!HU000006654T2! (19)
HU
(11) Lajstromszám:
E 006 654
(13)
T2
MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal
EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (51) Int. Cl.:
(30) Elsõbbségi adatok: 752058 P 2005. 12. 21.
(73) Jogosult: MEDA Pharma GmbH & Co. KG, 61352 Bad Homburg (DE)
US
(72) Feltalálók: MAUS, Joachim, 63165 Mühlheim (DE); KASTRUP, Horst, 48161 Münster (DE); BAUHOFER, Artur, 35039 Marburg (DE); CNOTA, Peter, 61348 Bad Homburg (DE); SZELENYI, Istvan, 90571 Schwaig (DE) (54)
HU 006 654 T2
A61K 31/40
(21) Magyar ügyszám: E 06 829226 (22) A bejelentés napja: 2006. 12. 01. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 20060829226 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1971369 A2 2007. 06. 28. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1971369 B1 2009. 08. 19.
(2006.01) A61K 31/58 (2006.01) A61K 31/4015 (2006.01) A61P 11/00 (2006.01) A61P 11/06 (2006.01) A61P 25/28 (2006.01) A61P 13/12 (2006.01) A61P 19/02 (2006.01) A61P 37/00 (2006.01) A61P 29/00 (2006.01) A61P 1/04 (2006.01) A61P 17/06 (2006.01) A61P 37/08 (2006.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 07071313 PCT/EP 06/011536
(74) Képviselõ: dr. Kiss Ildikó, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest
R, R-glikopirrolát, rolipram és budesonide kombinációja gyulladásos betegségek kezelésére
A leírás terjedelme 10 oldal (ezen belül 1 lap ábra) Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 1995. évi XXXIII. törvény 84/H. §-a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.
1
HU 006 654 T2
A találmány R,R-glikopirrolát, rolipram és budesonide új kombinációjára, ennek elõállítására alkalmas eljárásra és ennek gyulladásos betegségek, elõnyösen légzési betegségek, például hörgõasztma és krónikus obstruktív tüdõbetegség (COPD) vagy reumás és autoimmun betegségek kezelésére történõ alkalmazására vonatkozik. Az asthma bronchiale, amely az iparilag fejlett országokban élõk akár 10%¹át érinti, hörgõ-összehúzódással, krónikus légúti gyulladással, légúti hiperreaktivitással és nyálkahártya-ödémával jellemezhetõ. A légút átalakítása és a megváltozott nem kolinerg, nem adrenerg neurotranszmisszió hozzájárulhat az irreverzíbilis légúti elzáródáshoz és a tüdõfunkció csökkenéséhez. Az asztmára jellemzõ az ismétlõdõen fellépõ légszomj, zihálás, köhögés és mellkasfeszülés, idõszakos rohamok. A rohamok súlyossága enyhétõl az életveszélyesig változhat. A rohamok valamely behatásra, például légúti fertõzések, por, gomba, pollen, hideg levegõ, testgyakorlás, stressz, dohányfüst és légszennyezések hatására jöhetnek létre. A hörgõasztma az egyik legfontosabb közegészségügyi problémává növekedett világszerte az utóbbi 20 évben. Noha az adatok azt jelzik, hogy a jelenlegi asztmaterápiák a halálozási arányok kismértékû csökkenéséhez vezettek, még mindig súlyos egészségügyi problémát jelent. Ez még mindig az elkerülhetõ kórházi gondozások vezetõ okainak egyike világszerte, és több millió kiesett munkanapért felelõs. Az asztma gyakoriságának növekedésével együtt a betegséggel kapcsolatos költségek is drámaian megnövekedtek. A krónikus obstruktív tüdõbetegség (COPD) nagyon gyakori világszerte. Ez elsõsorban a múltbeli és a jelenlegi cigarettázással kapcsolatos, azonban az a tény, hogy a társadalom elöregedik, szintén folyamatosan egyre nagyobb szerepet játszik. A COPD gyakorisága 3% és 10% között változik, állandóan növekedõ trenddel. Noha a COPD egy vezetõ betegség- és halálok, közegészségügyi problémakénti felismerése lassan alakult ki annak ellenére, hogy a COPD mortalitási aránya növekedett, és a legtöbb kardiovaszkuláris betegség halálozási aránya csökkent [Hurd Chest 2000; 117(2 Suppl): 1S–4S]. Ezenkívül a COPD jelentõs gazdasági terhet ró mind az egyénre, mind a társadalomra. A COPD egy olyan betegség, amelyre jellemzõ a krónikus gyulladás és a levegõáramlás irreverzíbilis elzáródása az FEV1 tüdõfunkció paraméterben bekövetkezõ csökkenéssel, ami gyorsabb, mint a normális. A betegségnek két fõ patológiai aspektusa van, mégpedig a krónikus hörgõgyulladás, amelyre jellemzõ a nyálka-hiperszekréció a vezetõ légutakból, és az alveolusokban bekövetkezõ ártalmas változásokkal jellemezhetõ emfizéma. Az asztma és a COPD súlyos egészségi probléma a világon, amelyek jellemzõje a légutak krónikus gyulladásos rendellenessége. A levegõáramlás elzáródása és a légúti gyulladás az asztma és a COPD jellemzõje is. Noha a légúti gyulladásban asztma és COPD esetében eltérõ sejttípusok vesznek részt, mindkét betegség celluláris beszûrõdéssel és aktiválással társuló króni-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 2
2
kus gyulladás jellegû. Míg a hörgõasztmára túlnyomóan az eozinofilek és CD4+ limfociták jellemzõek, úgy tûnik, hogy a COPD patogenezisében a fõ szerepet neutrofil granulociták, CD8+ limfociták és makrofágok játsszák [Saetta és munkatársai, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 160, 711–7 (1999); Shapiro Am. J. Respir. Crit. Care Med. 160, S29–S32 (1999)]. Nincs meggyõzõ bizonyíték arra, hogy a légúti gyulladás az uralkodó alapprobléma asztmában és COPDben szenvedõ betegek esetén. Az asztma patofiziológiájában molekuláris és celluláris kölcsönhatások interaktív hálózatáról van szó, noha az egyes egyedi faktorok hozzájárulása valószínûleg betegrõl betegre eltérõ, a helyzettõl és a stimulustól függõen. Az asztma fenotípus kifejlõdésének fõ összetevõi közé tartoznak az elõidézõ stimulusok, mint például maguk az allergének, sejtek, például T¹sejtek, epitelsejtek és hízósejtek, amelyek különféle citokineket, így például tumornekrózis-faktor a¹t (TNFa), interleukin(IL)–5¹öt, granulocita-makrofág kolóniastimuláló faktort (GM-CSF), IL–3¹at, IL–4¹et és IL–13¹at, és kemokineket, így például az eotaxint, adhéziós molekulákat stb. termelnek. Sajnálatos módon sokkal kevesebbet tudunk a COPD patogenezisérõl, mint az asztmáéról. Újabb tanulmányok nagymértékben javítják a COPD alapjául szolgáló patogenetikai mechanizmus megértését. Így egyetértés van abban, hogy a COPD is egy gyulladásos betegség. A jelenlegi patogenetikai álláspont szerint a COPD definíció szerint egy progresszív és nem teljesen reverzíbilis légúti elzáródás, elsõdlegesen neutrofil légúti gyulladással. COPD esetén a domináns gyulladásos sejttípusok a CD8+ T limfociták, makrofágok és neutrofilek. A neutrofilek és a neutrofil gyulladásos markerek, így például az IL–8, TNFa és LTB4 szintje megnövekedik a COPD-ben szenvedõ betegek légútaiban [Yamamoto és munkatársai, Chest 112, 505–10 (1997); Keatings és munkatársai, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 153, 530–4 (1996)]. Az asztma és a COPD jelenlegi kezelése a betegek tüdõfunkciójának javítására fókuszál. Mindkét betegség, különösen a COPD esetében az elsõ lépés a dohányzás beszüntetése. Bizonyíték van arra, hogy a dohányzás csökkentése vagy megszakítása javulást idézhet elõ bizonyos légzési paraméterekben. A hörgõszûkület a hörgõsimaizom görcsös összehúzódása és az ödémával járó légúti gyulladás következtében lép fel. Noha ismert, hogy a b2-adrenoceptor agonisták szimptómás enyhülést nyújtanak asztmában vagy COPD-ben szenvedõ betegek esetében, ezeknek a légúti rendellenességeknek másik komponense, azaz a gyulladás gyakran önálló kezelést igényel. Tipikusan egy glükokortikoiddal vagy egy PDE4-inhibitorral történõ kezelésrõl lehet szó. A jelenleg rendelkezésre álló glükokortikoidok közé tartozik a beclomethasone, triamcinolone, budesonide, fluticasone, mometasone, ciclesonide, loteprednol, etiprednol, flunisolide. A PDE4-inhibitorok jelenleg klinikai fejlesztés alatt állnak. Némelyikük közel van az engedélyezéshez, mint például a roflumilast, AWD–12281.
