!HU000003229T2! (19)
HU
(11) Lajstromszám:
E 003 229
(13)
T2
MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal
EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 766269 (22) A bejelentés napja: 2004. 07. 20. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 20040766269 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1653950 A2 2005. 02. 10. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1653950 B1 2008. 01. 09.
(51) Int. Cl.: A61K 31/4178 (2006.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 05011646 PCT/EP 04/051550
(30) Elsõbbségi adatok: 03102379 2003. 07. 31.
(73) Jogosult: NicOx S. A., 06560 Sophia Antipolis Valbonne (FR)
EP
(72) Feltalálók: ALMIRANTE, Nicoletta, I-20155 Milano (IT); DEL SOLDATO, Piero, I-20052 Monza (IT); ONGINI, Ennio, I-20090 Segrate (IT) (54)
(74) Képviselõ: Molnár Imre, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest
Losartan, Valsartan, Candesartan, Telmisartan, Eprosartan és Olmesartan nitro-oxi-származékai mint angiotenzin II receptor blokkolók kardiovaszkuláris betegségek kezelésére
(57) Kivonat
HU 003 229 T2
A jelen találmány angiotenzin II receptor blokkoló (Angiotension Receptor II Blocker – rövidítve: ARB) származékokra vonatkozik. Közelebbrõl a jelen találmány ARB-nitro-származékokra, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre és ezek kardiovaszkuláris rendellenességek, renális és krónikus májbetegségek, gyulladásos folyamatok és metabolikus szindrómák kezelésére való alkalmazására vonatkozik. Az ARB-nitro-származékok (I) általános képletében R–(Y–ONO2)s (I) s értéke 1 vagy 2; R jelentése (II) vagy (III)
általános képletû angiotenzin II receptor blokkoló maradék, ahol a (II) képletben R0
képletû csoportot jelent vagy –N0 helyettesítõt, amely olyan csoport, mely képes a következõkben megadott jelentések közül valamelyik jelentéssel bíró Y csoporthoz kapcsolódni: –COO–, –O–, –CONH–, –OCO–, –OCOO– vagy
(II)
A leírás terjedelme 66 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 1995. évi XXXIII. törvény 84/H. §-a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.
1
HU 003 229 T2
(ebben az utóbbi képletben R’ és R’’ azonos vagy eltérõ jelentéssel hidrogénatomot vagy alkilcsoportot jelent);
2
R1 jelentése a következõ képletû csoportok valamelyike:
(IIa)
(IIb)
(IIc)
vagy (IId)
(IIe) általános képletû csoport, ahol N1 jelentése azonos N0 jelentésével vagy N1 karboxilcsoportot jelent, azzal a megkötéssel, hogy az N1 csoportok közül legalább az egyik –COO– vagy –CONH– csoportot jelent, azaz olyan csoport, amely képes Y¹hoz kötõdni; Y jelentése két vegyértékû csoport.
ahol ezekben a képletekben m értéke 0 vagy 1 és N0 jelentése a korábban megadott; vagy R jelentése (III)
(III)
A jelen találmány angiotenzin II receptor blokkoló (Angiotension Receptor II Blocker – rövidítve: ARB) származékokra vonatkozik. Közelebbrõl a jelen találmány ARB-nitro-származékokra, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre és ezek kardiovaszkuláris rendellenességek, renális és krónikus
55 májbetegségek, gyulladásos folyamatok és metabolikus szindrómák kezelésére való alkalmazására vonatkozik. Az angiotenzin II receptor blokkolók a vegyületek egy adott osztályát jelentik, amelyekhez fõkomponens60 ként a következõ vegyületek tartoznak: Losartan, 2
1
HU 003 229 T2
EXP3174, Candesartan, Telmisartan, Valsartan, Eprosartan, Irbesartan és Olmesartan. Az ARB-származékok kizárólag magas vérnyomás kezelésére lettek engedélyezve, a magas vérnyomás elleni aktivitás fõleg az AT1 receptorok szelektív blokkolásának és az angiotenzin II ennek következtében lecsökkent nyomáshatásának tudható be. Az angiotenzin II az aldoszteron szintézisét és kiválasztását stimulálja, és növeli a vérnyomást hatékony közvetlen érösszehúzó hatására tekintettel. A legutóbbi idõkben beszámoltak arról, hogy az angiotenzin II receptor blokkolóknak mellékhatásaik vannak, így például alacsony vérnyomást, magas vérkáliumszintet, izomfájdalmat, a légzõszervek rendellenességeit, veseelégtelenségeket, hátfájást, gasztrointesztinális zavarokat, fáradtságot és neutropeniát (csökkent neutrofil leukocitaszám) okoznak (Martindale, 33. kiadás, 921. oldal). A jelen találmány kidolgozásakor célul tûztük ki olyan új ARB-származékok megtalálását, amelyek nemcsak képesek eliminálni vagy legalábbis csökkenteni a parens vegyületek alkalmazásakor jelentkezõ mellékhatásokat, hanem javított farmakológiai aktivitással is bírnak. Meglepõ módon azt találtuk, hogy az angiotenzin II receptor blokkoló nitroszármazékok szignifikánsan megjavult teljes profillal bírnak a megfelelõ parens vegyületekhez képest mind a szélesebb farmakológiai aktivitást és a megnövekedett tolerabilitást, azaz elfogadhatóságot illetõen. Közelebbrõl felismertük, hogy a jelen találmány szerinti angiotenzin II receptor blokkoló nitroszármazékok erõs gyulladásgátló, antitrombotikus és a vérlemezkék összetapadását gátló aktivitással bírnak, továbbá felhasználhatók szívelégtelenség, miokardiális infarktus, ischaemiás stroke, érelmeszesedés, okuláris és pulmonáris magas vérnyomás, magas vérnyomás, diabetikus neuropátia, periferiális érbetegségek, bal oldali ventrikuláris diszfunkció és hipertrófia, májfibrózis, májkapu-magas vérnyomás és metabolikus szindrómák kezelésére vagy megelõzésére.
5
2
A fentiekre tekintettel a találmány az (I) általános képletû angiotenzin II receptor blokkoló nitroszármazékokra, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sóira vagy sztereoizomerjeire vonatkozik: R–(Y–ONO2)s (I) – a képletben s értéke 1 vagy 2; R jelentése (II) vagy (III)
10
(II) 15
általános képletû angiotenzin II receptor blokkoló ma20 radék, ahol a (II) képletben R0
25 képletû csoportot jelent vagy –N0 helyettesítõt, amely olyan csoport, mely képes a következõkben megadott jelentések közül valamelyik jelentéssel bíró Y csoporthoz kapcsolódni: –COO–, –O–, –CONH–, –OCO–, 30 –OCOO– vagy
35 (ebben az utóbbi képletben R’ és R’’ azonos vagy eltérõ jelentéssel hidrogénatomot vagy 1–4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot jelent); 40 R1 jelentése a következõ képletû csoportok valamelyike:
(IIa)
(IIb)
(IIc)
3
1
HU 003 229 T2
2
vagy (IId)
(IIe)
ahol ezekben a képletekben m értéke 0 vagy 1 és N0 jelentése a korábban megadott; vagy R jelentése (III)
c) 20
(III)
25 ahol n értéke 0 és 20 közötti egész szám, és n1 értéke 1 és 20 közötti egész szám; d)
30 általános képletû csoport, ahol N1 jelentése azonos N0 jelentésével vagy N1 karboxilcsoportot jelent, azzal a megkötéssel, hogy az N1 csoportok közül legalább az egyik –COO– vagy –CONH– csoportot jelent, azaz olyan csoport, amely képes Y¹hoz kötõdni; Y jelentése a következõkben felsorolt két vegyértékû csoportok valamelyike: a) – 1–20 szénatomot, elõnyösen 1–10 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport, amely adott esetben szubsztituálva van a következõ csoportból megválasztott helyettesítõk közül eggyel vagy többel: halogénatomok, hidroxilcsoportok, –ONO2 csoportok vagy T0, ahol T0 jelentése –OC(O)-(1–10 szénatomos alkil)-ONO 2 vagy –O¹(1–10 szénatomos alkil)ONO2; – a cikloalkiléngyûrûben 5–7 szénatomot tartalmazó cikloalkiléncsoport, ahol a gyûrû adott esetben szubsztituálva van T oldalláncokkal, ahol T jelentése 1–10 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, elõnyösen metilcsoport; b)
ahol n1 értéke a fentiekben megadott és n2 értéke 0, 1 vagy 35 2; X1 jelentése –OCO– vagy –COO– csoport és R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; e) 40
ahol n1, n2, R2 és X1 jelentése a korábban megadott; 45 Y1 jelentése –CH 2 –CH 2 – vagy –CH=CH–(CH 2 )n 2 – képletû csoport; f)
50
ahol 55 n1 és R2 jelentése a korábban megadott, R3 jelentése hidrogénatom vagy –COCH3 képletû csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha Y a b)–f) pontokban említett két vegyértékû csoportok közül van megválasztva, akkor a –ONO2 csoport egy –(CH2)n1 cso60 porthoz kapcsolódik; 4
1
HU 003 229 T2
g)
, 5
ahol X2 oxigén- vagy kénatomot jelent, n3 értéke 1 és 6 közötti, elõnyösen 1 és 4 közötti egész szám, és R2 jelentése a korábban megadott; h)
, (Y1)
, (Y6)
ahol n4 értéke 0 és 10 közötti egész szám; n5 értéke 1 és 10 közötti egész szám; R4, R5, R6 és R7 azonos vagy eltérõ jelentéssel hidrogénatomot vagy 1–4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot jelent, elõnyösen R4, R5, R6 és R7 hidrogénatomot jelent; ahol a –ONO2 csoport egy
10
képletû csoporthoz kapcsolódik, ahol n5 értéke a korábban megadott; 15 Y2 jelentése heterociklusos telített, telítetlen vagy aromás 5 vagy 6 tagú gyûrû, amely nitrogén¹, oxigénés kénatomok közül megválasztott egy vagy több heteroatomot tartalmaz, és a következõ csoportok közül van megválasztva:
, (Y2)
2
,
,
(Y3) (Y1)
,
(Y4)
,
(Y7) (Y6)
(Y11)
A leírásban az „1–20 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport” kifejezés alatt olyan 1–20 szénatomot, elõnyösen 1–10 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogéncsoportokat értünk, amelyekre példaképpen megemlíthetjük a metilén¹, etilén¹, propilén¹, izopropilén¹, n¹butilén¹, pentilén- vagy n¹hexilén-csoportot. A leírásban az „1–10 szénatomot tartalmazó alkilcsoport” kifejezés alatt olyan, egyenes vagy elágazó láncukban 1–10 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat értünk, amelyekre példaképpen megemlíthet-
(Y5)
,
(Y8)
,
,
(Y9)
(Y10)
, (Y12)
(Y13)
50 jük a metil¹, etil¹, n¹propil¹, izopropil¹, n¹butil¹, izobutil¹, terc-butil¹, pentil¹, hexil- vagy oktilcsoportot. A leírásban a „cikloalkiléncsoport” kifejezés alatt 5–7 szénatomot tartalmazó gyûrûs csoportokat, így például a ciklopentilén vagy ciklohexiléncsoportot ért55 jük, amelyek adott esetben oldalláncként például 1–10 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportokat, elõnyösen metilcsoportot hordozhatnak. A leírásban a „heterociklusos csoport” kifejezés 60 alatt olyan telített, telítetlen vagy aromás 5 vagy 6 tagú 5
1
HU 003 229 T2
