinggi HMGB1 sitoplasma pada manusia sel desidua (Ulrika Holmlund, 2007). Ekspresi reseptor RAGE juga signifikan lebih tinggi pada plasenta wanita pre-eklampsia. Ini peningkatan ekspresi HMGB1 dan reseptor RAGE mungkin memainkan peran penting dalam patogenesis. Memang, awal yang berbeda jenis pre-eklampsia mungkin terkait dengan lokalisasi reseptor pada sel-sel tertentu (Gao, 2008). Karena kedua sel sistem kekebalan tubuh dan trofoblas memiliki TLRs, itu dapat disimpulkan bahwa sel-sel memiliki kemampuan untuk mengenali meredam dan akan dimodulasi oleh mereka. Selanjutnya, trofoblas mungkin merespon untuk PAMPs (pola molekul patogen terkait) di samping Meredam. Beberapa peneliti telah dikaitkan dengan infeksi virus plasenta gangguan, mis AAV-2 (adeno-associated virus-2), yang DNA telah lebih sering ditemukan pada trofoblas dalam kasus parah pre-eklampsia, yang mungkin menunjukkan bahwa infeksi oleh ini virus dapat menyebabkan disfungsi plasenta (Arechavaleta-Velasco et al., 2006). Selain itu, infeksi primer atau aktivasi AAV-2
dikombinasikan dengan IgM seropositif ibu di tahap awal kehamilan telah dikaitkan dengan pre-eklampsia, kelahiran mati dan kelahiran prematur (Arechavaleta-Velasco et al., 2008). Kesimpulan Pre-eklampsia adalah sindrom kompleks dengan patofisiologi didokumentasikan yang dimulai sangat awal dalam kehamilan. Namun, tanda-tanda klinis tidak muncul sampai trimester kedua atau ketiga. Tujuan penelitian, dan tujuan dari kajian ini, adalah untuk mengidentifikasi kemungkinan peristiwa awal yang mengarah ke plasenta menyimpang yang akar penyebab pre-eklampsia. Tidak hanya akan menginformasikan tentang perkembangan penyakit, harus mengidentifikasi biomarker yang dapat digunakan untuk memprediksi perempuan pada risiko, ditambah memberikan target untuk intervensi untuk mengurangi insiden dan keparahan masalah. Fokus utama dari kajian ini adalah pada peristiwa imunologi yang, atau mungkin berhubungan dengan, asal-usul pre-eklampsia. Sebuah representasi skematis dari berbagai komponen kekebalan tubuh sistem dan interaksi potensi mereka dan keterlibatan dalam preeklamsia dijelaskan pada Gambar. 3. Dalam plasenta yang menjadi pra-eklampsia, produksi IFN-g peningkatan yang mengurangi kapasitas invasif trofoblas melalui modulasi metaloproteinase, reseptor kemokin dan molekul adhesi. Peningkatan IFN-g sintesis juga dapat menggeser keseimbangan menuju Th1 fenotipe pada ibu pra-eklampsia. Sumber IFN-g di tingkat plasenta mungkin sel Unk, tapi apakah mereka berkontribusi terhadap pergeseran kekebalan sistemik menuju Th1, atau secara khusus berpartisipasi dalam regulasi plasenta mikro, tidak pasti. Penambahan Kemungkinan
ada bahwa limfosit NK tidak dihambat oleh HLA-G atau dengan reseptor yang mengenali ILT2 dan ILT4. Kebutuhan untuk mengidentifikasi mana sel-sel atau antigen yang memodulasi respon kekebalan pada preeklamsia terus bersama dengan kebutuhan untuk memperjelas mekanisme terlibat. patologi? Ini bisa menjadi kemungkinan bahwa sel ini mungkin dipengaruhi oleh sitokin microenvironments atau oleh DC plasenta. Oleh karena itu, penting untuk mengevaluasi lingkungan mikro sitokin pada plasenta tingkat serta karakteristik DC baik dalam normal dan preeklampsia plasenta, karena DC antigen-presenting mungkin tidak tolerogenic dan karena itu mempromosikan Th1 tipe tanggapan yang mengarah ke pre-eklampsia. Perlu dicatat bahwa limfosit Treg telah ditemukan di kedua tingkat normal dan mengurangi dalam pra-eklampsia dan tampaknya tidak mengatur Th1/Th2 keseimbangan dalam pre-eklampsia. Jika benar, dan kami tahu bahwa kekurangan PDL dikaitkan dengan pergeseran ke arah Th1, itu menimbulkan pertanyaan apakah Treg di pre-eklampsia kekurangan di PD-L1. Selanjutnya, Th17 limfosit, atau lebih tepatnya IFN memproduksi sub-populasi Th17/Th1, mungkin mendukung ekspresi Th1 fenotipe. Jika sel-sel ini benar-benar terlibat, peran mereka belum dijelaskan dalam pre-eklampsia. Peran tersebut mungkin bahwa mereka diinduksi melalui modulasi sitokin mungkin dari plasenta DC. Antigen atau protein mungkin berkontribusi terhadap fenotip Th1 atau perekrutan sel-sel sistem kekebalan tubuh termasuk meredam, yang diakui oleh TLRs dari DC, leukosit lainnya, atau trofoblas
sendiri. Oleh karena itu, penelitian lebih lanjut tentang peran meredam di kaitannya dengan asal-usul pre-eklampsia bisa membuktikan berharga. Sebaliknya, harus dinyatakan bahwa tidak hanya IFN-g meningkat, juga menghambat invasi trofoblas. TGF-b1 dan TGF-b3 juga menghambat ini invasi. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menjelaskan kekebalan aktivitas sistem yang berhubungan dengan asal pre-eklampsia. Barangkali mereka berkembang dengan allorecognition antigen janin, atau oleh mutasi pada reseptor yang mengatur respon sistem kekebalan tubuh, atau melalui inflamasi peristiwa, seperti infeksi, pada saat itu terjadi plasentasi. Apapun, sekarang cukup jelas bahwa sistem kekebalan tubuh memainkan peran utama dalam respon awal yang mengubah diferensiasi trofoblas dan fungsi dan menyebabkan pre-eklampsia. Pendanaan Laboratorium DMO didukung oleh Heritage Foundation Alberta Penelitian Medis Kelahiran prematur Interdisipliner dan Sehat Hasil Tim Penghargaan, dan oleh Institut Kanada untuk Penelitian Kesehatan (Institut Pembangunan Manusia, Anak dan Remaja Kesehatan). N.G.L. didukung oleh CONACyt (185.820) untuk Ciencias Quimicobiologicas program Escuela Nacional de Ciencias Biologicas, Instituto Politecnico Nacional.