1
HU 006 654 T2
A hörgõszûkület és a gyulladás a hörgõ fokozott nyálkatermelésével és lehetséges eldugulásával is társul, amely antikolinerg szerekkel, például ipratropiummal, oxitropiummal, tiotropiummal, glikopirroláttal és különösen a glikopirrolát RR¹enantiomerjével kezelhetõ. A hörgõtágítók (b2-adrenoceptor agonisták és antikolinerg szerek) jelenleg a szimptómás terápia talpkövei. A rövid és hosszú hatású b2-adrenoceptor agonisták, például salbutamol, fenoterol, salmeterol, formoterol jól bevált terapeutikumok a COPD szimptómás kezelésében. A rövid hatású antimuszkarinos szerek közül az ipratropiumot széles körben alkalmazzák, noha az antimuszkarinos szerek nem olyan hatékonyak az asztmaroham enyhítésében, mint a b2-adrenoceptor agonisták [Rodrigo és Rodrigo, Chest 123, 1908–15 (2003)]. A tiotropium, egy hosszú hatású antikolinerg szer, amely bizonyos preferenciát mutat az M3-muszkarinos receptorokhoz, jelenleg világszerte bevezetést nyert [Hansel és Bames, Drugs Today (Barc) 38, 585–600 (2002); Koumis és Samuel, Clin. Ther. 27, 377–92 (2005)]. Viszonylag kielégítõ gyulladásgátló terápia érhetõ el glükokortikoidokkal asztma esetén. Azonban ezek kevésbé hatékonyak COPD esetében. Ezenkívül a tiotropium csökkenti a COPD-rohamok és az ezzel kapcsolatos kórházba utalások elõfordulását, a placebóval és ipratropiummal összehasonlítva [Barr és munkatársai, Cochrane Database Syst. Rev. (2), CD002876 (2005)]. További hosszan ható antikolinerg szerek jelenleg kifejlesztés alatt állnak. Ezek sokkal kényelmesebbek a betegek számára elõrehaladott betegség esetén, amikor hörgõtágítókkal fenntartó terápiára van szükség, és jobb hatékonyságúnak bizonyultak a rövid hatású antimuszkarinos szerekhez képest. Az asztmaterápia alapelve a gyulladásos alapfolyamat optimális kezelésére fókuszál. A legújabb szakértõi vélemények erõsen támogatják az inhalált glükokortikoidok alkalmazását. A hörgõtágítókat a tünetek átmeneti enyhítésére alkalmazzák az ilyen betegekben, és további szimptómás kontrollra olyan betegekben, akiknél a tünetek állandósultak az inhalált glükokortikoidterápia ellenére (http://www.ginasthma.com/). A jól definiált COPD esetében változnak a terápiás alternatívák. Mivel jelenleg nincs elfogadott gyógyszeres terápia, amely megváltoztatná a betegség természetes kórtörténetét, a terápiás hangsúly a tünetek enyhítésére helyezõdik. Az asztmaterápiától eltérõen a hörgõtágítók fontos szerepet játszanak a szimptómás COPD¹s betegek kezdeti terápiájában. E tekintetben a hosszú hatású b2-adrenoceptor agonisták és az új, hosszú hatású antikolinerg szerek (tiotropium) határozott elõnyöket kínálnak. Ezzel szemben úgy tûnik, hogy az inhalált glükokortikoidok szerepe korlátozottabb COPD esetén. Másrészrõl az inhalált glükokortikoidokról kimutatták, hogy kedvezõ hatást fejtenek ki az egészségi állapotra, és csökkentik a rohamok arányát COPD-ben szenvedõ betegekben. Az autoimmun betegségek (például reumatoid arthritis [RA], szisztémás lupus erythematosus [SLE], sclerosis multiplex [MS], glomerulonefritisz, gyulladásos bélbetegségek [Morbus Cohn, colitis ulcerosa], pikkely-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 3
2
sömör) világszerte a jelentõsebb egészségügyi problémákhoz tartoznak. Az autoimmun betegségek a 10 vezetõ halálok között vannak. Az autoimmun betegségek legtöbbje egész életen át tartó kezelést tesz szükségessé [Jacobson D. L., Grange S. J., Rose N. R., Graham N. M. Clin. Immunol. Immunopathol. 84, 223–43 (1997)]. Az autoimmun betegségek olyan rendellenességek, amelyekben az immunrendszer antitesteket termel a szervezet saját sejtjei ellen, amelyek az egészséges szövetet megsemmisítik. Ezt a rosszul irányított immunválaszt autoimmunitásnak nevezik, amely a gazdaantigénekkel reaktív autoantitestek vagy T¹limfociták jelenlétével mutatható ki. A humán autoimmun betegségek két kategóriára oszthatók: szervspecifikus és szisztémás. A szervspecifikus autoimmun betegség (például Graves-betegség, Hashimoto-féle thyroiditis, 1¹es típusú diabetes mellitus) esetében az autoreaktivitás egyetlen szervre jellemzõ antigénekre irányul. A szisztémás autoimmun betegség esetén (például RA, MS, SLE) az autoreaktivitás túlnyomóan antigének széles tartománya ellen irányul, és számos szövetet érint. A szisztémás lupus erythematosus (SLE) egy krónikus, rendszerint életen át tartó, potenciálisan végzetes autoimmun betegség. Az SLE¹re jellemzõek a megjósolhatatlan rohamok és remissziók, és a hajlam az ízületek, bõr, vese, agy, tüdõ, szív és gyomor-bél rendszer klinikai érintettsége iránt. A reumatoid arthritis (RA), fiatalkori idiopátiás arthritis, a szeronegatív spondilo-artropátiák, beleértve a pikkelysömörös arthritist, és a szisztémás lupus erythematosus mind a reumatikus betegségekre példák, amelyekben a gyulladás a csontozat patológiájával társul. Az RA a leggyakoribb gyulladásos ízületi betegség, és a mozgásképtelenség, morbiditás és idõ elõtti mortalitás egyik fõ oka. Az ízületet körülvevõ szinoviális membrán gyulladása duzzadt, érzékeny és merev ízületekhez vezet. Ez kimerültséggel, fogyással, szorongással és depresszióval társulhat. A reumatoid arthritis (RA) rendszerint életen át tartó kezelést igényel. A nem szteroid gyulladásgátló szerek (NSAID¹k) a terápia alapkövei RA esetén. Az NSAID¹k csökkentik a fájdalmat és a gyulladást, és lehetõvé teszik a mozgékonyság és funkció javulását. Az aszpirin és egyéb NSAID¹k, például ibuprofen, diclofenac, fenoprofen, indomethacin, naproxen erõs gyulladásgátló és analgetikus hatással bírnak. Súlyos gasztrointesztinális mellékhatásaik gyakran korlátozzák alkalmazásukat. A ciklooxigenáz¹2- (COX–2) inhibitorokról eleinte azt hitték, hogy kevesebb gyomorproblémát okoznak, mint a klasszikus NSAID¹k. Azonban a COX-2-inhibitorok alkalmazása nagymértékben korlátozott nemkívánatos kardiovaszkuláris hatásaik miatt. A kortikoszteroidok, önmagukban vagy egyéb gyógyszerekkel együtt alkalmazva, csökkenthetik az RA¹val kapcsolatos tüneteket. A kortikoszteroidok valóban csökkentik a gyulladást RA esetén. Azonban a potenciális hosszú távú mellékhatások miatt (például gasztrointesztinális fekélyesedés, csontritkulás, hályog kifejlõdése, glaukóma stb.) a kor-