gyûrûs csoportokat értünk, amelyek nitrogén¹, oxigénés kénatomot mint heteroatomok közül egyet vagy többet tartalmaznak, így például a piridin¹, pirazin¹, pirimidin¹, pirrolidin¹, morfolin- vagy imidazolcsoportot. A jelen találmány egy további aspektusában az (I) általános képletû vegyületek olyan alkalmazására vonatkozik, amikor kombinációban hasznosítjuk ezeket a vegyületeket kardiovaszkuláris megbetegedések kezelésére használt legalább egy további vegyülettel együtt, mely további vegyületek a következõ csoportokból kerülhetnek megválasztásra: ACE-inhibitorok, HMGCoA reduktáz inhibitorok, béta-adrenerg blokkolók, kalciumcsatorna-blokkolók, diuretikumok, antitrombotikumok (így például az aszpirin), nitrozált ACE-inhibitorok, nitrozált HMGCoA reduktáz inhibitorok, nitrozált béta-adrenerg blokkolók, nitrozált aszpirin és nitrozált diuretikumok. Célszerûen alkalmazható ACE-inhibitorokat, HMGCoA reduktáz inhibitorokat, béta-adrenerg blokkolókat, kalciumcsatorna-blokkolókat, antitrombotikumokat és diuretikumokat a szakirodalomban, így például a The Merck Index 13. kiadásában ismertetnek. Célszerûen alkalmazható nitrozált vegyületeket ismertetnek a WO 98/21193, WO 97/16405 és WO 98/09948 nemzetközi közrebocsátási iratokban. A fentiekben ismertetett vegyületek beadása végrehajtható egyidejûleg vagy egymást követõen. A jelen találmány továbbá olyan gyógyászati kitekre vonatkozik, amelyek egy vagy több tartályból állnak, és ezek a tartályok a jelen találmány szerint vegyületekbõl és/vagy készítményekbõl egyet vagy többet, illetve a kardiovaszkuláris megbetegedések kezelésére korábbiakban ismertetett vegyületekbõl egyet vagy többet tartalmaznak. Miként a korábbiakban említettük, a jelen találmány az (I) általános képletû vegyületek és ezek sztereoizomerjei gyógyászatilag elfogadható sóira is vonatkozik. A gyógyászatilag elfogadható sókra példaképpen megemlíthetünk szervetlen bázisokkal, így például nátrium¹, kálium¹, kalcium- és alumínium-hidroxidokkal képzett sókat, vagy szerves bázisokkal, így például lizinnel, argininnel, trietil-aminnal, dibenzil-aminnal, piperidinnel és más gyógyászatilag elfogadható szerves aminokkal képzett sókat. A molekulájukban legalább egy sóképzésre alkalmas nitrogénatomot tartalmazó találmány szerinti ve-
5
10
15
20
25
2
gyületek a megfelelõ sókká alakíthatók úgy, hogy egy szerves oldószerben, például acetonitrilben vagy tetrahidrofuránban egy megfelelõ szerves vagy szervetlen savval reagáltatjuk ezeket a vegyületeket. A szerves savakra példaképpen megemlíthetjük az oxálsavat, borkõsavat, maleinsavat, borostyánkõsavat és citromsavat. A szervetlen savakra példaképpen megemlíthetjük a salétromsavat, sósavat, kénsavat és foszforsavat. A salétromsavval képzett sók elõnyösek. Az egy vagy több aszimmetrikus szénatomot tartalmazó találmány szerinti vegyületek optikailag tiszta enantiomerek, tiszta diasztereomerek, enantiomerkeverékek, diasztereomerkeverékek, enantiomer racém elegyek, racemátok vagy racemát keverékek formájában lehetnek. A jelen találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük a találmány szerinti (I) általános képletû vegyületek összes lehetséges izomerjét, sztereoizomerjét és ezek keverékeit. Elõnyösek az olyan találmány szerinti vegyületek, amelyek (I) általános képletében s és R jelentése a korábban megadott; Y jelentése a következõkben felsorolt két vegyértékû csoportok valamelyike: a) – 1–10 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport, amely adott esetben T0 csoporttal – T0 jelentése a korábban megadott – helyettesítve van; b)
30
35 ahol a képletben n értéke 0 vagy 1, és n1 értéke 1; azzal a megkötéssel, hogy az –ONO 2 csoport egy –(CH2)n1 csoporthoz kapcsolódik; g) 40
ahol a képletben X2 oxigén- vagy kénatomot jelent, n3 értéke 1 és R2 hidrogénatomot jelent. A következõkben felsorolt vegyületek a találmány 45 szerinti vegyületek közül különösen elõnyösek:
(1)
6
HU 003 229 T2
(2)
(3)
(4)
(5)
7
HU 003 229 T2
(6)
(7)
(8)
(9)
8
HU 003 229 T2
(10)
(11)
(12)
(13)
9
HU 003 229 T2
(14)
(15)
(16)
10
HU 003 229 T2
(17)
(18)
(19)
11
HU 003 229 T2
(20)
(21)
(22)
12
HU 003 229 T2
(23)
(24)
(25)
13
HU 003 229 T2
(26)
(27)
(28)
(29)
14
HU 003 229 T2
(30)
(31)
(32)
(33)
15
HU 003 229 T2
(34)
(35)
(36)
(37)
16
HU 003 229 T2
(38)
(39)
(40)
(41)
17
HU 003 229 T2
(42)
(43)
(44)
18
HU 003 229 T2
(45)
(46)
(47)
19
HU 003 229 T2
(48)
(49)
(50)
20
HU 003 229 T2
(51)
(52)
(53)
21
HU 003 229 T2
(54)
(55)
(56)
(57)
22
HU 003 229 T2
(58)
(59)
(60)
23
HU 003 229 T2
(61)
(62)
(63) 24
HU 003 229 T2
(64)
(65)
(66)
(67)
25
HU 003 229 T2
(68)
(69)
(70)
26
HU 003 229 T2
(71)
(72)
(73)
27
HU 003 229 T2
(74)
(75)
(76)
28
HU 003 229 T2
(77)
(78)
(79)
29
1
HU 003 229 T2
2
(80)
Miként a korábbiakban említettük, a jelen találmány olyan gyógyászati készítményekre is vonatkozik, amelyek legalább egy találmány szerinti (I) általános képletû vegyületet tartalmaznak a gyógyszergyártásban szokásosan használt, nem mérgezõ segédanyagokkal és/vagy hordozóanyagokkal együtt. A beadandó hatóanyag napi dózisa lehet egy egyszeri dózis vagy több kisebb dózisra felosztott hatásos mennyiség, mely kisebb dózisokat a nap során adjuk be. Rendszerint a napi összdózis elõnyösen 50 mg és 500 mg közötti lehet. A korábbiakban említett, a találmány szerinti vegyületekkel és/vagy a találmány szerinti gyógyászati készítményekkel kezelhetõ megbetegedések kezelése során a beadás módja és gyakorisága a legkülönbözõbb tényezõk alapján kerül meghatározásra, így például ezek közé a tényezõk közé tartozik a beteg kora, testtömege, neme és egészségi állapota, valamint a megbetegedés súlyossága, a beadás módja, farmakológiai megfontolások és adott esetben más hatóanyagokkal egyidejûleg végzett kezelés. Egyes esetekben hasznosíthatunk a fentiekben említett tartománynál alacsonyabb vagy magasabb dózisszinteket és/vagy gyakoribb adagolást, ezeket logikusan a kezelõ orvos döntése határozza meg, illetve ezek a betegség állapotától függnek. A találmány szerinti vegyületek beadhatók orálisan, parenterálisan, rektálisan vagy topikálisan, továbbá inhalálással vagy aeroszolformájában olyan gyógyászati készítmények alakjában, amelyek adott esetben gyógyászatilag elfogadható, nem toxikus hagyományos hordozóanyagokat, hígítóanyagokat és egyéb segédanyagokat tartalmazhatnak kívánság szerint. A topikális alkalmazás magában foglalhat transzdermális alkalmazást, például transzdermális tapaszok vagy iontoforézises eszközök alkalmazásával. A „parenterális” kifejezés alatt a leírásban szubkután, intravénás, intramuszkuláris vagy intrasternális injektálást vagy infúziós módszereket értünk.
Az injektálható készítmények, így például a steril in25 jektálható vizes vagy olajos szuszpenziók a szakirodalomból e célra jól ismert módszerekkel állíthatók elõ, alkalmas diszpergáló- vagy nedvesítõszerek és szuszpendálószerek alkalmazásával. A steril injektálható készítmény lehet továbbá steril injektálható oldat vagy 30 szuszpenzió egy parenterálisan elfogadható, nem mérgezõ hígítószerben vagy oldószerben. A hasznosítható hordozóanyagok és oldószerek közé tartozik például a víz, Ringer-féle oldat és izotóniás nátrium-klorid-oldat. Oldószerként vagy szuszpendálóközegként hagyomá35 nyosan alkalmazhatunk steril, stabilizált olajokat. Erre a célra hasznosíthatunk bármely stabilizált kevert olajat, beleértve a szintetikus mono- vagy diglicerideket, továbbá zsírsavakat, így például oleinsavat az injektálható készítmények elõállítására során. 40 A hatóanyag rektális beadására alkalmas kúpokat állíthatunk elõ úgy, hogy a hatóanyagot összekeverjük egy alkalmas nem irritáló hordozóanyaggal, így például kakaóvajjal és polietilénglikolokkal. Orális beadásra alkalmas szilárd dózisformák közé 45 tartoznak például a kapszulák, tabletták, pilulák, porok, granulák és gélek. Az ilyen szilárd dózisformák esetében a hatóanyag össze lehet keverve legalább egy közömbös hígítóanyaggal, így például szacharózzal, laktózzal vagy keményítõvel. Az ilyen dózisformák tartal50 mazhatnak továbbá a normál gyakorlatban járulékos, a közömbös hígítószerektõl eltérõ anyagokat, így például csúsztatókat, például magnézium-sztearátot. Kapszulák, tabletták és pilulák esetében a dózisformák tartalmazhatnak pufferolóágenseket is. A tabletták és a pilu55 lák továbbá elkészíthetõk enterális bevonatokkal. Az orális beadásra alkalmas folyékony halmazállapotú dózisformák közé tartoznak gyógyászatilag elfogadható emulziók, oldatok, szuszpenziók, szirupok és elixírek, amelyek a szakirodalomból e célra jól ismert 60 közömbös hígítóanyagokat, így például vizet tartalmaz30
1
HU 003 229 T2
hatnak. Az ilyen készítmények tartalmazhatnak továbbá olyan segédanyagokat, mint például a nedvesítõszerek, emulgeálószerek, szuszpendálószerek, édesítõszerek és ízesítõszerek. A találmány szerinti vegyületek a következõképpen állíthatók elõ. A) valamely (I) általános képletû R–(Y–ONO2)s (I) vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója – ahol a képletben R jelentése (II) általános képletû csoport – elõállítható úgy, hogy i) valamely (IV) általános képletû vegyületet R2–(Y–Hal)s (IV) – ahol a képletben s értéke 1 és R2 jelentése (IIA)
(IIA)
általános képletû csoport, ahol az utóbbi képletben R3 jelentése (VA)
(VA)
2
A (IV) általános képletû vegyületek úgy állíthatók elõ, hogy valamely (V)
5 (V)
10 általános képletû vegyületet – ahol a képletben R5 jelentése a korábbiakban definiált (VA) általános képletû csoport vagy egy karboxilcsoport és R4 jelentése azo15 nos R3 jelentésével, mimellett N0 jelentése karboxilcsoport vagy hidroxilcsoport – i.1.) – ha R5 jelentése (VA) általános képletû csoport, R4 jelentése azonos R1 jelentésével és R1 olyan (IIa) általános képletû csoportot jelent, ahol m értéke 20 1 és N0 hidroxilcsoportot jelent – valamely (VI) vagy (VII) általános képletû vegyülettel Hal–Y–COAct (VI) Hal–Y–OCOAct (VII) – ahol a képletekben Hal és Y jelentése a korábban megadott és Act jelentése Hal vagy a peptidké25 miában a karboxilcsoport aktiválására használt következõ csoportok valamelyike: Act= 30
általános képletû csoport, ahol az utóbbi képletben A jelentése hidrogénatom vagy W, ahol W tetrazol-védõcsoportot, például tritil¹, terc-butoxi-karbonil-(BOC) vagy etil-oxi-karbonil-csoportot jelent, vagy R3 jelentése –COO– képletû, Y¹hoz kapcsolódni képes csoport; R1 jelentése a korábbiakban definiált (IIa)–(IIe) általános képletû csoportok közül van megválasztva, ahol N0 Y¹hoz kapcsolódni képes csoportot jelent; Y jelentése a korábban megadott és Hal halogénatomot, elõnyösen klór¹, bróm- vagy jódatomot jelent – ezüst-nitráttal reagáltatunk egy alkalmas szerves oldószerben, például acetonitrilben vagy tetrahidrofuránban (THF) nitrogéngáz alatt sötétben 20 °C és 80 °C közötti hõmérséklet-tartományban; alternatív módon az ezüstnitráttal végzett reagáltatást mikrohullámú besugárzás alatt oldószerben, így például acetonitrilben vagy tetrahidrofuránban 100 °C és 180 °C közötti hõmérséklettartományban rövid idõben (1–60 perc) hajtjuk végre; és ii) adott esetben a W tetrazol-védõcsoportot savas hidrolízissel a szakirodalomból e célra jól ismert módon, például Greene „Protective Groups in Organic Synthesis” címû könyvében (megjelent a Harvard University Press kiadó gondozásában 1980-ban) lehasítjuk; és iii) kívánt esetben az így kapott (I) általános képletû vegyületet gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk.
35
40
45
50
55
60 31
– reagáltatunk. A reagáltatást általában egy szervetlen vagy szerves bázis jelenlétében egy aprotikus poláris/nempoláris oldószerben, így például DMF-ben, THF-ben vagy CH2Cl2-ban hajtjuk végre 0 °C és 65 °C közötti hõmérsékleten vagy egy, H2O-bõl és Et2O-bõl álló kétfázisú rendszerben 20 °C és 40 °C közötti hõmérsékleten. Az Act helyén Hal atomot tartalmazó (VI) általános képletû vegyületek kereskedelmi forgalomból beszerezhetõk vagy elõállíthatók a megfelelõ (VIII) általános képletû savakból Hal–Y–COOH (VIII) jól ismert reakciókban, így például tionil- vagy oxalilkloriddal vagy háromértékû vagy ötértékû foszfor halogenidjeivel közömbös oldószerekben, például toluolban, kloroformban vagy DMF-ben végzett reagáltatás útján. A megfelelõ savak kereskedelmi forgalomból beszerezhetõ vegyületek. Az Act helyén Hal-tól eltérõ csoportot tartalmazó (VI) általános képletû vegyületek elõállíthatók a megfelelõ, Act helyén Hal atomot tartalmazó (VI) általános képletû vegyületekbõl N¹hidroxiszukcinimiddel vagy egy megfelelõen szubsztituált fenollal egy bázis jelenlétében a szakirodalomból jól ismert módon végzett reagáltatás útján.
1
HU 003 229 T2
Az Act helyén Hal atomot tartalmazó (VII) általános képletû vegyületek kereskedelmi forgalomból beszerezhetõk vagy elõállíthatók a megfelelõ (IX) Hal–Y–OH (IX) általános képletû alkoholokból trifoszgénnel egy szerves bázis jelenlétében végzett reagáltatás útján. Az Act helyén Hal atomtól eltérõ csoportot hordozó (VII) általános képletû vegyületek elõállíthatók a megfelelõ, Act helyén Hal atomot hordozó (VII) általános képletû vegyületekbõl N¹hidroxi-szukcinimiddel vagy egy megfelelõen szubsztituált fenollal egy bázis jelenlétében a szakirodalomból jól ismert módon végzett reagáltatás útján. Alternatív módon a (IV) általános képletû vegyületek elõállíthatók úgy, hogy valamely, a fenti i.1.) pontban definiált (V) általános képletû vegyületet valamely, a korábbiakban definiált és kereskedelmi forgalomból beszerezhetõ (VIII) általános képletû vegyülettel reagáltatunk egy kondenzálószer, így például diciklohexilkarbodiimid (DCC) vagy EDAC, illetve katalitikus mennyiségû DMAP vagy más aktiválószer, például N,N’-karbonil-diimidazol (CDI) jelenlétében egy oldószerben, például DMF-ben, THF-ben vagy kloroformban –5 °C és 50 °C közötti hõmérsékleten. A (IV) általános képletû vegyületek úgy is elõállíthatók, hogy valamely (V) általános képletû vegyületet – ahol R5 jelentése a korábbiakban definiált (VA) általános képletû csoport vagy hidroxilcsoport és R4 jelentése azonos R3 jelentésével, mimellett N0 jelentése karboxil- vagy hidroxilcsoport – i.2) – ha R5 jelentése (VA) általános képletû csoport vagy hidroxilcsoport, R4 jelentése azonos R1 jelentésével és R1 a korábbiakban definiált (IIa)–(IId) általános képletû csoportok közül van megválasztva, mimellett m értéke 0 és N0 jelentése hidroxilcsoport – valamely, a korábbiakban definiált (IX) általános képletû vegyülettel reagáltatunk egy kondenzálószer, például diciklohexil-karbodiimid (DCC) jelenlétében, vagy pedig katalitikus mennyiségû DMAP és EDAC jelenlétében, vagy a karboxilcsoportot egy aktiválószerrel, például N,N’-karbonil-diimidazollal (CDI) aktiválva, oldószerben, így például DMF-ben, THF-ben vagy kloroformban –5 °C és +50 °C közötti hõmérsékleten. A (IX) általános képletû vegyületek kereskedelmi forgalomból beszerezhetõk. Alternatív módon a karboxilcsoport átalakítható egy reakcióképes savkloriddá vagy egy másik, észterezésre alkalmas csoporttá a szakirodalomból e célra jól ismert módszerekkel, majd az észterezés végrehajtható egy szervetlen vagy szerves bázis jelenlétében egy aprotikus poláris/nempoláris oldószerben, így például DMFben, THF-ben vagy CH2CH2-ban 0 °C és 65 °C közötti hõmérsékleten vagy vízbõl és dietil-éterbõl álló kétfázisú rendszerben 20 °C és 40 °C közötti hõmérsékleten. A1) Alternatív módon az R helyén (II) általános képletû csoportot hordozó (I) általános képletû vegyületek elõállíthatók úgy, hogy a fentiekben definiált (V) általános képletû vegyületeket i.1.1) – ha R5 jelentése (VA) általános képletû csoport, R4 jelentése R1 jelentésével azonos és R1 jelenté-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 32
2
se (IIa) általános képletû csoport, ahol m értéke 1 és R0 hidroxilcsoportot jelent – egy (X) O2NO–Y–COZ (X) általános képletû vegyülettel – ahol a képletben Y jelentése a korábban megadott és Z jelentése hidroxilcsoport vagy a korábbiakban definiált Act csoport – reagáltatunk a leginkább célszerû szintézisúton, így például egy kondenzálószer, például diciklohexil-karbodiimid (DCC) vagy EDAC jelenlétében, vagy N,N’karbonil-diimidazollal (CDI) aktiválva, egy oldószerben, például DMF-ben, THF-ben vagy kloroformban –5 °C és +50 °C közötti hõmérsékleten és/vagy egy szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében. A (X) általános képletû vegyületek elõállíthatók a megfelelõ alkoholokból salétromsavval és ecetsavanhidriddel –50 °C és 0 °C közötti hõmérsékleten végzett reagáltatás útján, vagy pedig egy megfelelõ (VI) vagy (VIII) általános képletû halogénszármazékot a korábbiakban ismertetett módon ezüst-nitráttal reagáltatva. Az R helyén (II) általános képletû csoportot hordozó (I) általános képletû vegyületek elõállíthatók továbbá úgy is, hogy valamely, a korábbiakban definiált (V) általános képletû vegyületet i.2.1.) – ha R5 jelentése (VA) általános képletû csoport vagy karboxilcsoport, R4 jelentése R1 jelentésével azonos és R1 jelentése (IIa)–(IId) csoportokból van megválasztva, mimellett m értéke 0 és N0 jelentése karboxilcsoport – valamely (XI) O2NO–Y–OH (XI) általános képletû vegyülettel – ahol Y jelentése a korábban megadott – reagáltatunk egy kondenzálószer, például diciklohexil-karbodiimid (DCC) vagy EDAC, vagy pedig egy aktiválószer, például N,N’-karbonil-diimidazol (CDI) jelenlétében egy oldószerben, így például DMF-ben, THF-ben vagy kloroformban –5 °C és +50 °C közötti hõmérsékleten. A (XI) általános képletû vegyületek elõállíthatók úgy, hogy egy megfelelõ (IX) általános képletû vegyületet ezüst-nitráttal reagáltatunk egy alkalmas szerves oldószerben, például acetonitrilben vagy THF-ben nitrogéngáz alatt 20 °C és 80 °C közötti hõmérsékleten. Alternatív módon az ezüst-nitráttal végzett reagáltatás végrehajtható mikrohullámú sugárzás alatt egy oldószerben, például acetonitrilben vagy THF-ben 100 °C és 180 °C közötti hõmérsékleteken rövid idõvel (1–60 perc). Alternatív módon, ha R5 jelentése (VA) általános képletû csoport vagy karboxilcsoport, R4 jelentése azonos R1 jelentésével és R1 jelentése a (IIa)–(IIe) képletû csoportok közül van megválasztva, mimellett m értéke 0 és N0 jelentése karboxilcsoport, akkor valamely (XI.1) O2NO–Y–Hal (XI.1) általános képletû vegyülettel – ahol a képletben Y és Hal jelentése a korábbiakban definiált – végezzük a reagáltatást a karboxilcsoporttal sóképzésre alkalmas szervetlen vagy szerves bázis jelenlétében. B) Az R helyén (III) általános képletû csoportot hordozó (I) általános képletû vegyületek elõállíthatók úgy, hogy valamely (XII)
1
HU 003 229 T2
R6–(Y–Hal)s (XII) általános képletû vegyületet – ahol a képletben s értéke 2, R6 jelentése (III) általános képletû csoport és N1 jelentése –COO– képletû csoport, továbbá Y és Hal jelentése a korábban megadott – a korábbiakban ismertetett módon ezüst-nitráttal reagáltatunk. A (XII) általános képletû vegyületek úgy állíthatók elõ, hogy a (XIII)
5
10
(XIII) 15
képletû vegyületet a korábbiakban definiált (IX) általános képletû vegyületek közül valamelyikkel reagáltatjuk egy kondenzálószer, például diciklohexil-karbodiimid (DCC) vagy EDAC vagy pedig egy aktiválószer, például N,N’-karbonil-diimidazol (CDI) jelenlétében oldószerben, például DMF-ben, THF-ben vagy kloroformban –5 °C és +50 °C közötti hõmérsékleten a korábbiakban ismertetett módon. Alternatív módon a karboxilcsoport átalakítható egy reakcióképes savkloriddá vagy más, észterezésre alkalmas csoporttá a szakirodalomból e célra jól ismert módszerekkel, majd az észterezés végrehajtható egy szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében egy aprotikus poláris/nempoláris oldószerben, például THF-ben vagy CH2CH2-ban 0 °C és 65 °C közötti hõmérsékleten vagy egy kétfázisú rendszerben. B1) Alternatív módon az R helyén (III) általános képletû csoportot hordozó (I) általános képletû vegyületek elõállíthatók úgy, hogy a (XIII) képletû vegyületet valamely, a korábbiakban definiált (XI) általános képletû vegyülettel reagáltatjuk a korábbiakban ismertetett módon egy kondenzálószer vagy egy aktiválószer jelenlétében. Alternatív módon a karboxilcsoportot a szakirodalomból e célra jól ismert módszerek valamelyikével egy szervetlen vagy szerves bázissal alkotott sóvá alakíthatjuk, majd ezt követõen valamely (XI.1) O2NO–Y–Hal (XI.1) általános képletû vegyülettel reagáltathatjuk a szakirodalomból jól ismert módon. C) Az s=1 értékû és R helyén (II) általános képletû csoportot – ahol a képletben R0 tetrazolcsoport és R1 jelentése (IIa) általános képletû csoport, ahol m értéke 1 és n=0 jelentése