1
HU 006 654 T2
tikoszteroidok alkalmazása rendszerint rövid távú és alacsony dózisú kezelésre korlátozódik, ahol ez lehetséges. A GC¹k által indukált fekély kifejlõdésének csökkentésére gyakran alkalmaznak GC¹kkel kombinációban gyógyszereket, például antikolinerg szereket. A gondozás jelenlegi szokásos módja a gyulladáscsökkentõ szerekkel és betegséget módosító reumaellenes szerekkel (DMARD¹k) végzett agresszív terápia. A DMARD-ket leggyakrabban különféle kombinációs terápiás rendekben alkalmazzák. A tumornekrózis-faktor (TNF) inhibitorok viszonylag új osztályát képezik az autoimmun betegségek kezelésére alkalmazott gyógyszereknek. Ezek közé tartozik az etanercept (oldható TNF-receptor), az infliximab (monoklonális antitest TNF ellen), adalimumab (humán TNF-antitest) és anakinra (rekombináns humán interleukin–1 receptor antagonista). A gyulladásos bélbetegség (IBD) kifejezés az ismeretlen ok által kiváltott krónikus gyulladásos rendellenességek egy csoportját írja le, amelyek a gyomor-bél rendszert (GIT) érintik. Az IBD-ben szenvedõ betegeket két fõ csoportra oszthatjuk, a fekélyes vastagbélgyulladásban (UC) és a Crohn-betegségben (CD) szenvedõkre. Az UC¹ben szenvedõ betegekben gyulladásos reakció megy végbe, amely elsõdlegesen a vastagbél nyálkahártyáját érinti. A gyulladás tipikusan egységes és folyamatos, közbeesõ normális nyálkahártyaterületek nélkül. A CD az UC¹tõl annyiban különbözik, hogy a gyulladás a bélfal összes rétegén keresztül húzódik, és a bélfodrot, valamint a nyirokcsomókat is érinti. A CD a bélrendszerben bárhol elõfordulhat. A jelenlegi terápiák felölelik az amino-szalicilátokat, az 5¹amino-szalicilsavat (5–ASA) tartalmazó szereket, amelyek segítik a gyulladás kézben tartását. A sulfasalazine fõleg vastagbél-betegség esetében alkalmazható, mivel a hatóanyag, az 5¹amino-szalicilsav (5–ASA) a vastagbélben válik szabaddá az alapvegyületbõl bakteriális lebontás hatására. Azok a termékek, például a mesalamine, amelyekbõl az 5–ASA a disztális vékonybélben szabadul fel másodlagosan pH¹változások hatására, alkalmasabbak vékonybéli Crohn-betegségben szenvedõ betegek esetén. Az egyéb 5–ASA szerek, például olsalazine, mesalamine és balsalazide, eltérõ hordozóanyagot tartalmaznak, kevesebb mellékhatással rendelkeznek, és olyan betegeknél alkalmazhatók, akik nem szedhetnek sulfasalazine¹t. Az immunmodulátorok, például azathioprine és 6¹merkapto-purin a gyulladást az immunrendszer befolyásolása által csökkentik. Mivel a TNF a bélgyulladás kulcsfontosságú gyulladásos citokinje és mediátora, a fenti citokin elleni vegyületek, például infliximab ígéretesek IBD esetén. Bizonyos esetekben az immunszuppresszív szerek: cyclosporine A, tacrolimus, mycophenolate mofetil hatékonyak lehetnek az IBD kezelésében. A glikopirrolát az úgynevezett antikolinerg szerek közé tartozik, és a neurotranszmitter acetil-kolint antagonizálja annak receptorhelyén. Ez a hatás jelentõs hörgõtágításhoz és csökkent nyálkakiválasztáshoz vezet. Jelenleg a leghatékonyabb gyógyszerek egyike
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 4
2
légúti gyulladásra az inhalált glükokortikoidok (GC¹k). Ezek a vegyületek gyakorlatilag az összes fontos gyulladásos folyamatot, amelyek az asztmával és részben a COPD-vel járnak, legalábbis jelentõs mértékben gátolják. A PDE4-izoenzim inhibitorai csökkentik a gyulladásos folyamatokat mind asztma, mind COPD esetén. Az asztma és a COPD kezelésében a talpkövet a légúti gyulladás kontrollja jelenti. Az összes fent említett hatóanyagosztály képes a légúti gyulladás csökkentésére különféle mértékben. Ezért célunk az volt, hogy ezeket a hatóanyagosztályokat úgy kombináljuk, hogy a hörgõtágító hatást javítsuk, és a gyulladáscsökkentõ aktivitást növeljük. Az összes fenti hatóanyagosztály, az antikolinerg szerek (különösen R,R-glikopirrolát), PDE4-inhibitorok és/vagy inhalált GC¹k farmakológiai tulajdonságai kiegészítik egymást, és a fent említett betegségek hatékonyabb kezelését eredményezik, ami meglepõ módon meghaladja az additív hatást még a kettõs kombinációhoz viszonyítva is. Ezenkívül, mivel az egyes vegyületek dózisai a kombinációban alacsonyabbak, a nemkívánatos mellékhatások gyakorisága csökkenthetõ a kombináció alkalmazásával. Továbbá a betegek együttmûködési hajlama is fokozódik. Az asztma és COPD antimuszkarinos kezelése viszonylag hosszú múltra tekint vissza, amely napjainkban a hörgõtágító szerként történõ alkalmazáshoz vezetett obstruktív tüdõbetegségek esetén. Az antikolinerg hatóanyagokra példaként említhetõk az atropine és scopolamine belladonna alkaloidok, amelyek gátolják az acetil-kolin muszkarinos hatását a posztganglionos kolinerg idegekkel ellátott stuktúrára. Ezek a hatóanyagok tipikusan a hörgõszûkületet gátolják a simaizmok relaxálásával, és jelentõs hörgõtágulást okoznak. Az antikolinerg szerek ismert módon centrális hatásokat is kifejtenek, amelyek közé tartozik a pupillatágítás és a központi idegrendszer stimulálása és/vagy depressziója. Új antikolinerg gyógyszereket fejlesztettek ki, amelyek kapacitása az agy-vér gáton való átjutásban limitált, és ezért központi idegrendszeri hatásokat kiváltó kapacitásuk is korlátozott. Az ilyen hatóanyagokra példaként említhetõk a kvaterner ammóniumvegyületek, a methscopolamine, ipratropium, oxitropium, tiotropium és a glikopirrolát enantiomerjei. Egyes szakértõk az ipratropiumot javasolják elsõ választásként. Ennek hatása nagyon lassan lép fel, és fenntartó terápiában alkalmazható emfizémában és krónikus bronchitiszben szenvedõ betegek esetén, kevés súlyos mellékhatással. Azonban a betegek nem végezhetnek 12¹nél több inhalálást naponta. A jelenleg bevezetett tiotropium hatásának idõtartama hosszú, és elõnyösebb az ipratropiumhoz viszonyítva. Az antikolinerg gyógyszerek alkalmazását elfogadottan fontos kezelési módszernek tekintik COPD és krónikus asztma esetén. A találmány értelmében alkalmazott antikolinerg hörgõtágító, a muszkarinos receptor antagonista egy hosszú hatású vegyület. Bármilyen ilyen típusú vegyület alkalmazható ebben a kombinációs terápiás megközelítésben. Hosszú hatású alatt azt értjük, hogy a hatóanyag hatása a hörgõkre mintegy