20
25
30
(IVa) R2–(CR’R’’–Hal)s általános képletû vegyületet – ahol a képletben s értéke 1, R2 és Hal jelentése a korábban megadott, R3 jelentése (VA) általános képletû csoport, R1 jelentése (IIa) általános képletû csoport, ahol m értéke 1 és N0–OCOO– képletû csoportot jelent – valamely, a korábbiakban definiált (X) általános képletû vegyülettel reagáltatunk egy szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében egy poláris oldószerben, például DMF-ben, THFben vagy acetonitrilben –5 °C és +60 °C közötti hõmérsékleten vagy a szakirodalomból jól ismert kétfázisú rendszerben. A (IVa) általános képletû vegyületek úgy állíthatók elõ, hogy valamely, a korábbiakban definiált (V) általános képletû vegyületet – ahol a képletben R5 jelentése (VA) általános képletû csoport, R4 jelentése azonos R1 jelentésével és R1 (IIa) általános képletû csoportot jelent, ahol m értéke 1 és R0 jelentése hidroxilcsoport – valamely (VIIa) Hal–CR’R’’–OCOAct (VIIa) általános képletû vegyülettel – ahol a képletben Act jelentése a (VII) általános képletnél megadott – reagáltatunk a (IV) általános képletû vegyületek esetében már ismertetett módon; és adott esetben a korábbiakban ismertetett módon a tetrazol-védõcsoportot savas hidrolízissel eltávolítjuk. D) Az s=1 értékû és R helyén (II) általános képletû csoportot – ahol a képletben R0 jelentése tetrazolcsoport és R1 jelentése a (IIa)–(IIc) általános képletû csoportokból van megválasztva, mimellett m értéke 0 és N0 jelentése
35
40
45
50
55
csoport, illetve ebben a képletben R’ és R’’ jelentése a korábban megadott – hordozó (I) általános képletû vegyületek elõállíthatók úgy, hogy valamely (IVa)
2
60 33
ahol R’ és R’’ jelentése a korábban megadott – hordozó (I) általános képletû vegyületek úgy állíthatók elõ, hogy valamely (V) általános képletû vegyületet – ahol a képletben R5 jelentése (VA) általános képletû csoport, R4 jelentése R1 jelentésével azonos és R1 (IIc) általános képletû csoportot jelent, amelyben N0 jelentése karboxilcsoport – valamely (XIV) Hal–CR’R’’–OCOO–Y–ONO2 (XIV) általános képletû vegyülettel – ahol a képletben Hal, Y, R’ és R’’ jelentése a korábban megadott – reagáltatunk egy szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében egy poláris oldószerben, például DMF-ben, THF-ben vagy acetonitrilben –5 °C és +60 °C közötti hõmérsékleten, vagy pedig a szakirodalomból jól ismert módon egy kétfázisú rendszerben. A (XIV) általános képletû vegyületek elõállíthatók a korábbiakban ismertetett módon a (XI) általános képletû vegyületek (VIIa) általános képletû vegyületekkel végzett reagáltatása útján. A reagáltatást általában egy bázis jelenlétében egy aprotikus poláris/nempoláris oldószerben, így például THF-ben vagy CH2CH2-ban 0 °C és 65 °C közötti hõmérsékleten vagy vízbõl és dietil-éterbõl álló kétfázisú rendszerben 20 °C és 40 °C közötti hõmérsékleten hajtjuk végre, majd adott eset-
1
HU 003 229 T2
ben a korábbiakban ismertetett módon a tetrazol-védõcsoportot savas hidrolízissel eltávolítjuk. E) Az s=1 értékû és R helyén (II) általános képletû csoportot – ahol a képletben R0 jelentése tetrazolcsoport és R1 a (IIa)–(IIc) általános képletû csoportokból van megválasztva – hordozó (I) általános képletû vegyületek elõállíthatók úgy is, hogy valamely (XV) általános képletû vegyületet valamely, kereskedelmi forgalomból beszerezhetõ (XVI) általános képletû vegyülettel
(XV) (XVI)
2
– ahol a képletekben R7 a (IIa)–(IIc) általános képletû csoportokból van megválasztva, R3 jelentése (VA) általános képletû csoport és Hal jelentése a korábban megadott – reagáltatunk. A reagáltatást 5 általában egy bázis jelenlétében egy aprotikus poláris/nempoláris oldószerben, így például DMF-ben, THF-ben vagy CH2CH2-ban –15 °C és +80 °C közötti hõmérsékleten vagy pedig vízbõl és dietil-éterbõl álló kétfázisú rendszerben 20 °C 10 és 40 °C közötti hõmérsékleteken hajtjuk végre, majd adott esetben a korábbiakban ismertetett módon a tetrazol-védõcsoportot savas hidrolízissel eltávolítjuk. A (XV) általános képletû vegyületek elõállíthatók 15 úgy, hogy valamely (XVII) R8–(Y–Hal) (XVII) általános képletû vegyületet – ahol a képletben R8 jelentése (IIa.1), (IIb.1) vagy (IIc.1)
(IIa.1)
(IIb.1)
(IIc.1) képletû csoport, és ezekben a csoportokban PG jelentése N¹védõcsoport, így például Boc vagy tritilcsoport – ezüst-nitráttal reagáltatunk a korábbiakban ismertetett módon, majd adott esetben a N¹védõcsoportot hidrolízissel eltávolítjuk. Az R8 helyén (IIa.1) általános képletû csoportot – ahol a képletben m értéke 1 és N0 jelentése –OCO– képletû csoport – hordozó (XVII) általános képletû vegyületek elõállíthatók a megfelelõ alkoholokból valamely, a korábbiakban ismertetett (VI) vagy (VII) általános képletû vegyülettel végzett reagáltatás útján. A fentiekben definiált alkoholok elõállíthatók a kereskedelmi forgalomból beszerezhetõ (IIa.2)
(IIa.2)
40 általános képletû vegyületekbõl – ahol a képletben m értéke 0 és N00 jelentése formilcsoport – ismert módon végrehajtott, védõcsoport bejuttatására szolgáló és redukálási reakciókkal. Az R8 helyén (IIa.1) általános képletû csoportot – 45 ahol a képletben m értéke 0 és N0 jelentése –COO– képletû csoport – vagy (IIb.1.) vagy (IIc.1) általános képletû csoportot – ahol a képletekben N0 jelentése –COO– képletû csoport – hordozó (XVII) általános képletû vegyületek elõállíthatók a megfelelõ 50 savakból a korábbiakban ismertetett módon (IX) általános képletû vegyületekkel végzett reagáltatás útján. A fentiekben ismertetett (IIa.1) általános képletû savak elõállíthatók a megfelelõ, m=0 értékû és N00 he55 lyén formilcsoportot hordozó (IIa.2) általános képletû vegyületekbõl a védõcsoport bevitelére, illetve oxidálásra jól ismert reakciókkal. A fentiekben ismertetett (IIb.1) és (IIc.1) általános képletû savak elõállíthatók kereskedelmi forgalomból 60 beszerezhetõ (IIb.2) és (IIc.2) 34
1
HU 003 229 T2
(IIb.2)
általános képletû vegyületekbõl – ezekben a képletekben N0 jelentése karboxilcsoport – a védõcsoportok bevitelére jól ismert reakciókkal. A következõ példák a találmány bemutatására szolgálnak anélkül, hogy annak oltalmi körét korlátoznák. 1. példa 2-Butil-4-klór-1-[[2’-(1H-tetrazol-5¹il)¹[1,1’-bifenil]4¹il]-metil]-1H-imidazol-5-metanol-4-(nitro-oximetil)-benzoesav-észter [a (4) vegyületnek felel meg] 7,0 g (15,2 mmol) Losartan-káliumsó 150 ml THFnal készült oldatához kis adagokban hozzáadunk 4,68 g (16,8 mmol) trifenil-metil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahõmérsékleten 24 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet szilikagélen adszorbeáltatjuk, majd flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként n¹hexán és etil-acetát 6:4 térfogatarányú elegyét használva. Így 6,7 g (60%) mennyiségben 2¹butil-4-klór-1-[[2’-(1¹trifenil-metil-tetrazol5¹il)¹[1,1’-bifenil]-4¹il]-metil]-1H-imidazol-5-metanolt kapunk. Ebbõl a vegyületbõl a cím szerinti (4) vegyület két különbözõ szintetikus módszerrel állítható elõ: A. szintézismódszer 1,7 g (2,6 mmol) 2¹butil-4-klór-1-[[2’-(1¹trifenil-metiltetrazol-5¹il)¹[1,1’-bifenil]-4¹il]-metil]-1H-imidazol-5-metanol, 0,66 g (3,38 mmol) 4¹(nitro-oxi-metil)-benzoesav és 0,049 g (0,4 mmol) N,N-dimetil-amino-piridin 20 ml CH2Cl2 és 6 ml THF elegyével készült, 0 °C hõmérsékletre lehûtött oldatához lassan hozzáadjuk 0,722 g (3,50 mmol) diciklohexil-karbodiimid 5 ml CH2Cl2-dal készült oldatát, majd a reakcióelegyet szobahõmérsékleten 24 órán át keverjük. Ezután az így képzõdött diciklohexil-karbamidot kiszûrjük, majd a szerves fázist koncentráljuk. A kapott nyersterméket szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként n¹hexán és etil-acetát 75:25 térfogatarányú elegyét használva. Így 1,2 g (55%) mennyiségben 2¹butil-4-klór-1-[[2’(1¹trifenil-metil-tetrazol-5¹il)¹[1,1’-bifenil]-9¹il]-metil]-1Himidazol-5-metanol-4-(nitro-oxi-metil)-benzoesav-észtert kapunk fehér színû, szilárd anyagként. 1,2 g (1,42 mmol) 2¹butil-4-klór-1-[[2’-(1¹trifenil-metil-tetrazol-5¹il)¹[1,1’-bifenil]-4¹il]-metil]-1H-imidazol-5metanol 4¹(nitro-oxi-metil)-benzoesav-észtert feloldunk 10 ml CH2CH2-ban, majd az így kapott oldaton 20 percen át sósavgázt buborékoltatunk át. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, majd flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként elõször CH2Cl2 és aceton 8:2 térfogatarányú elegyét, majd acetont használva.