1
HU 006 654 T2
12 órán át vagy ennél tovább, akár 24 órán át tart. A jelenleg elfogadott hosszú hatású inhalált antikolinerg anyag, a tiotropium, hosszan tartó hörgõtágító hatást fejt ki a nap 24 óráján keresztül [Calverley és munkatársai, Thorax 58, 855–60 (2003a)]. A hörgõtágítók valóban javítják a tüneteket és az életminõséget COPD¹s betegek esetén, azonban – a tiotropium kivételével – nem fejtenek ki jelentõs hatást a betegség természetes lefolyására [Caramori és Adcock, Pulm. Pharmacol. Ther. 16, 247–77 (2003)]. A glikopirrolát, amely egy kvaterner ammónium antikolinerg vegyület, négy sztereoizomerbõl áll. Gyengén szívódik fel a nyálkahártyából, ezáltal az antikolinerg mellékhatások csökkennek [Ali-Melkkila és munkatársai, Acta Anaesthesiol. Scand 37, 633–42 (1993)]. A glikopirrolát nem mutat szelektivitást kötõdésében az M1–M3 receptorokhoz. A kinetikai vizsgálatok azonban azt mutatták, hogy a glikopirrolát lassan disszociál az M3 muszkarinos receptorokról [Haddad és munkatársai, Br. J. Pharmacol. 127, 413–20 (1999)]. A tiotropiumhoz hasonlóan ez a tulajdonság megmagyarázza a glikopirrolát viszonylagos receptorszelektivitását és hosszan tartó hatását. Valójában bizonyíték van arra, hogy a racém glikopirrolát jelentõs és hosszan tartó hörgõtágító hatást vált ki mind asztmás, mind COPD¹s betegekben [Walker és munkatársai, Chest 91, 49–51 (1987); Schroeckenstein és munkatársai, J. Allergy Clin. Immunol. 82, 115–9 (1988); Gilman és munkatársai, Chest 98, 1095–8 (1990); Cydulka és Emerman, Ann. Emerg. Med. 25, 470–3 (1995); Hansel és munkatársai, Chest 128, 1974–9 (2005)]. Mivel az asztma és COPD jellemzõje a fokozott nyálkakiválasztás, az antikolinerg szerek, például glikopirrolát kiválasztást gátló hatása egy további elõnyt jelent alkalmazásukkor a fent említett betegségek gyógyításában. Az asztma és a COPD kezelésének talpköve a légúti gyulladás kontrollja. Az inhalált glükokortikoidok (GC¹k) a leghatékonyabb hosszú távú terápiát jelentik a krónikus asztma tüneteinek kontrollálásában [Bames Emst Sobering Res. Found Workshop. 40, 1–23 (2002)]. Randomizált, kontrollált klinikai vizsgálatok megerõsítik az inhalált glükokortikoidokkal történõ korai beavatkozás hatékonyságát állandósult enyhe asztmában szenvedõ betegek esetén [Sheffer és munkatársai, Ann. Allergy. Asthma Immunol. 94, 48–54 (2005)]. Az inhalált glükokortikoidok szuppresszálják az eozinofil gyulladást a légutakban, és az asztma kezelésének talpkövét jelentik [van Rensen és munkatársai, Thorax 54, 403–8 (1999); Barnes Ernst Schering Res. Found Workshop. 40, 1–23 (2002)]. Azonban a betegek eltérõ reakciót mutatnak az inhalált glükokortikoidokra, és egyesekben glükokortikoidrezisztencia fejlõdik ki. COPD esetén a légúti gyulladás teljesen eltérõ az asztmától, így a gyulladás és a gyulladásgátló kezelés COPD esetében napjainkban az érdeklõdés középpontjába került. Szemben az asztmával, az inhalált glükokortikoidok alkalmazásának gyakorlata COPD esetén általános, azonban ellentmondó [Crapo és munkatársai, Eur. Respir. J. Suppl. 41, 19s–28s (2003); O’-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 5
2
Riordan, J. Aerosol Med. 16, 1–8 (2003)]. Valószínû, hogy az inhalált GC¹k csekély hatást fejtenek ki a COPD kifejlõdésére [Vonk és munkatársai, Thorax 58, 322–327 (2003)], a glükokortikoidok valószínûleg alig hatásosak átfedõ kísérõasztma nélküli COPD¹s betegek esetén. Az inhalált glükokortikoidok alkalmazása közepesen súlyos betegekben (FEV1 <50% várhatólag) klinikai elõnyöket biztosíthat, amely az FEV1 növekedésével, a tünetek csökkenésével és a kevesebb rohammal mérhetõ [O’Riordan, J. Aerosol Med. 16, 1–8 (2003)]. Azonban klinikailag is bizonyított, hogy a neutrofil gyulladás csökkenthetõ inhalált glükokortikoidokkal klinikailag stabil COPD¹s betegekben [Yildiz és munkatársai, Respiration 67, 71–6 (2000)]. Ennek következtében egy újabban publikált útmutatóban COPD kezelésére inhalált glükokortikoidok adagolását javallják közepes-súlyos betegség esetén [Pauwels és munkatársai Am. J. Respir. Crit. Care Med. 163, 1256–76 (2001)]. A glükokortikoidokat fõleg a rohamok csökkentésére és az ilyen betegek egészségi állapotának javítására alkalmazzák [Nishimura és munkatársai, Chest 115, 31–7 (1999); Selroos, Curr. Med. Res. Opin 20, 1579–93 (2004)]. Azonban el kell ismerni, hogy a COPD jelenlegi gyógyszeres kezelése nem kielégítõ, és nem befolyásolja szignifikánsan a betegség súlyosságát vagy természetes lefolyását. Általában az inhalált glükokortikoidok viszonylag kis mértékben befolyásolják azokat a gyulladásos folyamatokat, amelyek a COPD¹re jellemzõek [Adcock és Chung, Curr. Opin Investig Drugs 3, 58–60 (2002)] és nem alkalmasak monoterápiára COPD esetén, azonban egy inhalált hörgõtágítóval kombinálva hatékonyak lehetnek [Calverley és munkatársai, Eur. Respir. J. 22, 912–9 (2003b); Calverley Semin Respir. Crit. Care Med. 26, 235–45 (2005)]. Kimutatták azonban, hogy ezek csökkentik a rohamok gyakoriságát és javítják a COPD¹s betegek életminõségét [Calverley Semin Respir. Crit. Care Med. 26 235–45 (2005)]. Az inhalált glükokortikoidok vagy antikolinerg szerek (például ipratropium) beadása csökkentette a kórházba utalás rizikóját COPD¹s betegek esetén [Rascati és munkatársai, Clin. Ther. 27, 346–54 (2005)]. A hosszan ható muszkarinos antagonisták és inhalált glükokortikoidok kombinációja hatékonyabb asztma és COPD esetén, mint bármelyik is önmagában. Valójában bizonyíték van arra, hogy a kortikoszteroid/muszkarinos antagonista kombinációs terápiakiegészítõ, additív vagy szinergikus gátlóhatást fejt ki a progyulladásos szignálútvonalakra, a gyulladásos mediátorfelszabadulásra és a gyulladásos sejtek felerõsödésére és túlélésére. A légúti gyulladásos betegségben, például asztmában vagy COPD-ben szenvedõ betegekben ez fokozott gyulladáscsökkentõ aktivitásban nyilvánul meg, ami kombinációs terápia esetén meghaladja a hatóanyagok bármelyikével külön elérhetõ hatást, vagy lehetõséget az antimuszkarinos szerek révén szteroidspóroló hatás biztosítására. A ciklikus adenozin-monofoszfát (3’,5’-ciklikus adenozin-monofoszfát, cAMP) második hírvivõként (second messenger) ismert, amely celluláris válaszokat
1
HU 006 654 T2
mediál különféle vegyületekhez, például hormonokhoz, mediátorokhoz stb. A foszfodiészterázok (PDE¹k) az enzimek egy családja, amelyek a 3’,5’-ciklikus nukleotidokat 5’¹nukleozid-monofoszfátokká metabolizálják, ezáltal megszüntetik a cAMP és cGMP second messenger aktivitását. Egy speciális PDE, a PDE4, amely nagy affinitású, cAMP-specifikus, 4¹es típusú PDE, érdeklõdést keltett potenciális célpontként új, gyulladásgátló vegyületek fejlesztéséhez. Ténylegesen a PDE4 szabályozza a cAMP intracelluláris szintjét, és ez a gyulladásos sejtekben expresszált, túlsúlyban lévõ PDE. A PDE4 inhibitorai az asztmában és COPDben szerepet játszó különféle kulcseffektor sejtekre a gyulladásgátló hatások széles skáláját kifejtõ ciklikus AMP intracelluláris koncentrációjának növelésével fejtik ki hatásukat [Barnette és munkatársai, J. Pharmacol. Exp. Ther. 284, 420–6 (1998); Hatzelmann és Schudt, J. Pharmacol. Exp. Ther. 297, 267–79 (2001); Marx és munkatársai, Pulm. Pharmacol. Ther. 15, 7–15 (2002); Kuss és munkatársai, J. Pharmacol. Exp. Ther. 307, 373–85 (2003)]. Ezek az aktivitás széles spektrumát mutatják az asztma és COPD állatmodelljeiben [Howell és munkatársai, (1995), Bundschuh és munkatársai, (2002), Billah és munkatársai, (2002), Kuss és munkatársai, J. Pharmacol. Exp. Ther. 307, 373–85 (2003)]. Ezenkívül, a cAMP szignálútvonal aktiválása a légúti simaizomsejtekben elõsegíti a relaxációt, és leállítja a simaizomsejt-replikációt [Tomlinson és munkatársai, Biochem. Pharmacol. 49, 1809–19 (1995)], ezáltal megakadályozza a légút átalakítását, amelyet a betegségek krónikus stádiumában megfigyeltek. Asztma és COPD esetén cilomilasttal, roflumilasttal és egyéb PDE4-inhibitorral végzett vizsgálatokkal kimutatták a gyulladásgátló aktivitás széles spektrumát és bizonyítékot szolgáltattak a klinikai végeredményre [Compton és munkatársai, Lancet 358, 265–7 (2001); Dyke és Montana, Expert Opin Investig Drugs 11, 1–13 (2002); Grootendorst és munkatársai, Pulm. Pharmacol. Ther. 16, 341–7 (2003); Spina Curr. Drug Targets Inflamm Allergy 3, 231–6 (2004); Lipworth Lancet 365, 167–75 (2005); Bäumer és munkatársai, Exp. Rev. 1, 134–45 (2005); Rabe és munkatársai, Lancet 366, 563–71 (2005)]. A PDE4-inhibitorokkal néha összefüggõ fent említett káros események minimalizálására vagy megszüntetésére irányuló törekvések magukban foglalják az olyan inhibitorok elõállítását, amelyek nem jutnak be a központi idegrendszerbe, és a PDE4-inhibitorok inhalálással történõ beadását orális beadás helyett. Valószínû, hogy a fenti vegyületcsoporttal kapcsolatos mellékhatások, fõleg hányinger és hányás, legalábbis részlegesen leküzdhetõ az úgynevezett „második generációs” PDE4-inhibitorokkal, amelyeket inhalálással lehet beadni. A PDE4 gátlása a cAMP-szint növekedését eredményezi a gyulladásos sejtekben, ami viszont gátló módon szabályozza a gyulladásos reakciót. Például egy PDE4-inhibitor, a rolipram csökkenti a kollagén által indukált arthritis klinikai és hisztológiai súlyosságát patkányban [Nyman U., Mussener A., Larsson E., Lorentzen J. K., Jareskog L.: Amelioration of collage II¹in-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 6
2
duced arthritis in rats by the type IV phosphodiesterase inhibitor rolipram]. Azt is kimutatták, hogy a szelektív PDE4-gátlás szuppresszálja az EAE klinikai megnyilvánulását [Sommer N., Martin R., McFarland H. F., Quigley L., Cannella B., Raine C. S., Scott D. E., Loschmann P. A., Racke M. K. Therapeutic potential of phosphodiesterase type 4 inhibition in chronic autoimmune demyelinating disease. J Neuroimmunol. 79, 54–61 (1997)]. A PDE4-inhibitorok terápiás elõnyt jelenthetnek mind IBD [Banner K. H., Trevethick M. A.. PDE4 inhibition; a novel approach for the trearment of inflammatory bowel disease. Trends Pharmacol. Sci. 25, 430–6 (2004)], mind pikkelysömör [Houslay M. D., Schafer P., Zhang K. Y. Keynote review: phosphodiesterase¹4 as a therapeutic target. Drug Discov. Today 10, 1503–19 (2005)] esetén. A PDE4-inhibitorok által kiváltott lehetséges mellékhatások egyike lehet bizonyos szedáció, a mozgási aktivitás csökkenése. Állatkísérletekben meggyõzõen bizonyítást nyert, hogy egy specifikus PDE4-inhibitor, a rolipram szedatív hatásokat, például hipoaktivitást, csökkent mozgást vált ki, amelyek teljesen megfordíthatók egy antikolinerg vegyület, a scopolamine adagolásával [Silvestre és munkatársai, Pharmacol. Biochem. Behav. 