2
(IIc.2)
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 35
Az ekkor kapott nyersvegyületet feloldjuk víz és acetonitril elegyében, majd fagyasztva szárítást végzünk. Így 0,304 g (36%) mennyiségben fehér színû csapadékként 2¹butil-4-klór-1-[[2’-(1H-tetrazol-5¹il)¹[1,1’-bifenil]4¹il]-metil]-1H-imidazol-5-metanol-4-(nitro-oxi-metil)benzoesav-észtert kapunk. 1H–NMR (DMSO-d ): 7,73–7,56 (7H, m); 7,24 (1H, d); 6 7,00 (4H, m); 5,60 (2H, s); 5,39 (2H, s); 5,28 (2H, s); 2,61 (2H, t); 1,53 (2H, m); 1,28 (2H, m); 0,82 (3H, t). B. szintézismódszer 1,7 g (2,6 mmol) 2¹butil-4-klór-1-[[2’-(1¹trifenil-metiltetrazol-5¹il)¹[1,1’-bifenil]-4¹il]-metil]-1H-imidazol-5-metanol, 0,571 g (3,35 mmol) 4¹(klór-metil)-benzoesav és 0,049 g (0,4 mmol) N,N-dimetil-amino-piridin (0,049 g, 0,4 mmol) 20 ml CH2Cl2 és 6 ml THF elegyével készült, 0 °C hõmérsékletre lehûtött oldatához lassan hozzáadunk 0,644 g (3,12 mmol) diciklohexil-karbodiimidet, majd az így kapott reakcióelegyet szobahõmérsékleten 24 órán át keverjük. Ezután a képzõdött diciklohexilkarbamidot kiszûrjük, majd a szerves fázist koncentráljuk. A nyersterméket flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként n¹hexán és etil-acetát 755 térfogatarányú elegyét használva. Így 1,56 g (73%) mennyiségben 2¹butil-4-klór-1-[[2’-(1¹trifenil-metil-tetrazol-5¹il)¹[1,1’-bifenil]-4¹il]-metil]-1H-imidazol-5metanol-4-(klór-metil)-benzoesav-észtert kapunk. 0,807 g (0,98 mmol) 2¹butil-4-klór-1-[[2’-(1¹trifenilmetil-tetrazol-5¹il)¹[1,1’-bifenil]-4¹il]-metil]-1H-imidazol5-metanol-4-(klór-metil)-benzoesav-észtert feloldunk 15 ml acetonitrilben, majd a kapott oldathoz sötétben, nitrogéngáz alatt hozzáadunk 0,305 g (1,8 mmol) ezüst-nitrátot. Az így kapott reakcióelegyet 60 °C hõmérsékleten 6 órán át keverjük, majd a kicsapódott ezüstsókat kiszûrjük és a szerves fázist elõször etilacetáttal hígítjuk, majd 10–10 ml 5%¹os vizes nátriumdihidrogén-foszfát-oldattal kétszer és ezután 10–10 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal ugyancsak kétszer mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyersterméket flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként n¹hexán és etil-acetát 75:25 térfogatarányú elegyét használva. Így 0,553 g (66%) mennyiségben 2¹butil-4-klór-1-[[2’-(1¹trifenil-metil-tetrazol-5¹il)¹[1,1’-bifenil]-4¹il]-metil]-1H-imidazol-5metanol-4-(nitro-oxi-metil)-benzoesav-észtert kapunk. A 2¹butil-4-klór-1-[[2’-(1¹trifenil-metil-tetrazol5¹il)¹[1,1’-bifenil]-4¹il]-metil]-1H-imidazol-5-metanol-4(nitro-oxi-metil)-benzoesav-észterbõl a cím szerinti 2¹butil-4-klór-1-[[2’-(1H-tetrazol-5¹il)¹[1,1’-bifenil]-4¹il]metil]-1H-imidazol-5-metanol-4-(nitro-oxi-metil)-ben-
1
HU 003 229 T2
zoesav-észter elõállítható savas hidrolízissel a fenti A. szintézismódszernél ismertetett módon. 2. példa 2-Butil-4-klór-1-[[2’-(1H-tetrazol-5¹il)¹[1,1’-bifenil]4¹il]-metil]-1H-imidazol-5-metanol-4-nitro-oxivajsavészter [a (2) képletû vegyületnek felel meg] Ez a vegyület elõállítható négy különbözõ szintézismódszerrel. A. szintézismódszer 1,7 g (2,6 mmol), az 1. példában ismertetett módon elõállított 2¹butil-4-klór-1-[(2’-(1¹trifenil-metil-tetrazol5¹il)¹[1,1’-bifenil]-4¹il]-metil]-1H-imidazol-5-metanol, 0,536 g (3,6 mmol) 4¹nitro-oxi-vajsav és 0,05 g (0,4 mmol) N,N-dimetil-amino-piridin 20 ml CH2Cl2 és 6 ml THF elegyével készült, 0 °C hõmérsékletre lehûtött oldatához lassan hozzáadjuk 0,722 g (3,50 mmol) diciklohexil-karbodiimid (DCC) 5 ml CH2Cl2-dal készült oldatát, majd a reakcióelegyet szobahõmérsékleten 24 órán át keverjük. Ezután a képzõdött diciklohexilkarbamidot kiszûrjük, majd a szerves fázist koncentráljuk. A nyersterméket flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként n¹hexán és etil-acetát 7:3 térfogatarányú elegyét használva. Így 1,45 g (70%) mennyiségben 2¹butil-4-klór-1-[[2’-(1¹trifenil-metiltetrazol-5¹il)¹[1,1’-bifenil]-4¹il]-metil]-1H-imidazol-5-metanol-4-nitro-oxi-vajsavésztert kapunk. 1,0 g (1,25 mmol) 2¹butil-4-klór-1-[[2’-(1¹trifenil-metil-tetrazol-5¹il)¹[1,1’-bifenil]-4¹il]-metil]-1H-imidazol-5metanol-4-nitro-oxi-vajsavésztert feloldunk 20 ml CH2Cl2-ban, majd az így kapott oldaton 20 percen át sósavgázt buborékoltatunk át. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, majd a maradékot flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, elõször CH2Cl2 és aceton 8:2 térfogatarányú elegyével, majd acetonnal eluálva. A nyersterméket fehér színû habként kapjuk. Ezt feloldjuk víz és acetonitril elegyében, majd fagyasztva szárítást végzünk. Így 0,507 g (71%) mennyiségben fehér színû, szilárd anyagként 2¹butil-4-klór-1-[[2’-(1H-tetrazol-5¹il)¹[1,1’-bifenil]-4¹il]-metil]-1H-imidazol-5-metanol4-nitro-oxi-vajsavésztert kapunk. 1H–NMR (DMSO-d ): 7,66 (2H, d); 7,57 (1H, d); 7,49 6 (1H, d); 7,09 (2H, d); 6,95 (2H, d); 5,25 (2H, s); 4,99 (2H, s); 4,49 (2H, t); 2,54 (2H, t); 2,01 (2H, t); 1,60 (2H, m); 1,49 (2H, m); 1,32 (4H, m); 0,84 (3H, t). B. szintézismódszer 1,7 g (2,6 mmol), az 1. példában ismertetett módon elõállított 2¹butil-4-klór-1-[[2’-(1¹trifenil-metil-tetrazol5¹il)¹[1,1’-bifenil]-4¹il]-metil]-1H-imidazol-5-metanol, 0,561 g (3,36 mmol) 4¹bróm-vajsav és 0,05 g (0,4 mmol) N,N-dimetil-amino-piridin 20 ml CH2Cl2 és 6 ml THF elegyével készült, 0 °C hõmérsékletre lehûtött oldatához lassan hozzáadjuk 0,722 g (3,50 mmol) diciklohexil-karbodiimid 5 ml CH2Cl2-dal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahõmérsékleten 24 órán át keverjük. Ezután a képzõdött diciklohexil-karbamidot kiszûrjük, majd a szerves fázist bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként n¹hexán és etilacetát 75:25 térfogatarányú elegyét használva. Így
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 36
2
1,27 g (60%) mennyiségben 2¹butil-4-klór-1-[[2’(1¹trifenil-metil-tetrazol-5¹il)¹[1,1’-bifenil]-4¹il]-metil]-1Himidazol-5-metanol-4-bróm-vajsavésztert kapunk. 1,2 g (1,47 mmol) 2¹butil-4-klór-1-[[2’-(1¹trifenil-metil-tetrazol-5¹il)¹[1,1’-bifenil]-4¹il]-metil]-1H-imidazol-5metanol-4-bróm-vajsavésztert feloldunk 20 ml acetonitrilben, majd a kapott oldathoz hozzáadunk sötétben, nitrogéngáz alatt 0,475 g (2,8 mmol) ezüst-nitrátot. Az így kapott reakcióelegyet 60 °C hõmérsékleten 8 órán át keverjük, majd megosztjuk etil-acetát és 40 ml 3 pH¹értékû foszfátpuffer között. A szerves fázist 25–25 ml 3 pH¹értékû foszfátpufferrel kétszer, majd 25–25 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal háromszor mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként n¹hexán és etil-acetát 7:3 térfogatarányú elegyét használva. Így 0,819 g (70%) mennyiségben habként 2¹butil-4-klór-1-[[2’-(1¹trifenilmetil-tetrazol-5¹il)¹[1,1’-bifenil]-4¹il]-metil]-1H-imidazol5-metanol-4-nitro-oxi-vajsavésztert kapunk. 2-Butil-4-klór-1-[[2’-(1¹trifenil-metil-tetrazol5¹il)¹[1,1’-bifenil]-4¹il]-metil]-1H-imidazol-5-metanol-4nitro-oxi-vajsavészterbõl a cím szerinti 2¹butil-4-klór-1[[2’-(1H-tetrazol-5¹il)¹[1,1’-bifenil]-9¹il]-metil]-1H-imidazol-5-metanol-4-nitro-oxi-vajsavészter állítható elõ a 2. példa A. módszere szerint savas hidrolízis útján 0,507 g (71%) mennyiségben. C. szintézismódszer 3,6 g (8,5 mmol) 2¹butil-4-klór-1-[[2’-(1H-tetrazol5¹il)¹[1,1’-bifenil]-4¹il]-metil]-1H-imidazol-5-metanol, 0,1 g (0,85 mmol) N,N-dimetil-amino-piridin és 1,18 ml (0,85 mmol) TEA 60 ml THF-nal készült oldatát 0 °C hõmérsékletre lehûtjük, majd nitrogéngáz alatt hozzáadjuk lassan 0,98 ml (8,5 mmol) 4¹bróm-butanoil-klorid 1 ml THF-nal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet szobahõmérsékleten másfél órán át, majd megosztjuk etil-acetát és 40 ml 3 pH¹értékû foszfátpuffer között. Ezután 15–15 ml etil-acetáttal háromszor extrahálást végzünk, majd az egyesített szerves fázist nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyersterméket flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként CH2Cl2 és aceton 8:2 térfogatarányú elegyét használva. Így 2,5 g (51%) mennyiségben fehér színû, szilárd anyagként 2¹butil-9-klór-1-[[2’-(1Htetrazol-5¹il)¹[1,1’-bifenil]-4¹il]-metil]-1H-imidazol-5-metanol-4-bróm-vajsavésztert kapunk. 0,56 g (0,98 mmol) 2¹butil-4-klór-1-[[2’-(1H-tetrazol5¹il)¹[1,1’-bifenil]-4¹il]-metil]-1H-imidazol-5-metanol-4bróm-vajsavésztert feloldunk 15 ml acetonitrilben, majd a kapott oldathoz sötétben, nitrogéngáz alatt 0,83 g (4,9 mmol) ezüst-nitrátot adunk. Az így kapott reakcióelegyet 60 °C hõmérsékleten 8 órán át keverjük, majd lehûtjük és 40 ml 3 pH¹értékû foszfátpufferbe öntjük. A kapott elegyhez szilárd nátrium-kloridot adunk, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. A szerves fázist 25–25 ml 3 pH¹értékû foszfátpufferrel kétszer, majd 25–25 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal háromszor mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként CH2Cl2 és aceton 8:2 térfo-
1
HU 003 229 T2
2
gatarányú elegyét, majd acetont használva. Így a nyersterméket kapjuk fehér színû habként. Ezt feloldjuk víz és acetonitril elegyében, majd fagyasztva szárítást végzünk. Így 0,3 g (55%) mennyiségben fehér színû, szilárd anyagként 2¹butil-4-klór-1-[[2’-(1H-tetrazol5¹il)¹[1,1’-bifenil]-4¹il]-metil]-1H-imidazol-5-metanol-4nitro-oxi-vajsavésztert kapunk. D. szintézismódszer 0,91 g (5,4 mmol) 4¹bróm-vajsav, 1,00 g (5,4 mmol) pentafluor-fenol és 0,13 g (1,1 mmol) DMAP 10 ml CH2Cl2 alkalmazásával készült, nitrogéngáz alatt 0 °C hõmérsékletre lehûtött oldatához kis adagokban hozzáadunk 1,70 g (8,1 mmol) N,N-diciklohexil-karbodiimidet, majd egy óra elteltével a reakcióelegyet lassan szobahõmérsékletre felmelegítjük és öt órán át keverjük. Ezután a diciklohexil-karbamidot kiszûrjük, majd az anyalúgot koncentráljuk és flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként n¹hexán és etil-acetát 98:2 térfogatarányú elegyét használva. Így 1,40 g (78%) mennyiségben színtelen olajként 4¹bróm-vajsavpentafluor-fenil-észtert kapunk. 0,65 g (1,9 mmol) 4¹bróm-vajsav-pentafluor-fenilészter és 0,83 g (4,9 mmol) ezüst-nitrát 8 ml acetonitrillel készült keverékét 70 °C hõmérsékleten tartjuk 20 percen át mikrohullámú sütõben, majd a képzõdött sókat kiszûrjük, az oldószert bepároljuk és a maradékot flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként n¹hexán és etil-acetát 95:5 térfogatarányú elegyét használva. Így 0,38 g (62%) mennyiségben színtelen olajként 4¹nitro-oxi-vajsav-pentafluor-fenilésztert kapunk. 0,48 g (1,1 mmol) 2¹butil-4-klór-1-[[2’-(1H-tetrazol5¹il)¹[1,1’-bifenil]-4¹il]-metil]-1H-imidazol-5-metanol, 0,16 ml (1,1 mmol) TEA és 0,14 mg (1,1 mmol) DMAP 3 ml DMF-dal készült, 0 °C hõmérsékletre lehûtött oldatához hozzáadjuk 0,36 g (1,1 mmol) 4¹nitro-oxi-vajsav-pentafluor-fenil-észter 3 ml DMF-dal készült oldatát. A reakcióelegyet ezután lassan szobahõmérsékletre melegítjük, majd 3 órán át keverjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd a maradékot feloldjuk 10 ml etil-acetátban, az így kapott oldatot pedig elõször 3 pH¹értékû pufferoldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát fölött szárítjuk, betöményítjük és flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként CH2Cl2 és MeOH 98:2 térfogatarányú elegyét használva. Így 0,41 g (66%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
1H-imidazol-5-metanol-11-nitro-oxi-undekán-karbonsav-észtert kapunk. Ebbõl a vegyületbõl 1,6 g¹ot (2,0 mmol) savas hidrolízisnek alávetve 0,91 g (70%) mennyiségben 2¹butil5 4-klór-1-[[2’-(1¹trifenil-metil-tetrazol-5¹il)¹[1,1’-bifenil]4¹il]-metil]-1H-imidazol-5-metanol-11-nitro-oxi-undekán-karbonsav-észtert kapunk dietil-éter és n¹hexán elegyébõl végzett kristályosítás után. (DMSO): 7,66 (2H, d); 7,57 (1H, d); 7,59 (1H, d); 7,09 (2H, d); 6,95 (2H, d); 5,25 (2H, s); 4,99 (2H, s); 4,49 10 (2H, t); 2,59 (2H, t); 2,01 (2H, t); 1,62 (2H, m); 1,49 (2H, m); 1,35–1,14 (16H, m); 0,84 (3H, t).
3. példa 2-Butil-4-klór-1-[[2’-(1H-tetrazol-5¹il)¹[1,1’-bifenil]4¹il]-metil]-1H-imidazol-5-metanol-11-nitro-oxiundekánkarbonsav-észter [a (68) vegyületnek felel meg] A 2. példa A. módszere szerint eljárva, de 1,7 g (2,6 mmol) 2¹butil-4-klór-1-[[2’-(1¹trifenil-metil-tetrazol5¹il)¹[1,1’-bifenil]-4¹il]-metil]-1H-imidazol-5-metanolt és 0,78 g (3,36 mmol) 11¹nitro-oxi-undekánkarbonsavat használva 1,6 g (80%) mennyiségben 2¹butil-4-klór-1[[2’-(1¹trifenil-metil-tetrazol-5¹il)¹[1,1’-bifenil]-4¹il]-metil]-
50
15
20
25
30
35
40
45
55
60 37
4. példa 2-Butil-4-klór-1-[[2’-(1H-tetrazol-5¹il)¹[1,1’-bifenil]4¹il]-metil]-1H-imidazol-5-metanol-3-(nitro-oximetil)-benzoesav-észter [az (S) vegyületnek felel meg] 1,0 g (1,5 mmol), az 1. példában ismertetett módon elõállított 2¹butil-4-klór-1-[[2’-(1¹trifenil-metil-tetrazol5¹il)¹[1,1’-bifenil]-4¹il]-metil]-1H-imidazol-5-metanolt, 0,42 ml (3,0 mmol) trietil-amint és 36 mg (0,30 mmol) N,N-dimetil-amino-piridint feloldunk 10 ml CH2Cl2-ban, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 0,24 ml (1,7 mmol) 3¹(klór-metil)-benzoil-kloridot. Az így kapott reakcióelegyet szobahõmérsékleten 4 órán át keverjük, majd 50 ml etil-acetáttal hígítjuk. A vizes fázist 25–25 ml 5%¹os vizes nátrium-dihidrogén-foszfát-oldattal kétszer, 25–25 ml 5%¹os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer és 25–25 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal ugyancsak kétszer mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként n¹hexán és etil-acetát 75:25 térfogatarányú elegyét használva. Így 1,0 g (81%) mennyiségben olajként 2¹butil-4-klór-1-[[2’-(1¹trifenil-metil-tetrazol-5¹il)¹[1,1’-bifenil]-4¹il]-metil]-1H-imidazol-5-metanol-3-(klór-metil)-benzoesav-észtert kapunk. 10 ml acetonitrilben 0,66 g (0,20 mmol) 2¹butil-4klór-1-[[2’-(1¹trifenil-metil-tetrazol-5¹il)¹[1,1’-bifenil]-4¹il]metil]-1H-imidazol-5-metanol-3-(klór-metil)-benzoesavésztert szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 0,24 g (1,6 mmol) nátrium-jodidot adunk. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hûtõ alkalmazásával egy órán át forraljuk, majd 25 ml etil-acetáttal hígítjuk. A szerves fázist 25–25 ml vízzel háromszor mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyersterméket feloldjuk 4 ml acetonitrilben, majd sötétben, nitrogéngáz alatt 0,34 g (2 mmol) ezüst-nitrátot adunk hozzá. Az így kapott reakcióelegyet szobahõmérsékleten két órán át keverjük, majd 10 ml etil-acetáttal hígítjuk. A szerves fázist 10–10 ml 5%¹os vizes nátrium-dihidrogén-foszfát-oldattal kétszer, majd 10–10 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal ugyancsak kétszer mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyersterméket flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 75:25 térfogatarányú elegyét használva. Így 230 mg (33%) mennyiségben 2¹butil-9-klór-1-[[2’-trifenil-metiltetrazol-5¹il)¹[1,1’-bifenil]-4¹il]-metil]-1H-imidazol-5-metanol-3-(nitro-oxi-metil)-benzoesav-észtert kapunk.
1
HU 003 229 T2
5 ml CH2Cl2-ban feloldunk 0,23 g (0,27 mmol) 2¹butil-4-klór-1-[[2’-(1¹trifenil-metil-tetrazol-5¹il)¹[1,1’-bifenil]4¹il]-metil]-1H-imidazol-5-metanol-3-(nitro-oxi-metil)benzoesav-észtert, majd az így kapott oldaton sósavgázt buborékoltatunk át. 10 perccel késõbb a reakcióelegyet betöményítjük, majd flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként elõször CH2Cl2 és aceton 8:2 térfogatarányú elegyét, majd acetont használva. A kapott sárga színû habot színtelenítés céljából aktív szénnel kezeljük, majd víz és acetonitril elegyében feloldjuk és fagyasztva szárítjuk. Így 0,11 g (63%) mennyiségben fehér színû, szilárd anyagként 2¹butil-4klór-1-[[2’-(1H-tetrazol-5¹il)¹[1,1’-bifenil]-4¹il]-metil]-1Himidazol-5-metanol-m-nitro-benzil-benzoesav-észtert kapunk. (CDCl3): 7,90 (2H, m); 7,78 (1H, d); 7,56 (3H, m); 7,40 (1H, m); 7,19 (1H, d); 7,06 (2H, d); 6,83 (2H, d); 5,40 (2H, s); 5,24 (2H, s); 5,14 (2H, s); 2,47 (2H, t); 1,61 (2H, m); 1,32 (2H, m); 0,87 (3H, m).
5
10
15
20 5. példa 2-Butil-4-klór-1-[[2’-(1H-tetrazol-5¹il)¹[1,1’-bifenil]4¹il]-metil]-1H-imidazol-5-metanol-6-nitro-oxihexánkarbonsav-észter [a (69) vegyületnek felel meg] 20 ml CH2Cl2-ban feloldunk 2,0 g (3,0 mmol), az 1. példában ismertetett módon elõállított 2¹butil-4-klór-1[[2’-(1¹trifenil-metil-tetrazol-5¹il)¹[1,1’-bifenil]-4¹il]-metil]1H-imidazol-5-metanolt, 0,90 g (4,6 mmol) 6¹bróm-hexánkarbonsavat, 38 mg (0,3 mmol) N,N-dimetil-aminopiridint és 1,3 ml (9,3 mmol) trietil-amint, majd az így kapott oldatot 0 °C hõmérsékletre lehûtjük. Ezután az oldathoz hozzáadunk 0,94 g (9,3 mmol) 1¹(3¹dimetilamino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot (EDAC), majd az így kapott reakcióelegyet lassan szobahõmérsékletre melegítjük és egy éjszakán át keverjük. A szerves fázist ezután 20 ml 5%¹os vizes nátriumdihidrogén-foszfát-oldattal, majd 20 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként n¹hexán és etil-acetát 7:3 térfogatarányú elegyét használva. Így 1,94 g (76%) mennyiségben 2¹butil-4-klór-1-[[2’-(1¹trifenil-metil-tetrazol5¹il)¹[1,1’-bifenil]-4¹il]-metil]-1H-imidazol-5-metanol-6bróm-hexánkarbonsav-észtert kapunk olajként. 10 ml acetonitrilben feloldunk 0,77 g (0,90 mmol) 2¹butil-4-klór-1-[[2’-(1¹trifenil-metil-tetrazol-5¹il)¹[1,1’-bifenil]-4¹il]-metil]-1H-imidazol-5-metanol-6-bróm-hexánkarbonsav-észtert és 0,30 g (2,0 mmol) nátrium-jodidot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hûtõ alkalmazásával egy órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet 50 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd a szerves fázist 25–25 ml vízzel kétszer mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyersterméket 7 ml acetonitrilben szuszpendáljuk, majd a szuszpenzióhoz 0,60 g (3,5 mmol) ezüst-nitrátot adunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahõmérsékleten, sötétben és nitrogéngáz alatt 3 órán át keverjük, majd megosztjuk etil-acetát és 25 ml 3 pH¹értékû foszfátpuffer között. A szerves fázist 25–25 ml 3 pH¹értékû
25
2
foszfátpufferrel kétszer, majd 25–25 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal háromszor mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyersterméket flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként n¹hexán és etil-acetát 7:3 térfogatarányú elegyét használva. Így 0,69 g (64%) mennyiségben 2¹butil-4-klór-1-[[2’-(1¹trifenil-metil-tetrazol5¹il)¹[1,1’-bifenil]-4¹il]-metil]-1H-imidazol-5-metanol-6nitro-oxi-hexánkarbonsav-észtert kapunk habként. 20 ml CH2Cl2-ban feloldunk 0,88 g 2¹butil-4-klór-1[[2’-(1¹trifenil-metil-tetrazol-5¹il)¹[1,1’-bifenil]-4¹il]-metil]1H-imidazol-5-metanol-6-nitro-oxi-hexánkarbonsavésztert, majd az így kapott oldaton 20 percen át sósavgázt buborékoltatunk át. Ezután a reakcióelegyet betöményítjük, majd flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként elõször CH2Cl2 és aceton 8:2 térfogatarányú elegyét, majd acetont használva. Így sárgás habként kapjuk a kívánt terméket. Ezt azután színtelenítésre alkalmas aktív szénnel kezeljük, majd víz és acetonitril elegyében feloldjuk és fagyasztva szárítást végzünk. Így termékként 0,41 g (68%) mennyiségben 2¹butil-4-klór-1-[[2’-(1H-tetrazol5¹il)¹[1,1’-bifenil]-4¹il]-metil]-1H-imidazol-5-metanol-6nitro-oxi-hexánkarbonsav-észtert kapunk fehér színû, szilárd anyag formájában. (CDCl3): 7,79 (1H, d); 7,63–7,49 (2H, m); 7,41 (1H, d); 7,08 (2H, d); 6,77 (2H, d); 5,14 (2H, s); 4,88 (2H, s); 4,38 (2H, t); 2,38 (2H, t); 2,06 (2H, m); 1,70–1,50 (6H, m); 1,37–1,30 (4H, m); 0,85 (3H, t).