64, 1–5 (1999)]. Ennek következtében egy antimuszkarinos anyag kompenzálhatja egy PDE4-inhibitor által esetleg kiváltott szedációt, és ezáltal javítja a kombináció terápiás értékét. Jól ismert, hogy az inhalált glükokortikoidok a gyulladásos légzési betegségek terápiájában a gyógyszeres beavatkozás elsõ alternatíváját jelentik. A fenti osztályba tartozó gyógyszerek, amelyek közül például a triamcinolone, beclomethasone; mometasone, fluticasone, budesonide stb. említhetõk, figyelemre méltó farmakodinamikai hatásokat fejtenek ki a légzõrendszerre. Ezenkívül ezek nemkívánatos hatásokat is kifejtenek különbözõ szervekre, és emiatt mind klinikai alkalmazásuk, mind annak megszakítása mellékhatások sorozatát váltja ki, amelyek némelyike nagyon súlyos lehet. Az említett toxikus hatások közül megemlíthetõk azok, amelyek a csontszövetet érintik, és megváltozott celluláris metabolizmushoz és a csontritkulás gyakori elõfordulásához vezetnek. Több tanulmányban kimutatták, hogy az inhalált glükokortikoidok csökkenést okoznak a csont ásványianyag-sûrûségében, ami növeli a törések gyakoriságát az inhalált glükokortikoidokkal kezelt betegekben a kontrollokhoz viszonyítva [Ip és munkatársai, Chest 1051722–7 (1994); Mortimer és munkatársai, Ann. Allergy Asthma Immunol. 94, 15–21 (2005)]. Az inhalált glükokortikoidok szisztémás hatásainak csökkentésére megfelelõ stratégiára van szükség. A PDE4-aktivitás gátlása a csontvesztés csökkentése révén vélhetõleg hatékony a csontritkulás kezelésében. Bizonyított, hogy a PDE4-izoenzim fontos szerepet játszhat a csontciklusban a cAMP¹n keresztül, és hogy ennek inhibitorai valószínûleg terápiás hatóanyagként alkalmazhatók csontvesztéssel járó betegségek esetén [Miyamoto és munkatársai, Biochem. Pharmacol. 54, 613–7 (1997)]. A rolipram valóban ké-
1
HU 006 654 T2
pes fokozni a fiziológiás csontképzõdést, és ezáltal növelni tudja a csonttömeget egérben [Kinoshita és munkatársai, Bone 27, 811–7 (2000)]. A PDE4-inhibitorok nyilvánvalóan képesek ellensúlyozni a glükokortikoidok csontdemineralizáló hatását. Ezért kívánatosak lennének az olyan új készítmények, amelyek glükokortikoidok mellett PDE4-inhibitorokat is tartalmaznak. Az asztma és COPD jelenlegi kezelési módjai nem kielégítõek. Tekintettel a fenti betegségek magas elõfordulására, nagy szükség van jobb, hatékonyabb és kényelmesebb terápiás beavatkozásokra. Ezért a találmány célkitûzése az volt, hogy olyan gyógyszerkészítményt prezentáljunk, amely elõnyösebb a gyulladásos betegségek, különösen a légzési betegségek, például asztma vagy COPD, de a reuma és az autoimmun betegségek kezelésében is. Ezt a problémát az antikolinerg R,R-glikopirrolát, a PDE4-inhibitor rolipram és a glükokortikoid budesonide kombinációjával oldottuk meg, amely nagyobb hatékonyságot és kevesebb mellékhatást mutat, mint az egyes anyagok vagy a kettõs kombinációk, és amely nem volt várható a technika állásából. A kombinációt adagolhatjuk rögzített vagy szabad kombinációként, amely egyidejûleg vagy egymás után adható be. A kombináció beadható orálisan, topikálisan, elõnyösen inhalálás útján. A szabad kombinációban az egyes hatóanyagokat azonos vagy eltérõ adagolási formákban prezentálhatjuk, amelyeket az orális, topikális és inhalációs adagolás lehetõségei közül választunk. Kísérleti rész Az egyes vegyületek és azok kombinációjának – „három az egyben” formában is – hatását a TNF szekrécióra humán monociták alkalmazásával vizsgáltuk. A vizsgálatot saját intézményi Etikai Bizottságunk engedélyezte a Helsinki és Tokiói Nemzetközi Nyilatkozatokkal összhangban. Egészséges donorok heparinozott vérmintáiból periferiális vér mononukleáris sejteket (PBMC¹k) izoláltunk sûrûséggradiens-centrifugálással. A heparinozott teljesvér-mintákhoz azonos térfogatban Hanks-puffert (Invitrogen, Heidelberg, Németország) adtunk. 15 ml Histopaque-1077¹et (Sigma, Deisenhofen, Németország) felülrétegeztünk maximálisan 40 ml vér/Hanks eleggyel, és szobahõmérsékleten 30 percen keresztül 2000 fordulat/perccel centrifugáltuk. A PBMC-ket tartalmazó látható sávot átvittük egy új csõbe, és kétszer mostuk Hanks-pufferrel. Végül a sejteket Glutamax I¹gyel (Gibco BRL, Eggenstein) és 10% FCS-sel (Boehringer Mannheim, Penzberg, Németország) kiegészített RPMI 1640 közegbe (Life Technologies, Heidelberg, Németország) oltottuk. Izolálás után a PBMC-ket Glutamax I¹gyel (Invitrogen, Heidelberg, Németország) kiegészített RPMI 1640 közegbe (Invitrogen, Heidelberg, Németország) oltottuk. A PBMC-ket RPMI 1640 közegben 37 °C¹on, 5% CO2 jelenlétében egy éjszakán keresztül tenyésztettük. A monocitákat az egyéb sejtektõl adhéziós módszerrel izoláltuk, a nem tapadó sejteket a közeg cseréjével távolítottuk el.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 7
2
A sejteket 106 sejt/ml sûrûségben újraszuszpendáltuk, és 500 ml térfogatokban inkubáltuk 24 rezervoáros szövettenyésztõ lemezeken (Falcon Becton Dickinson Labware, Heidelberg, Németország) 37 °C¹on, 5% CO2 mellett. A tesztanyagokkal (0,5 ml/500 ml közeg) történõ 30 perces elõinkubálás után a sejteket 1 mg/ml lipopoliszachariddal (LPS) (Sigma, Deisenhofen, Németország) stimuláltuk. 24 órás inkubálás után a sejteket centrifugálással ülepítettük. A felülúszókat összegyûjtöttük, és –80 °C¹on fagyasztva tároltuk a protein meghatározásig. A citokinmeghatározásokat a tenyészet-felülúszókban szendvics ELISA-val végeztük összeillõ antitestpárok alkalmazásával (BD Pharmingen, Heidelberg, Németország). Az ELISA lemezeket (Maxisorb, Nunc, Wiesbaden, Németország) egy éjszakán át anticitokin monoklonális antitesttel (mAb) vontuk be 0,1 mol/l karbonátpufferben (pH=9,5). Mosás után a lemezeket vizsgálati hígítóval (Assay Diluent) (BD Pharmingen, Heidelberg, Németország) blokkoltuk 1 órán keresztül, és ismét mostuk. A megfelelõen hígított felülúszó mintákat és a standardokat duplikátban szétmértük, és a lemezeket szobahõmérsékleten 2 órán keresztül inkubáltuk. A lemezeket mostuk, 1 órán át inkubáltuk a munkadetektorral (biotinilezett anticitokin-antitest és