30
35
40
45
50
55
60 38
6. példa 2-Butil-4-klór-1-[[2’-(1H-tetrazol-5¹il)¹[1,1’-bifenil]4¹il]-metil]-1H-imidazol-5-karbonsav-(3¹nitro-oxi)propil-észter [a (7) vegyületnek felel meg] 1,2 g (6,4 mmol) 2¹butil-4-klór-5-formil-imidazol 35 ml terc-butanol és 25 ml 5%¹os vizes dinátrium-hidrogén-foszfát-oldat elegyével készült oldatához hozzáadjuk 6,1 g (38,6 mmol) kálium-permanganát 40 ml vízzel készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahõmérsékleten 6 percen át állni hagyjuk és ezt követõen a reakciót leállítjuk 40%¹os vizes nátrium-hidrogén-szulfit-oldat adagolása útján. A szuszpenziót szûrjük, vízzel mossuk és a szûrletet fagyasztva szárítjuk. A maradékot felvesszük 50 ml vízzel, majd a kapott oldat pH¹értékét 2,5¹re savanyítjuk 3 N vizes sósavoldattal, ezt követõen pedig 70–70 ml etil-acetáttal háromszor extrahálást végzünk. Az egyesített szerves extraktumokat nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd szárazra pároljuk. Így 1,07 g (83%) mennyiségben 2¹butil4-klór-imidazol-5-karbonsavat kapunk fehér színû, szilárd anyagként. 0,61 g (3 mmol) 2¹butil-4-klór-imidazol-5-karbonsav, 0,52 g (3,74 mmol) 3¹bróm-propanol és 0,08 g (0,65 mmol) N,N-dimetil-amino-piridin 12 ml tetrahidrofuránnal készült, 0 °C hõmérsékletre lehûtött oldatához lassan, kis adagokban hozzáadunk 0,91 g (4,4 mmol) diciklohexil-karbodiimidet, majd az így kapott reakcióelegyet szobahõmérsékleten négy órán át keverjük. Ezután a képzõdött diciklohexil-karbamidot kiszûrjük, majd a szerves fázist betöményítjük. A nyersterméket
1
HU 003 229 T2
szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként n¹hexán és etil-acetát 8:2 térfogatarányú elegyét használva. Így 0,5 g (50%) mennyiségben 2¹butil-4-klór-imidazol-5-karbonsav-3-bróm-propil-észtert kapunk fehér színû habként. 15 ml acetonitrilben feloldunk 0,807 g (2,47 mmol) 2¹butil-4-klór-imidazol-5-karbonsav-3-bróm-propil-észtert, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 0,63 g (3,77 mmol) ezüst-nitrátot. Az így kapott reakcióelegyet ezután szobahõmérsékleten 8 órán át keverjük, majd a kicsapódott ezüstsókat kiszûrjük és a szerves fázist elõször etil-acetáttal hígítjuk, majd nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyersterméket flashkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként n¹hexán és etil-acetát 70:30 térfogatarányú elegyét használva. Így 0,377 g (50%) mennyiségben 2¹butil-4klór-imidazol-5-karbonsav-3-nitro-oxi-propil-észtert kapunk. 0,76 g (2,5 mmol) 2¹butil-4-klór-imidazol-5-karbonsav-3-nitro-oxi-propil-észter 13 ml dimetil-acetamiddal (DMA) készült, 0 °C hõmérsékletre lehûtött oldatához nitrogéngáz alatt hozzáadunk lassan, kis adagokban 0,28 g (2,5 mmol) kálium-terc-butilátot, majd 10 percen át tartó keverést követõen beadagoljuk 1,7 g (3 mmol) N¹(trifenil-metil)-5-(4’-bróm-metil-bifenil-2¹il)-tetrazol 10 ml DMA-dal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet szobahõmérsékleten egy órán át keverjük, majd megosztjuk víz és etil-acetát között. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként n¹hexán és etil-acetát 7:3 térfogatarányú elegyét használva. Így 1,56 g (80%) mennyiségben 2¹butil-4-klór-1-[[2’-(1¹trifenil-metiltetrazol-5¹il)¹[1,1’-bifenil]-4¹il]-metil]-1H-imidazol-5-karbonsav-3-nitro-oxi-propil-észtert kapunk. 1 g (1,28 mmol) 2¹butil-4-klór-1-[[2’-(1¹trifenil-metiltetrazol-5¹il)¹[1,1’-bifenil]-4¹il]-metil]-1H-imidazol-5-karbonsav-3-nitro-oxi-propil-észterbõl a cím szerinti vegyület fehér színû, szilárd anyagként elõállítható az 1. példában az analóg vegyület esetén ismertetett savas hidrolízis útján az A. módszer szerint. Így a cím szerinti vegyületet 0,28 g (40%) mennyiségben kapjuk. 1H–NMR (DMSO-d ): 7,60–7,20 (4H, m); 7,12 (2H, d); 6 6,92 (2H, d); 5,72 (2H, s); 4,58 (2H, t); 4,50 (2H, t); 2,54 (2H, t); 2,31 (2H, m); 1,49 (2H, m); 1,32 (2H, m); 0,84 (3H, t). A vaszkuláris tónussal kapcsolatos tanulmányok Az ARB nitroszármazékai érellazulás kiváltásában kifejtett képességét természetes ARB-vel összehasonlításban in vitro vizsgáltuk izolált nyúl mellkasi aorta preparátumokon Wanstall, J. C. és munkatársai által a Br. J. Pharmacol., 134, 463–472 (2001) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel. Hím új¹zélandi nyulakat érzéstelenítettünk 50 mg/testtömeg¹kg dózisban intravénásan beadott tiopentál-nátriummal, kivéreztetés útján az állatokat elpusztítottuk, ezután a mellkasukat felnyitottuk és az aortát kimetszettük. 4 mm hosszú aortagyûrû-preparátumokat helyeztünk el fiziológiás konyhasóoldatban (rövidítve: PPS) 37 °C hõmérsékleten
5
10
15
20
25
30
35
40
45
2
5 ml térfogatú, kisméretû szervkamrákban. A PPS összetétele a következõ volt (mM): nátrium-klorid 130, nátrium-hidrogén-karbonát 14,9, kálium-dihidrogénfoszfát 1,2, magnézium-szulfát 1,2, HEPES 10, kalcium-klorid, aszkorbinsav 170 és glükóz 1,1 (95% oxigéngáz/5% szén-dioxid-gáz, pH¹érték=7,4). Mindegyik gyûrût 2 g passzív nyomás alá helyeztük. Az izometriás nyomást egy BIOPAC MP150 rendszerhez kapcsolt Grass-erõátvivõvel (Grass TF03) rögzítettük. A készítményeket 1 órán át egyensúlyi helyzetbe jutni hagytuk, majd noradrenalinnal (NA, 1 mM) a maximális alatti mértékben összehúzódásra késztettük és – amikor az összehúzódás stabil volt – acetil-kolint (ACh, 10 mM) adagoltunk. Az ACh¹ra adott elernyedési válasz jelezte funkcionáló endothelium (belhám) jelenlétét. Kiürítettük azokat a szervkamrákat, amelyekben az NA nem hozott létre összehúzódást vagy az ACh hatására nem mutatkozott elernyedés. Ha egy stabil elõzetes összehúzódást értünk el, akkor a vazorelaxáns hatóanyagok egyikének vonatkozásában kumulatív koncentráció-válasz görbét tudtunk meghatározni funkcionáló belhám jelenlétében. Mindegyik arteriális gyûrût csupán inhibitor és vazorelaxáns egyetlen kombinációjának tettünk ki. Ugyanakkor vizsgáltuk az oldható guanilil-cikláz inhibitor ODQ [1H¹(1,2,4)-oxadiazol¹(4,3¹a)kinoxalin-1¹on] által a kísérleti vegyületekkel kiváltott érelernyedésre kifejtett hatást úgy, hogy az aortagyûrûket ODQ-val (10 mM) 20 percen át elõinkubáltuk. A relaxáns ágensek által kiváltott választ a visszamaradó összehúzódás százalékában adtuk meg és a kísérleti vegyület koncentrációjával szemben ábrázoltuk. Ezekbõl az ábrákból az IC50-értékeket (ahol IC50 a kísérleti vegyület által okozott maximális elernyedés 50%¹t eredményezõ koncentráció) interpoláltuk. A vizsgálati idõszakban az NA alkalmazásával kapott plató stabil volt, az aortagyûrûkben a feszültségben szignifikáns spontán csökkenés nem következett be. Ilyen kísérleti körülmények között a Losartan mint ARB nem okozott elernyedést egyetlen vizsgált koncentrációban sem, a görbe nem különbözött a hordozóanyaggal önmagában kapott görbétõl. Miként az 1. táblázatból látható, a találmány szerinti nitroszármazékok képesek voltak elernyedést kiváltani koncentrációfüggõ módon. Továbbá ODQ (10 mM) jelenlétében végrehajtott kísérletekben a kísérleti vegyületek hatására fellépõ vazorelaxáns válaszok gátoltak voltak. 1. táblázat
50 Kísérleti vegyület
Losartan
55
IC50 (mM±standard eltérés
100 mM¹ig nincs hatás
1. példa szerinti vegyület
33±12
2. példa szerinti vegyület
15±3
3. példa szerinti vegyület
54±16
4. példa szerinti vegyület
18±6
60 IC50 az a koncentráció, amely a válasz 50%¹át gátolja. 39
1
HU 003 229 T2
Losartan nitroszármazékának hatása in vitro gyulladásos folyamatokra A kísérleteket RAW 26.7 monocita-makrofág-sejtvonalak alkalmazásával végeztük. A sejteket lipopoliszacharid (LPS) (1 mg/ml) jelenlétében 16 órán át stimuláltuk. Az inkubálás befejezése után a táptalajokat összegyûjtöttük, majd a standard Griess-reakciót alkalmazva nitrittartalomra nézve analizáltuk. A 2. táblázatban ismertetett eredményeket a nitrittartalom százalékában adjuk meg minden egyes kezelésre az LPS-kezelt mintákhoz képest. 2. táblázat LPS-indukált nitritakkumulálódás gátlásának tanulmányozása RAW 264.7 makrofágokban Kísérleti vegyület
Koncentráció (mM)
Nitrit (% a hordozóanyaghoz képest)
Losartan
25
99±9
4. példa szerinti vegyület
25
61±3
Miként a 2. táblázatban látható, a parens vegyülettõl eltérõen a nitroszármazék (4. példa szerinti vegyület) képes volt a nitritek LPS által kiváltott akkumulálódását gátolni. Losartan nitroszármazékai vérlemezkék összetapadását gátló hatásának tanulmányozása in vitro In vitro humán vérlemezkéken tanulmányoztuk a lozartán nitroszármazékai képességét a vérlemezkék összetapadásának gátlásában. A vérlemezkék összetapadását 0,25 ml térfogatú, lemezkékben dús vérplazmában (PRP) a Born-módszerrel [Gresele, P., Amout, J., Deckmyn, H. és munkatársai: J. Clin. Invest., 80, 1435–1445 (1987)] mértük. Az összetapadás kiváltására az U46619 nevû ágenst – egy TxA2 analóg – használtuk
5
2
arra a tényre tekintettel, hogy ez az agonista érzékeny a nitrogén(II)-oxid hatásaira. A kísérleti vegyületeket 37 °C hõmérsékleten 2 percen át inkubáltuk az összetapadást kiváltó ágens adagolását megelõzõen. Az összetapadást 5 percen át követtük és a maximális amplitudót (cm) mértük. Hordozóanyagként DMSO¹t (0,05%¹os végsõ koncentráció) használtunk. A kísérleti vegyületeket 10 mM és 100 mM közötti koncentrációkban használtuk. 3. táblázat Losartan nitroszármazékai humán vérlemezkék összetapadását gátló hatásának tanulmányozása lozartánnal összehasonlításban
10
Kísérleti vegyület
15
Vérlemezkék összetapadása (PRP) (inkubációs idõ: 2 perc) IC50 mM
Losartan
20
33
1. példa szerinti vegyület
5
2. példa szerinti vegyület
11
Miként a 3. táblázatban látható, a nitroszármazékok képesek voltak az U46619 által kiváltott vérlemezke25 összetapadás szignifikáns gátlására. A lozartán csak gyenge hatást mutatott. Losartan nitroszármazékai magas vérnyomást csökkentõ aktivitásának in vivo tanulmányozása Egy Losartan nitroszármazék (a 2. példa szerinti 30 vegyület) vérnyomást csökkentõ képességét eszméletüknél lévõ, spontán magas vérnyomásban szenvedõ patkányokon (SHR¹ek) értékeltük ki. 250–300 g tömegû SHR¹ek két csoportjának naponta orálisan lozartánt 35 (10 mg/kg perorálisan) vagy lozartán nitroszármazékot (ekvimoláris dózisban) beadtunk 3 napon át. A beadás után különbözõ idõpontokban telemetriásan a szisztolés vérnyomást (SBP) és a szívverés szaporaságát megfigyeltük.