Avidin-tormaperoxidáz konjugátum) (BD Pharmingen, Heidelberg, Németország). Mosás után hozzáadtuk a szubsztrátot (TMB és hidrogén-peroxid). A reakciót 1 mol/l H3PO4 hozzáadásával állítottuk le. A lemezeket 450 nm¹en (referencia 570 nm) olvastuk le mikrolemezleolvasóval (Dynatech, Alexandria, USA). Az eredményeket százalékban adtuk meg a vegyület távollétében stimulált sejtek általi citokintermelés kontrollszintjéhez viszonyítva. Az LPS-stimulálás hatására a bazális TNFa-felszabadulás monocitákból 328 pg/ml-rõl 7258 pg/ml¹re növekedett. Az R,R-glikopirrolát önmagában nem befolyásolta az LPS által kiváltott TNFa-felszabadulást 10 mmol/l koncentrációig. A PDE4-inhibitor rolipram dózisfüggõ módon gátolta a TNFa-felszabadulást. A maximális gátlás 70% körül volt. Ennek következtében az IC50 helyett az IC 35 -értéket határoztuk meg. Az IC 35 rolipramra 68,9±15,2 nmol/l. A kortikoszteroid budesonide is gátolta a TNFa-felszabadulást dózisfüggõ módon. A budesonide IC50-értéke 0,55±0,13 nmol/l. Az egyes anyagokkal kapott eredmények alapján elsõ kísérletben meghatároztuk a PDE4-inhibitor rolipram (10 nmol/l) és kortikoszteroid budesonide (0,1 nmol/l) hatását a humán PBMC-kbõl LPS által kiváltott TNFa-felszabadulásra. A rolipramra és budesonide¹ra megválasztott koncentrációk lényegesen alatta voltak ezek IC35¹, illetve IC50-értékeinek. Az eredményeket az 1. ábrán összegeztük. Amint az 1. ábrából látható, az egyes hatóanyagok külön-külön alig befolyásolták az LPS által kiváltott TNFa-felszabadulást. A szándékosan alacsony koncentrációkban az egyes kettõs kombinációk csak kismértékben gátolták a TNFa-szekréciót PBMC-kbõl. Ez-
1
HU 006 654 T2
zel szemben a „három az egyben” kombináció (budesonide, rolipram és R,R-glükopirrolát) statisztikusan szignifikáns, az additív gátlást meghaladó módon gátolta a TNFa-felszabadulást. A gyógyszereket különféle módokon adhatjuk be, például meghatározott dózist adagoló inhalátorokkal (MDI¹k), szárazpor-inhalátorokkal (DPI¹k) és egyéb, inhalálásra alkalmas folyékony formulákban. Ezek beadhatók együtt is egyetlen dózisformában. Alternatív módon ezek beadhatók eltérõ dózisformákban. Ezeket beadhatjuk egyidejûleg. Alternatívan ezeket beadhatjuk egymáshoz közeli vagy egymástól távoli idõpontokban, például az egyiket beadjuk reggel és a másodikat este. A kombinációt alkalmazhatjuk profilaktikusan, vagy azután, hogy a tünetek már kialakultak. Bizonyos esetekben a kombináció(k) alkalmazhatók egy tüdõbetegség kifejlõdésének megakadályozására, vagy egy funkció, például a tüdõfunkció romlásának megállítására. Ezeket a hatóanyagokat rendszerint aeroszol vagy inhalált por formájában alkalmazzuk. A találmány tárgykörébe tartozik az összes hatóanyag együttes beadása is egyetlen adagolási formában, például egy inhalátorban, azaz az összes hatóanyagot ugyanabba az inhalátorba helyezzük. Inhalálható készítményként túlnyomásos, meghatározott dózist adagoló inhalátorok, száraz porok vagy inhalációs oldatok hajtóanyag nélkül jöhetnek számításba. Az utóbbiak közé tartoznak a steril, alkalmazásra kész vagy közvetlenül az alkalmazás elõtt elõállított inhalációs oldatok, szuszpenziók vagy koncentrátumok porlasztható készítményként vizes és/vagy szerves közegben. Ezek a dózisformák a találmány részét képezik. A túlnyomásos, meghatározott dózist adagoló, hajtóanyaggal mûködõ inhalátorok a hatóanyagot a hajtóanyagban oldva vagy diszpergálva tartalmazhatják. A hajtóanyagok, amelyek a találmány értelmében az inhalációs aeroszolokban alkalmazhatók, jól ismertek: fõleg halogénezett szénhidrogén-származékok, TG134a és TG227 vagy ezek elegyei alkalmazhatók. Ezenkívül detergenseket (például olajsavat), stabilizátorokat (például nátrium-edetátot), társoldószereket (példái propilénglikolt, polietilénglikolt, glicerint), antioxidánsokat (például aszkorbinsavat), síkosítóanyagokat (például polioxi-etilén-gliceril-trioleátot) vagy pufferrendszereket, vagy egyéb segédanyagokat a pH beállítására (például sósavat) adunk hozzá rendszerint. A hatóanyag átlagos részecskeátmérõje legfeljebb 5 mm lehet. Detergens/stabilizátor/társoldószer/síkosítóanyag komplexként célszerûen etil-alkohol és polioxi-etilén-25gliceril-trioleát (kereskedelmi neve: Tagat TO) kombinációja alkalmazható 0,5 és 1,5% közötti koncentrációban. A találmány szerinti fent említett, hajtóanyagot tartalmazó aeroszolok, oldatok vagy szuszpenziók a technika állásából ismert inhalátorokkal adhatók be, az úgynevezett túlnyomásos, meghatározott dózist adagoló inhalátorokkal (=pMDI). Ezek eltérõ méretû fém vagy mûanyag szárakkal lehetnek ellátva, amelyek a hatóanyagok méréséért és kibocsátásáért felelõsek. A gyógyszer vagy gyógyszerkészítmény beadása elõnyösen inhalálással történik. A gyógyszer inhalálha-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 8
2
tó formája lehet például egy atomizálható készítmény, például egy aeroszol, amely hatóanyagokat tartalmaz, külön-külön vagy összekeverve, oldatban vagy diszperzióban egy hajtóanyagban, vagy egy porlasztható készítmény, amely a hatóanyag diszperzióját tartalmazza vizes vagy szerves közegben. Például a gyógyszer inhalálható formája lehet egy aeroszol, amely a találmány szerinti bármely készítmény keverékét tartalmazza egy hajtóanyaggal alkotott oldatban vagy diszperzióban, vagy egy aeroszol kombináció, amely az egyes hatóanyagokat külön tartalmazza egy hajtóanyaggal alkotott oldatban vagy diszperzióban. Egy másik példában az inhalálható forma egy porlasztható készítmény, amely a találmány szerinti kombináció anyagainak diszperzióját tartalmazza vizes vagy szerves közegben, vagy az egyes anyagok ilyen közeggel alkotott diszperzióinak kombinációját. A találmány egy másik kiviteli alakjában az inhalálható forma egy száraz por, azaz az anyagok száraz por formájában vannak jelen, amely az egyes