4. táblázat Szisztolés vérnyomás (mmHg) Kísérleti vegyület
Alapérték
30 perc
12 óra
24 óra
Losartan (10 mg/kg perorálisan)
143
133
135
136
2. példa szerinti vegyület (12 mg/kg perorálisan)
143
115
126
128
Miként a 4. táblázatból látható, a parens vegyülettõl eltérõen a nitroszármazék (2. példa szerinti vegyület) képes volt a teljes kezelési idõszakban a vérnyomás szintjének egyértelmû csökkenését kiváltani.
50
R–(Y–ONO2)s – ahol a képletben s értéke 1 vagy 2; R jelentése (II) vagy (III)
(I)
55 SZABADALMI IGÉNYPONTOK (II) 1. Valamely (I) általános képletû vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy ezek sztereoizomerje
60 40
1
HU 003 229 T2
2
általános képletû angiotenzin II receptor blokkoló maradék, ahol a (II) képletben R0
5
képletû csoportot jelent vagy –N0 helyettesítõt, amely olyan csoport, mely képes a következõkben megadott jelentések közül valamelyik jelentéssel bíró Y csoporthoz kapcsolódni: –COO–, –O–, –CONH–, –OCO–, –OCOO– vagy
(ebben az utóbbi képletben R’ és R’’ azonos vagy eltérõ jelentéssel hidrogénatomot vagy 1–4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot 10 jelent); R1 jelentése a következõ képletû csoportok valamelyike:
(IIa)
(IIb)
(IIc)
vagy (IId)
(IIe)
ahol ezekben a képletekben m értéke 0 vagy 1 és N0 jelentése a korábban megadott; vagy R jelentése (III)
(III)
általános képletû csoport, ahol
N1 jelentése azonos N0 jelentésével vagy N1 karboxilcsoportot jelent, azzal a megkötéssel, hogy az N1 50 csoportok közül legalább az egyik –COO– vagy –CONH– csoportot jelent, azaz olyan csoport, amely képes Y¹hoz kötõdni; Y jelentése a következõkben felsorolt két vegyértékû csoportok valamelyike: 55 a) – 1–20 szénatomot, elõnyösen 1–10 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport, amely adott esetben szubsztituálva van a következõ csoportból megválasztott helyet60 tesítõk közül eggyel vagy többel: halogénatomok, 41
1
HU 003 229 T2
hidroxilcsoportok, –ONO2 csoportok vagy T0, ahol T0 jelentése –OC(O)-(1–10 szénatomos alkil)-ONO 2 vagy –O¹(1–10 szénatomos alkil)ONO2; – a cikloalkiléngyûrûben 5–7 szénatomot tartalmazó cikloalkiléncsoport, ahol a gyûrû adott esetben szubsztituálva van T oldalláncokkal, ahol T jelentése 1–10 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, elõnyösen metilcsoport;
2
ahol n1 és R2 jelentése a korábban megadott, R3 jelentése hidrogénatom vagy –COCH3 képletû csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha Y a b)–f) pontokban említett két vegyértékû csoportok közül van megválasztva, akkor a –ONO2 csoport egy –(CH2)n1 csoporthoz kapcsolódik; g)
5
10
b) ,
15 c) ahol X2 oxigén- vagy kénatomot jelent, n3 értéke 1 és 6 közötti, elõnyösen 1 és 4 közötti egész szám, és R2 20 jelentése a korábban megadott; h) ahol n értéke 0 és 20 közötti egész szám, és n1 értéke 1 és 20 közötti egész szám; d) 25
ahol n1 értéke a fentiekben megadott és n2 értéke 0, 1 vagy 2; X1 jelentése –OCO– vagy –COO– csoport és R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; e)
ahol 30 n4 értéke 0 és 10 közötti egész szám; n5 értéke 1 és 10 közötti egész szám; R4, R5, R6 és R7 azonos vagy eltérõ jelentéssel hidrogénatomot vagy 1–4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot jelent, elõnyösen R4, R5, R6 és R7 hidrogénatomot jelent; 35 ahol a –ONO2 csoport egy
40 ahol n1, n2, R2 és X1 jelentése a korábban megadott; Y1 jelentése –CH 2 –CH 2 – vagy –CH=CH–(CH 2 ) n 2 – képletû csoport; f)
, (Y1)
képletû csoporthoz kapcsolódik, ahol n5 értéke a korábban megadott; Y2 jelentése heterociklusos telített, telítetlen vagy aromás 5 vagy 6 tagú gyûrû, amely nitrogén¹, oxigén45 és kénatomok közül megválasztott egy vagy több heteroatomot tartalmaz, és a következõ csoportok közül van megválasztva:
, (Y2)
, (Y3)
42
, (Y4)
, (Y5)
1
HU 003 229 T2
, (Y6)
2
, (Y7)
, (Y8)
,
(Y10)
,
(Y11)
2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletû vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy ezek sztereoizomerje, ahol Y jelentése a következõkben felsorolt két vegyértékû csoportok valamelyike: a) – 1–10 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport, amely adott esetben T0 csoporttal – T0 jelentése a korábban megadott – helyettesítve van; b)
(Y9)
(Y12)
(Y13)
ahol a képletben n értéke 0 vagy 1, és n1 értéke 1; az20 zal a megkötéssel, hogy az –ONO 2 csoport egy –(CH2)n1 csoporthoz kapcsolódik; g)
25
ahol a képletben X2 oxigén- vagy kénatomot jelent, n3 értéke 1 és R2 hidrogénatomot jelent. 30 3. A következõ képletû vegyületek alkotta csoportból megválasztott valamelyik vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy ezek sztereoizomerje:
(1)
(3) 43
HU 003 229 T2
(4)
(5)
(6)
(7) 44
HU 003 229 T2
(8)
(9)
(10)
(11)
45
HU 003 229 T2
(13)
(14)
(15)
46
HU 003 229 T2
(16)
(17)
(18)
47
HU 003 229 T2
(19)
(20)
(21)
(22)
48
HU 003 229 T2
(23)
(24)
(25)
49
HU 003 229 T2
(26)
(27)
(28)
(29)
50
HU 003 229 T2
(30)
(31)
(32)
(33)
51
HU 003 229 T2
(34)
(35)
(36)
(37)
52
HU 003 229 T2
(38)
(39)
(40)
(41) 53
HU 003 229 T2
(42)
(43)
(44)
54
HU 003 229 T2
(45)
(46)
(47)
(48)
55
HU 003 229 T2
(49)
(50)
(51)
56
HU 003 229 T2
(52)
(53)
(54)
(55) 57
HU 003 229 T2
(56)
(57)
(58)
58
HU 003 229 T2
(59)
(60)
(61)
59
HU 003 229 T2
(62)
(63)
(64)
60
HU 003 229 T2
(65)
(66)
(67)
61
HU 003 229 T2
(68)
(70)
(71)
62
HU 003 229 T2
(72)
(73)
(74)
63
HU 003 229 T2
(76)
(77)
(78)
64
1
HU 003 229 T2
2
(79)
(80) 4. (2) képletû
(2)
vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy ezek sztereoizomerje. 5. (12) képletû
45
(12)
vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy ezek sztereoizomerje.
60
65
1
HU 003 229 T2
2
6. (69) képletû
(69)
vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy ezek sztereoizomerje. 7. Az 1–6. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletû vegyület gyógyszerhatóanyagként való alkalmazásra. 8. Egy, az 1–6. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása gyulladásgátló, antitrombotikus és a vérlemezkék összetapadását gátló aktivitású gyógyszer elõállítására. 9. Egy, az 1–6. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása olyan gyógyszer elõállítására, amely kardiovaszkuláris megbetegedések, vese- és krónikus májbetegségek, gyulladásos folyamatok és metabolikus szindrómák megelõzésére vagy kezelésére hasznosítható. 10. Egy, a 9. igénypont szerinti vegyület alkalmazása olyan gyógyszer elõállítására, amely szívelégtelenség, miokardiális infarktus, ischaemiás stroke, érelmeszesedés, okuláris és pulmonáris magas vérnyomás, magas vérnyomás, diabetikus neuropátia, periferiális érbetegségek, bal oldali ventrikuláris diszfunkció és hipertrófia, májfibrózis és májkapu-magas vérnyomás megelõzésére vagy kezelésére hasznosítható. 11. Gyógyászati készítmény, amely gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot és gyógyászatilag hatásos mennyiségben egy, az 1–6. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletû vegyületet vagy sóját vagy ezek sztereoizomerjét tartalmazza. 12. A 11. igénypont szerinti gyógyászati készítmény orális, parenterális, rektális, topikális és transzdermális beadásra alkalmas formában, inhalálásra permet vagy aeroszol formájában vagy iontoforézisre alkalmas eszközök formájában. 13. Folyékony vagy szilárd halmazállapotú gyógyászati készítmény orális, parenterális, rektális, topikális és transzdermális beadásra vagy inhalálásra enterális bevonattal adott esetben ellátott tabletták, kapszulák
20
25
30
35
40
45
50
és pilulák, továbbá porok, granulák, gélek, emulziók, oldatok, szuszpenziók, elixír, injektálható formák, kúpok, transzdermális tapaszok vagy liposzómák formájában, amely gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot és gyógyászatilag hatásos mennyiségben egy, az 1–6. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletû vegyületet vagy sóját vagy ezek sztereoizomerjét tartalmazza. 14. Gyógyászati készítmény, amely valamely (I) általános képletû vegyületet, kardiovaszkuláris megbetegedés kezelésére alkalmas legalább egy vegyületet és egy, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot tartalmaz. 15. A 14. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely kardiovaszkuláris megbetegedés kezelésére alkalmas vegyületként a következõ csoportból megválasztott vegyületet tartalmaz: ACE-inhibitorok, HMGCoA reduktáz inhibitorok, béta-adrenerg blokkolók, kalciumcsatorna-blokkolók, diuretikumok, antitrombotikumok, például aszpirin, nitrozált ACE-inhibitorok, nitrozált HMGCoA reduktáz inhibitorok, nitrozált bétaadrenerg blokkolók, nitrozált aszpirin és nitrozált diuretikumok. 16. Egy, az 1. igénypont szerinti (I) általános képletû vegyületbõl és egy, kardiovaszkuláris megbetegedés kezelésére használt vegyületbõl álló gyógyászati kit egyidejû, elválasztott és egymás utáni kombinált alkalmazással kardiovaszkuláris megbetegedés kezelésére. 17. A 16. igénypont szerinti gyógyászati kit, ahol a kardiovaszkuláris megbetegedés kezelésére használt vegyület a következõ csoportból van megválasztva: ACE-inhibitorok, HMGCoA reduktáz inhibitorok, bétaadrenerg blokkolók, kalciumcsatorna-blokkolók, diuretikumok, antitrombotikumok, például aszpirin, nitrozált ACE-inhibitorok, nitrozált HMGCoA reduktáz inhibitorok, nitrozált béta-adrenerg blokkolók, nitrozált aszpirin és nitrozált diuretikumok.
Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest A kiadásért felel: Törõcsik Zsuzsanna fõosztályvezetõ-helyettes Windor Bt., Budapest