anyagokat finom eloszlásban tartalmazza adott esetben egy finom eloszlású, gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal együtt, amely elõnyösen jelen van, és a száraz por inhalációs készítményekben hordozóanyagként ismert anyagok közül választható, ilyenek például a szacharidok, beleértve a monoszacharidokat, diszacharidokat, poliszacharidokat, és a cukoralkoholok, például arabinóz, fruktóz, ribóz, mannóz, szacharóz, trechalóz, laktóz, keményítõk, dextrán vagy mannit. Különösen elõnyös hordozóanyag a laktóz. A száraz por inhalációs eszközhöz a száraz por zselatin- vagy mûanyag kapszulában vagy bliszterekben lehet. Alternatív módon a száraz por egy rezervoárban lehet egy száraz por adagolós inhalációs eszközben. A találmány szerinti inhalációs porok a technika állásából ismert száraz por inhalációs eszközök, például a Novolizer® segítségével adhatók be. Az inhalációs por lehet elõzetesen kimérve kapszulákban (például zselatin) vagy bliszterekben (alumíniumtasakok) vagy közvetlenül alkalmazás elõtt egy, az anyagot ömlesztve tároló rezervoárból mérhetõk ki. A találmány szerinti kombináció hatóanyagai lehetnek fix kombinációban vagy mindkét hatóanyag különálló csomagolt egységekben lehet, amelyeket adagolhatunk egymástól függetlenül egyetlen eszközbõl, vagy egy csomagot két vagy több különbözõ eszközbõl, vagy egyidejûleg. A gyógyszer finom eloszlású szemcsés formájában és a hatóanyagot szemcsés formában tartalmazó aeroszol készítményben, ahol a hatóanyag átlagos részecskeátmérõje legfeljebb 4 mm lehet. Amennyiben jelen van, a finom eloszlású hordozóanyag maximális átmérõje általában legfeljebb mintegy 500 mm és célszerûen átlagos részecskeátmérõje 10–350 mm, elõnyösen mintegy 110–290 mm. A hatóanyag részecskemérete és a hordozóanyag részecskemérete, amennyiben jelen van a szárazpor-készítményekben, szokásos módszerekkel csökkenthetõ a kívánt szintre, például õrléssel légsugármalomban, golyós malomban vagy vibrátormalomban, mikroprecipitációval, porlasztva szárítással, liofilizálással vagy szuperkritikus közegbõl átkristályosítással.
1
HU 006 654 T2
A hatóanyagok naponta 1–8 alkalommal történõ beadása elegendõ lehet a kívánt aktivitás kiváltásához. Elõnyösen a hatóanyagokat naponta mintegy 1–4 alkalommal, még elõnyösebben naponta egy vagy két alkalommal adjuk. Az inhalált antikolinerg hatóanyag, az R,R-glikopirrolát 5 és 500 mg/nap közötti mennyiségben, elõnyösen 15–300 mg/nap mennyiségben adható felnõtt embernek. A PDE4-inhibitor rolipram 10 és 5000 mg/nap közötti mennyiségben, elõnyösen 50–2000 mg/nap mennyiségben adható felnõtt embernek a légúti gyulladás intenzitásától függõen. A glükokortikoid budesonide 50 és 2000 mg/nap közötti mennyiségben, elõnyösen 100–1000 mg/nap mennyiségben adható felnõtt embernek, a légúti gyulladás intenzitásától függõen. Az összes fenti aeroszol készítményben a hatóanyagok elõnyösen 0,01 tömeg%–5 tömeg% koncentrációban vannak jelen a teljes készítményre vonatkoztatva. Az antikolinerg hatóanyag az R,R-glikopirrolát 1 és 199 mg/nap közötti mennyiségben, elõnyösen 5–50 mg/nap mennyiségben adható felnõtt betegnek. A budesonide javallott dózisa 6–9 mg/nap. Úgy véljük, hogy az összes hatóanyag beadható egy idõben, vagy idõben nagyon közel egymáshoz. Alternatív módon az egyik hatóanyag bevehetõ reggel és a többi késõbb, a nap folyamán. Egy további rend szerint egyik hatóanyag bevehetõ kétszer naponta és a többi naponta egyszer, akár azonos idõben a „kétszer egy nap” adagolás végrehajtásának egyikével, akár különállóan. Az összes hatóanyag elõnyösen együtt vehetõ be egyazon idõpontban.
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
5
10
15
20
25
30
35
1. R,R-glikopirrolát, rolipram és budesonide vagy fiziológiásan elfogadható sóik kombinációja gyulladásos betegségek kezelésében történõ alkalmazásra.
9
2
2. Az 1. igénypont szerinti kombináció, azzal jellemezve, hogy a gyulladásos betegség egy légzési betegség, reuma vagy egy autoimmun betegség. 3. A 2. igénypont szerinti kombináció, azzal jellemezve, hogy a légzési betegség asztma vagy COPD. 4. A 2. igénypont szerinti kombináció, azzal jellemezve, hogy az autoimmun betegség reumatoid arthritis, glomerulonefritisz, sclerosis multiplex, Crohn-betegség, fekélyes vastagbélgyulladás, szisztémás lupus erythematosus vagy pikkelysömör. 5. Gyógyszerkészítmény gyulladásos betegségek kezelésében történõ alkalmazásra, amely R,R-glikopirrolátot, rolipramot és budesonide¹ot vagy ezek fiziológiásan elfogadható sóit tartalmazza. 6. Az 5. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az egy inhalálható száraz por, egy inhalálható aeroszol hajtóanyaggal vagy anélkül, vagy egy inhalálható szuszpenzió vagy oldat. 7. A 6. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely inhalátorban van prezentálva. 8. Az 5–7. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagok rögzített vagy szabad kombinációban vannak egyidejû, egymás utáni vagy elkülönített beadásra szokásos hordozóanyagokkal, adjuvánsokkal és adalék anyagokkal együtt egy inhalációs beadásra alkalmas gyógyszerformában. 9. R,R-glikopirrolát, rolipram és budesonide vagy ezek fiziológiásan elfogadható sói kombinációjának alkalmazása légzési betegségek, reuma vagy autoimmun betegségek csoportjából választott gyulladásos betegségek kezelésére alkalmas gyógyszer elõállítására. 10. A 9. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a légzési betegség asztma vagy COPD. 11. A 9. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy az autoimmun betegség reumatoid arthritis, glomerulonefritisz, sclerosis multiplex, Crohn-betegség, fekélyes vastagbélgyulladás, szisztémás lupus erythematosus vagy pikkelysömör.
HU 006 654 T2 Int. Cl.: A61K 31/40
Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Szabó Richárd osztályvezetõ Windor Bt., Budapest
